應激與疾病演示文稿1當前第1頁\共有53頁\編于星期三\23點2優選應激與疾病當前第2頁\共有53頁\編于星期三\23點●

應激(stress):機體在各種內外環境因素及社會心理因素刺激時出現的非特異性全身反應應激概念的形成和發展過程:19世紀末:ClaudBernard提出“內環境穩定學說”

(應激概念的基礎)1929年:Cannon提出“緊急學說”

(交感N在機體緊急狀態下起重要作用)20世紀30年代:Selye提出“全身適應綜合癥”應激的概念

考試是否會引起應激？當前第3頁\共有53頁\編于星期三\23點一、應激原

應激原--能引起機體應激反應的刺激因素來源

外環境因素--感染、缺氧、中毒、創傷、電擊等內環境因素--饑餓、疼痛、性壓抑、心律失常心理社會因素--工作壓力、居住擁擠、突發事件作用性質

非損傷性因素--劇烈運動、疼痛、情緒等損傷性因素--創傷、感染、中毒等（主要區別是有無伴組織損傷）作用對象軀體心理第一節應激原與應激分期當前第4頁\共有53頁\編于星期三\23點普遍性與非特異性神經內分泌改變及一系列功能代謝的改變軀體:過熱\過冷\手術創傷等心理:緊張\恐懼\悲傷等普遍性:非特異性:特性當前第5頁\共有53頁\編于星期三\23點防御性:是機體適應變化,保護自身的重要組成部分,可提高機體的準備狀態,有利于機體的fightorflight損傷性:過強or持續時間過長的應激原對機體有害,可導致應激性疾病防御性與損傷性并存當前第6頁\共有53頁\編于星期三\23點一種因素要成為應激原,必須要有一定的強度和時間,但各人的強度和時間可以有明顯的不同

應激原需要有一定的強度與時間當前第7頁\共有53頁\編于星期三\23點二、應激的分期

全身適應綜合征——應激原持續作用于機體所引起的動態的連續過程警覺期機體防御保護機制的快速動員期，持續時間短

交感-腎上腺髓質興奮為主伴腎上腺皮質激素增多表現為:血壓升高，心跳、呼吸增快，心、腦、骨骼肌血流量增加,有利于戰斗或逃避的最佳動員狀態抵抗期警覺期后機體進入適應或抵抗階段交感-腎上腺髓質反應減弱而腎上腺皮質分泌持續增多代謝率增高，炎癥與免疫反應減弱

消耗防御儲備能力以致對其他應激原抵抗力降低衰竭期強烈有害刺激持續作用導致嚴重的內環境失衡休克、器官功能障礙、應激相關疾病甚至死亡

機體耗竭抵抗能力,再度出現警覺期癥狀

當前第8頁\共有53頁\編于星期三\23點一鼓作氣再而衰三而竭

魯莊公十年春天，齊國軍隊攻打魯國。魯莊公準備應戰。莊公同曹劌共坐一輛戰車。魯國齊國的軍隊在長勺作戰。莊公打算擊鼓命令進軍。曹劌說：“不行?！饼R國軍隊敲了三次鼓。曹劌說：“可以進攻了。”齊國的軍隊大敗。莊公準備驅車追去。曹劌說：“不行?！庇谑窍蛳掠^察齊軍車輪留下的痕跡，又登上車前的橫木了望齊軍，說：“可以了?！本妥窊酏R國軍隊。勝了齊國軍隊后，莊公問這樣做的原因。曹劌回答說：“作戰是靠勇氣的。第一次擊鼓振作了勇氣，第二次擊鼓勇氣低落，第三次擊鼓勇氣就消滅了。他們的勇氣消失了，我軍的勇氣正旺盛，所以戰勝了他們。當前第9頁\共有53頁\編于星期三\23點應激的意義

●防御意義----適度的應激對機體有利加強機體的準備狀態提高機體對內外環境的適應能力維持機體的自穩態稱為良性應激(主要意義:抗損傷)●不良影響----過強或持續過久的應激對機體不利造成機體損傷、疾病甚至死亡稱為劣性應激當前第10頁\共有53頁\編于星期三\23點第二節應激反應的發生機制

●應激的神經內分泌反應●應激的細胞體液反應當前第11頁\共有53頁\編于星期三\23點一、應激的神經內分泌機制●藍斑-交感-腎上腺髓質系統●下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統●其他激素（胰高血糖素、胰島素、-內啡肽等）當前第12頁\共有53頁\編于星期三\23點1.基本組成單元

●中樞整合部位腦干藍斑（LC）相關的去甲腎上腺素能神經元（NE）●外周參與效應部位交感神經-腎上腺髓質

共同組成藍斑-交感-腎上腺髓質軸（LCSA）（一）藍斑—交感—腎上腺髓質系統當前第13頁\共有53頁\編于星期三\23點引起相關的情緒反應上行纖維投射到大腦邊緣系統（杏仁復合體、海馬結構、邊緣中腦區等部位）引起警覺、興奮、緊張、焦慮等情緒反應調控交感-腎上腺髓質的應激下行纖維投射到脊髓側角調節交感-腎上腺髓質反應啟動下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的應激與室旁核促腎上腺皮質激素釋放激素神經元直接聯系啟動下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的應激反應2.藍斑的中樞整合調節效應當前第14頁\共有53頁\編于星期三\23點交感神經興奮嗜鉻細胞釋放腎上腺素去甲腎上腺素交感神經腎上腺髓質3.交感-腎上腺髓質的外周效應血漿去甲腎上腺素和腎上腺素濃度迅速升高當前第15頁\共有53頁\編于星期三\23點系統功能防御意義不利影響心臟加快心率,增加組織血供心肌耗氧↑增強心肌收縮力血流心腦骨骼肌血流↑保證重要器官腹腔器官缺血誘重分皮膚和腹腔器官血液供應發應激性潰瘍布(如腎等)↓血壓外周小血管收縮維持血壓誘發高血壓呼吸支氣管平滑肌舒張肺泡通氣量↑系統血液血小板數目增加有利于機體血栓和DIC系統黏附聚集增強對抗出血其他對許多激素機體更廣泛脂質過氧化有促進作用程度上動員損傷生物膜4.交感-腎上腺髓質系統在應激時改變的意義當前第16頁\共有53頁\編于星期三\23點(二)下丘腦-垂體-腎上腺皮質激素系統（HPA）刺激下丘腦CRH腺垂體ACTH腎上腺皮質糖皮質激素(-)長反饋(-)短反饋正常時系統的調節下丘腦的室旁核（PVN）、腺垂體、腎上腺皮質1.基本組成單元當前第17頁\共有53頁\編于星期三\23點上行:與杏仁核、海馬、邊緣系統聯系下行:與腺垂體和腎上腺皮質聯系

下丘腦的室旁核(PVN)當前第18頁\共有53頁\編于星期三\23點中樞調控效應PVN上行纖維投射到大腦邊緣系統調控情緒行為反應適量的CRH增多使機體興奮或有欣快感，促進適應反應大量的CRH使機體出現焦慮、抑郁、食欲與性欲減退，造成適應障礙PVN下行纖維通過激素調控腺垂體和腎上腺皮質反應PVN的促腎上腺皮質激素釋放激素神經元合成并釋放促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）CRH通過垂體門脈系統到達腺垂體刺激垂體合成、釋放促腎上腺皮質激素（ACTH）2.基本效應當前第19頁\共有53頁\編于星期三\23點外周效應—糖皮質激素(GC)↑正常:25-37mg應激(外科手術):＞100mg應激時GC分泌增加的機制傳入神經大腦皮層及邊緣系統N信號下丘腦神經垂體應激刺激腺垂體（--）應激時減弱（--）應激時減弱CRH垂體門脈ACTH釋放↑腎上腺皮質分泌皮質醇↑當前第20頁\共有53頁\編于星期三\23點防御意義—應激時糖皮質激素增加有利機體抵抗有害刺激通過蛋白質分解和糖原異生使血糖增高,保證能量供應和肝糖原儲備通過糖皮質激素調節兒茶酚胺和胰高血糖素（容許作用）,保證脂肪動員及改善心血管功能通過抑制炎癥介質白三烯、前列腺素等合成與釋放,發揮抗炎抗過敏作用通過穩定溶酶體膜,防止溶酶體外漏及減輕組織損傷3.意義當前第21頁\共有53頁\編于星期三\23點不良影響—慢性應激時糖皮質激素持續增加對機體不利蛋白質大量分解導致負氮平衡抑制免疫炎癥反應導致機體抵抗力降低抑制生長激素作用導致生長發育遲緩抑制性腺軸導致性功能減退、月經失調抑制甲狀腺軸導致T4轉化為T3受阻引起物質代謝障礙導致血糖增高、血脂增高、胰島素抵抗

引起行為改變如抑郁、異食癖、自殺傾向(例:某些父母不和、單親家庭小孩)當前第22頁\共有53頁\編于星期三\23點1.胰高血糖素增加和胰島素減少——交感神經興奮所致

●通過-受體刺激胰島細胞分泌胰高血糖素增加,促進糖原異生(從非糖化合物轉變為葡萄糖或糖元)和肝糖原分解引起應激性高血糖

●通過-受體抑制細胞分泌胰島素,但胰高血糖素和血糖增高刺激胰島素分泌(二者綜合作用結果,胰島素減少)（三）其它激素當前第23頁\共有53頁\編于星期三\23點2.-內啡肽增多——應激原刺激腺垂體合成增多

●抑制ACTH和糖皮質激素分泌--避免垂體-腎上腺軸過度興奮

●抑制交感-腎上腺髓質系統活性--避免心率過快、血管收縮過強

●使應激時痛域增高--減少機體不良反應（稱為應激鎮痛,例:戰傷時的士兵）當前第24頁\共有53頁\編于星期三\23點3.醛固酮和抗利尿激素增多

●交感興奮激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統使醛固酮水平增高促進鈉水重吸收

●應激原使抗利尿激素分泌增加促進水重吸收

維持血容量4.生長激素異常

●急性應激和生理應激時生長激素增加

●慢性應激和心理應激時生長激素受抑--使生長發育遲緩當前第25頁\共有53頁\編于星期三\23點應激時的神經內分泌反應當前第26頁\共有53頁\編于星期三\23點二.應激的細胞體液反應急性期反應蛋白(APP)熱休克蛋白(HSP)當前第27頁\共有53頁\編于星期三\23點(一)急性期反應蛋白(APP)1.定義應激時,由于感染﹑炎癥或組織損傷等原因可使血漿中某些蛋白質濃度迅速升高,這些蛋白質稱為急性期反應蛋白。伴有急性期反應蛋白變化的反應稱之為急性期反應。當前第28頁\共有53頁\編于星期三\23點屬于分泌型蛋白質主要由肝細胞合成（少數由單核巨噬細胞、成纖維細胞合成）種類很多，功能廣泛

2.種類和功能當前第29頁\共有53頁\編于星期三\23點●抑制蛋白酶種類--1抗胰蛋白酶、1抗糜蛋白酶、2巨球蛋白等功能--抑制蛋白酶的作用，避免蛋白酶對組織的過度損傷●凝血與抗凝血蛋白種類--凝血酶原、纖維蛋白原、纖溶酶原等功能--促進凝血與纖溶的作用

其中纖維蛋白可阻止病原體及毒性產物擴散●運輸蛋白種類--血漿銅藍蛋白、血紅素結合蛋白等功能--運輸作用血紅素結合蛋白與血紅素結合銅藍蛋白可與銅結合

避免過多的游離血紅素和銅的危害當前第30頁\共有53頁\編于星期三\23點●C反應蛋白（CRP）促進吞噬細胞的功能、激活補體經典途徑、抑制血小板釋放炎癥介質,有利于清除異物和壞死組織及提高機體抗感染能力(升高與炎癥和組織損傷的程度呈正相關,臨床作為炎癥和疾病活動的指標)●其他種類:補體、纖維連接蛋白、血清淀粉樣A蛋白等功能:

補體成分如C1s、C2、C3、C4、C5等增多提高抗感染能力

纖維連接蛋白促進巨噬細胞趨化性并激活巨噬細胞的吞噬功能

血清淀粉樣A蛋白可以促進損傷的修復當前第31頁\共有53頁\編于星期三\23點防御意義：APP是應激時機體對外界刺激的保護性系統▲急性時相的特征之一是APP濃度迅速增高▲遲緩相的重要特征是免疫球蛋白大量生成不利影響：如代謝紊亂、貧血、生長遲緩等3.意義當前第32頁\共有53頁\編于星期三\23點(二)HSP1.定義:指熱應激或其他應激時細胞新合成或合成增加的一組蛋白質,又稱為應激蛋白。主要在細胞內發揮功能，屬非分泌型蛋白質。

當前第33頁\共有53頁\編于星期三\23點

ATP酶結構域（高度保守）N——450氨基酸殘基基因識別結構域（可變區）200氨基酸殘基——C蛋白酶敏感位點HSP70結構示意圖2.基本結構和功能當前第34頁\共有53頁\編于星期三\23點分子伴娘:是細胞內一類能介導其它蛋白正確裝配,其本身卻不是蛋白裝配產物的組成成分。HSP分子伴娘作用機制未折疊新合成的或損傷的蛋白質其疏水基團常暴露在外(沒有分子娘時通過疏水基團相互結合失活),HSP的C末端的疏水區與多肽鏈的疏水基團結合使蛋白質折疊,折疊后HSP脫落功能:當前第35頁\共有53頁\編于星期三\23點與新生未折疊\錯折疊或聚集的蛋白質結合加速正確的肽鏈折疊和重折疊促使某些變性蛋白的降解和清除HSP70是主要的伴娘蛋白之一，作用：增強機體對多種應激原的耐受性當前第36頁\共有53頁\編于星期三\23點

各類型熱休克蛋白名稱分子量細胞內定位可能的功能HSP110110000胞漿/核熱耐受HSP90家族90000HSP90胞漿糖皮質激素受體，維持蛋白質的無活性狀態，幫助其轉運

Grp94內質網幫助分泌蛋白質的折疊HSP70家族70000HSC70胞漿幫助新生蛋白質的成熟和移位

Grp78內質網幫助新生蛋白質的成熟Grp75線粒體幫助新生蛋白質的移位HSP6060000線粒體幫助新生蛋白質的折疊低分子HSP20000-30000胞漿/核細胞骨架機動蛋白的調節者HSP1010000線粒體HSP60的輔因子泛素8000胞漿/核輔助蛋白質的非溶酶體降解當前第37頁\共有53頁\編于星期三\23點誘導和調節正常HSFHSP應激HSFHSFHSFHSE當應激原引起蛋白質結構損傷時HSF:熱休克因子;HSE:熱休克元件DNAHSP合成HSP蛋白質當前第38頁\共有53頁\編于星期三\23點第三節應激時機體的功能代謝變化

代謝變化:

能量代謝及物質分解代謝增強而合成代謝減弱.重度應激或持續時間過久:出現體重減輕、貧血、衰弱、全身抵抗力降低等

●能量代謝率升高嚴重兒茶酚胺體脂動員增強代謝率應激糖皮質激素分泌增加肌肉組織分解旺盛顯著升高

●應激性高血糖或應激性糖尿胰島素相對不足葡萄糖利用減少（胰島素耐受）血糖及兒茶酚胺、胰高血糖素、促糖原分解和異生糖尿升高糖皮質激素等●血中游離脂肪酸和酮體增加腎上腺素、去甲腎上腺素脂解激素脂肪動員組織對脂肪酸胰高血糖素、生長激素等增多和分解增加利用增加●尿氮排出增加和負氮平衡腎上腺皮質激素分泌增加蛋白質分解代謝增強蛋白質胰島素分泌減少合成代謝減弱破壞增多當前第39頁\共有53頁\編于星期三\23點功能變化一.中樞神經系統與應激相關的CNS部位：邊緣系統的皮層、杏仁核、海馬、下丘腦、藍斑藍斑區：神經元激活，酪氨酸羥化酶活性升高，機體出現緊張、專注程度升高，過度焦慮、害怕、憤怒。HPA軸：適度興奮有助于維持良好的認知學習能力和良好情緒；過度興奮或不足可出現抑郁、厭食、自殺傾向當前第40頁\共有53頁\編于星期三\23點二.免疫系統神經內分泌變化對免疫系統有調控作用，而免疫系統也對神經內分泌系統具有反向調節和影響。神經內分泌變化對免疫系統有調控作用：急性應激：外周血吞噬細胞數目增多，活性增強，補體、C反應蛋白(CRP)等非特異性抗感染的急性期蛋白升高。慢性應激：免疫功能抑制。當前第41頁\共有53頁\編于星期三\23點神經內分泌對免疫的調控效應因子基本作用具體效應糖皮質激素抑制抗體，細胞因子的生成，NK細胞活性兒茶酚胺抑制淋巴細胞增殖β-內啡肽增強/抑制抗體生成，巨噬細胞，T細胞的活性加壓素增強T細胞增殖ACTH增強/抑制抗體，細胞因子生成，NK，巨噬細胞活性GH增強抗體生成，巨噬細胞激活雄激素增強淋巴細胞轉化雌激素增強淋巴細胞轉化CRH增強細胞因子生成注:ACTH:促腎上皮質激素;GH

:生長激素;CRH:促腎上皮質激素釋放激素

當前第42頁\共有53頁\編于星期三\23點病原微生物、抗原等刺激→→免疫系統激活→→

抗體、細胞因子、神經內分泌激素免疫系統對神經內分泌的調控：當前第43頁\共有53頁\編于星期三\23點免疫細胞產生的神經-內分泌激素免疫細胞生成的激素

T-cellACTH，內啡肽，TSH，GH，催乳素，IGF-1B-cellACTH，內啡肽，GH，IGF-1巨噬細胞ACTH，內啡肽，GH，IGF-1，P物質脾細胞LH，FSH，CRH胸腺細胞CRH，LHRH，AVP，催產素注:TSH:促甲狀腺素;GH:生長激素;IGF-1:胰島素樣生長因子;LHRH:促黃體激素釋放激素;LH:黃體生成素;FSH:卵泡刺激素;AVP:血漿精氨酸加壓素當前第44頁\共有53頁\編于星期三\23點三.心血管系統心率↑收縮力↑血壓↑血流重分布→→保證心、腦、骨骼肌的血液供應情緒心理應激，特別是持續的負性情緒因素可促進高血壓、冠心病的發生。機制：⑴交感腎腎上腺髓質（+）→→持續小動脈收縮→→

BP↑⑵CRH→→

促進交感腎上腺髓質的活性⑶GC持續↑→→

血膽固醇↑⑷GC→→

血管平滑肌C內鈉水潴留→→使平滑肌C對生壓素更敏感⑸情緒心理應激→→激活高血壓的遺傳易感因素當前第45頁\共有53頁\編于星期三\23點四.消化系統⑴慢性應激→→食欲減退→→誘發神經厭食癥

(可能CRH的分泌增加有關)⑵部分病人會出現進食增加，成為某些肥胖癥的誘因

(可能與應激時內啡肽、單胺類介質在下丘腦水平升高有關)應激時交感腎上腺髓質系統強烈興奮→→應激性潰瘍兒童在情緒緊張時可出現胃部明顯不適心理性應激→→潰瘍性結腸炎當前第46頁\共有53頁\編于星期三\23點五.血液系統⑴急性應激

WBC↑、核左移、血小板↑、粘附力↑、纖維蛋白原↑、Ⅴ、Ⅷ、纖溶酶、AT-Ⅲ↑①非特異性抗感染能力和凝血能力增強②促進血栓和DIC的形成⑵慢性應激貧血:類似缺鐵性貧血（單核吞噬細胞系統對RBC的破壞加速有關）當前第47頁\共有53頁\編于星期三\23點六.泌尿生殖系統⑴交感+↑→→

腎血流↓→→

GFR↓→→

尿量↓比重↑水鈉排泄↓血管腎張素系統興奮

ADH↑⑵GRH分泌的規律性被擾亂→→月經紊亂、閉經當前第48頁\共有53頁\編于星期三\23點第四節應激與疾病

各種致病因素引起特定疾病的同時也引起機體非特異性全身反應●應激性疾病應激作為病因引起的疾病(如應激性潰瘍)●應激相關性疾病應激作為重要原因或誘因而發生的疾病

(如原發性高血壓、支