無菌藥品潔凈室管理2018年5月當前第1頁\共有39頁\編于星期四\1點目錄01潔凈室的定義02潔凈室的重要性03潔凈室的適用領域04無菌藥品潔凈室的要求05無菌藥品潔凈室的監測06無菌藥品潔凈室的控制當前第2頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈室定義1Part當前第3頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈室定義潔凈室(CleanRoom)，亦稱無塵車間、無塵室或清凈室。潔凈室的主要功能為室內污染控制在FED-STD-2里面，潔凈室被定義為具備空氣過濾、分配、優化、構造材料和裝置的房間，其中特定的規則的操作程序以控制空氣懸浮微粒濃度，從而達到適當的微粒潔凈度級別。潔凈程度和控制污染的持續穩定性，是檢驗潔凈室質量的核心標準根據區域環境、凈化程度等因素，分為若干等級，常用的有國際標準和國內區域行業標準當前第4頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈室的分級和標準ISO14644當前第5頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈室的分級和建立ISO14698當前第6頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈室重要性2Part當前第7頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈室的重要性潔凈室系利用HEPA、ULPA過濾空氣，其塵埃的收集率達99.97~99.99995%之多，因此經過此過濾器過濾的空氣可說十分干凈。潔凈室的潔凈度往往受到氣流的影響，換言之，即人、機器隔間、建筑結構等所產生的塵埃之移動、擴散受到氣流的支配。潔凈室內除了人以外，尚有機器等之發塵源，這些發生的塵埃一旦擴散，即無法保持潔凈空間，因此必須利用氣流將發生的塵埃迅速排出室外。當前第8頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈室的適用領域3Part當前第9頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈室的適用領域工業以無生命微粒的控制為對象。主要控制空氣塵埃微粒對工作對象的污染，內部一般保持正壓狀態。適用于精密機械工業、電子工業(半導體、集成電路、互聯網芯片等)、宇航工業、高純度化學工業、原子能工業、光磁產品工業(光盤、膠片、磁帶生產)LCD(液晶玻璃)、電腦硬盤、電腦磁頭生產等多行業。目前級別最高的當屬航天航空的航空倉，基本是屬于1級，屬于特殊領域，面積相對較小。當前第10頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈室的適用領域生物主要控制有生命微粒(細菌)與無生命微粒(塵埃)對工作對象的污染。A、一般生物潔凈室:主要控制微生物(細菌)對象的污染。同時其內部材料要能經受各種滅菌劑侵蝕，內部一般保證正壓。實質上其內部材料要能經受各種滅菌處理的工業潔凈室。例:制藥工業、醫院(手術室、無菌病房)食品、化妝品、飲料產品生產、動物實驗室、理化檢驗室、血站等。B、生物學安全潔凈室:主要控制工作對象的有生命微粒對外界和人的污染。內部要保持與大氣的負壓。例:細菌學、生物學、潔凈實驗室、物物工程(重組基因、疫苗制備)。當前第11頁\共有39頁\編于星期四\1點無菌產品潔凈室的要求4Part當前第12頁\共有39頁\編于星期四\1點無菌藥品1、無菌藥品定義按照2010版GMP附錄1第一條：無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。沒有任何活體微生物的藥品。（理論定義）2、無菌藥品的法定質量標準按照2010版中國藥典無菌藥品的質量標準（今年執行2015版）

檢驗項目：無菌檢驗

結果判定：接種的培養基培養14天后沒有菌生長 檢驗方法：現行藥典的檢驗方法 取樣方法：現行藥典規定的取樣方法當前第13頁\共有39頁\編于星期四\1點無菌藥品3、無菌產品Vs無菌檢驗合格

整批產品無菌=無菌檢驗合格的產品

無菌檢驗合格的產品≠整批產品無菌4、無菌檢驗的局限性：

無菌檢驗無法對整批產品進行100%檢驗

用于無菌檢驗的培養基存在局限性

無菌檢驗環境只是一個相對無菌的環境當前第14頁\共有39頁\編于星期四\1點最終滅菌產品環境要求注：（1）此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統中配制等狀況潔凈度級別最終滅菌產品生產操作示例C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產品灌裝（或灌封）C級1.產品灌裝（或灌封）；2.高污染風險(2)產品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級1.軋蓋；2.灌裝前物料的準備；3.產品配制（指濃配或采用密閉系統的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。當前第15頁\共有39頁\編于星期四\1點非最終滅菌產品環境要求注：（1）軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態。（2）根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環境中進行。A級送風環境應當至少符合A級區的靜態要求。潔凈度級別非最終滅菌產品的無菌生產操作示例B級背景下的A級1.處于未完全密封(1)狀態下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態下的轉運和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處于未完全密封(1)狀態下的產品置于完全密封容器內的轉運；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放。C級1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制；2.產品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。當前第16頁\共有39頁\編于星期四\1點空氣懸浮粒子的標準規定灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。在A級潔凈區和B級潔凈區，連續或有規律地出現少量≥5.0μm的懸浮粒子時，應當進行調查。當前第17頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈區微生物監測的動態標準注：（1）表中各數值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸（f55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級<1<1<1<1B級10555C級1005025－D級20010050－當前第18頁\共有39頁\編于星期四\1點無菌產品潔凈室的監測5Part當前第19頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈室等級定義的3個原則原則1

潔凈室等級定義的模式:ClassX(atYμm)

X：潔凈室的等級

Ｙ：塵埃粒子的粒徑如0.2μm,0.5μm等

例如：ClassA(0.2μm,0.5μm)

ClassA(0.1μm,0.2μm,0.5μm)當前第20頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈室等級定義的3個原則原則2

規定潔凈室的狀態：

ClassX(atYμm) atrest

潔凈室在atrest狀態下驗收當前第21頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈室等級定義的3個原則原則３

訂立塵埃粒子濃度的上限：

例如：ClassC(0.5μm≤352000),atrest

ClassC(5μm≤2900),atrest當前第22頁\共有39頁\編于星期四\1點環境監測A級環境?無菌環境證明環境中完全沒有活的微生物，有可能嗎？不能。潔凈環境中一定會有污染，通過環境監測的概率有多大呢？環境監測是根據的概率原則判斷的。一個潔凈室稱之為無菌是根據概率論來定義的，說明該環境中，即使一個監測點被污染的可能性是微乎其微的，可以被接受的。不能用環境監測合格來證明整批產品的無菌性。當前第23頁\共有39頁\編于星期四\1點環境監測那么，環境監測合格有能夠證明什么呢？環境監測本身并不是設計用于保證產品無菌或產品已滅菌。產品的無菌保證是通過滅菌工藝或無菌工藝的驗證而得到的（保證無菌環境、提高培養基模擬無菌灌裝、除菌過濾、過熱滅菌等）。良好的環境監測可以為無菌藥品的可以無菌保證提供支持。當前第24頁\共有39頁\編于星期四\1點無菌藥品潔凈環境監測項目懸浮粒子 現狀：采用GB/T16292-2010醫藥工業潔凈室（區）懸浮粒子的測試方法 GMP2010年版：測試方法可參照ISO14644-1微生物（沉降菌、浮游菌、表面微生物）

靜態測試適應范圍：潔凈室投入生產前。

動態監測適應范圍：非無菌制劑生產監測。

連續監測適應范圍：無菌制劑生產監測。當前第25頁\共有39頁\編于星期四\1點無菌產品潔凈室的環境控制6Part當前第26頁\共有39頁\編于星期四\1點潔凈程度和控制污染的持續穩定性，是檢驗潔凈室質量的核心標準無菌產品潔凈室的環境控制當前第27頁\共有39頁\編于星期四\1點污染污染源類型：塵埃粒子污染、微生物污染、殘留物污染污染來源：空氣、水、表面、人員、原材料、內包材、設備容器、生產環境、操作、生產過程污染傳播途徑：大多微生物都是附在塵埃粒子上的，因此監測塵埃粒子很重要符合GMP要求的無菌潔凈室，需要考慮以下一些方面當前第28頁\共有39頁\編于星期四\1點環境污染來源于空氣的污染：空氣是污染的危險攜帶者，天然的空氣都是被污染的，PM2.5空氣是非營養環境，微生物一般不會在空氣中生長繁殖空氣中常見的是芽孢菌、球菌和真菌孢子，因為可以抵抗干燥采用過濾、稀釋、壓差和空氣流等方式進行控制當前第29頁\共有39頁\編于星期四\1點水質污染水也是微生物污染的一個重要來源理論上，微生物在純水中不能生長，但不管如何處理，總會有一定量可溶性的有機物和鹽類，被微生物利用，成為生長源泉水容易檢出的是大腸桿菌和沙門菌所以，對制藥用水需要加以控制水質中其他毒性物質的控制，原水的控制當前第30頁\共有39頁\編于星期四\1點物料和人的污染來源于原材料的污染：

原藥材：檢出芽孢

乙醇：也曾檢出過

賦形劑：也有微生物來源檢出

阿拉伯膠明膠：桿菌脫包——傳遞——運輸過程控制來源于人員的污染：

80%以上的污染都來源于人

人的污染是個永不休止的過程當前第31頁\共有39頁\編于星期四\1點環境污染控制光滑潔凈的表面：不產塵、無脫落、不掉屑、圓弧轉角易清潔氣鎖室：對于污染物出入控制，B級以上采用帶高效過濾器進行換氣HVAC（采暖、通風和空調）：是否符合相應要求當前第32頁\共有39頁\編于星期四\1點人員污染的控制人員防護：2010版首次提出關鍵崗位佩戴防護鏡的要求無菌服、無菌口罩、無菌手套、潔凈靴等都有相應的要求主動匯報身體不適入廠培訓微生物知識培訓裸手不能接觸物料等等當前第33頁\共有39頁\編于星期四\1點人的發菌量1)皮膚:人類通常每四天完成一次皮膚的完全脫換，人類每分鐘脫落約1000片皮膚(平均大小為30*60*3微米)2)頭發:人類的頭發(直徑約為50~100微米)一直在脫落。3)口水:包括鈉、酶、鹽、鉀、氯化物及食品微粒。4)日常衣物:微粒、纖維、硅土、纖維素、各種化學品和細菌。5)人類靜止和坐立每分鐘將產生10000個大于0.3微米的微粒。6)人類在頭部和軀干做動作時每分鐘將產生1000000個大于0.3微米的微粒。7)人類以0.9m/s的速度行走時每分鐘將產生5000000個大于0.3微米的微粒。人的污染靜止時的發菌量一般為10-300個/min.人軀體一般活動時的發菌量為150-1000個/min.人快步行走時的發菌量為900-2500個/min.人⑵咳嗽一次一般為70~700個/min.人噴嚏一次一般為4000~62000個/min.人⑶穿平常衣服時發菌量3300~62000個/min.人⑷無口罩發菌量:有口罩發菌量1:7~1:14⑸發菌量:發塵量1:500~1:1000據國內事例:⑹手術中人員發菌量878個/min.人穿潔凈服后當前第34頁\共有39頁\編于星期四\1點過程污染的控制進入無菌室的物料和工器具的控制對于無菌物料的傳輸：一直處于A級區或者密閉狀態轉運進行清洗和消毒，并經過驗證清