對(duì)抗治療的新靶點(diǎn)新思路演示文稿當(dāng)前第1頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)優(yōu)選對(duì)抗治療的新靶點(diǎn)新思路當(dāng)前第2頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)遺傳因素影響肺功能的下降A(chǔ)mJRespirCritCareMed.2001;

163:61-68當(dāng)前第3頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)吸煙和其他致炎物質(zhì)

蛋白酶肺泡壁破壞(肺氣腫)粘液過度分泌CD8+淋巴細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞

纖維化(阻塞性細(xì)支氣管炎)成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞趨化因子CHEST2008;134:1278–1286COPD病理生理機(jī)制老化遺傳當(dāng)前第4頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)吸煙和其他致炎物質(zhì)

蛋白酶肺泡壁破壞(肺氣腫)粘液過度分泌CD8+淋巴細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞

纖維化(阻塞性細(xì)支氣管炎)成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞趨化因子CHEST2008;134:1278–1286COPD現(xiàn)有藥物的治療靶點(diǎn)氧療戒煙（NRT、Varenicline）祛痰藥物支氣管擴(kuò)張劑糖皮質(zhì)激素當(dāng)前第5頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)COPD治療的瓶頸目前對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍很模糊重視肺實(shí)質(zhì)改變，輕氣道病變藥物治療尚無突破性進(jìn)展尚無藥物被證實(shí)能阻止疾病進(jìn)展或降低死亡率

科學(xué)家們對(duì)尋找COPD的治療新靶點(diǎn)和新藥物之努力從未停止過…

CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第6頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)吸煙和其他致炎物質(zhì)

蛋白酶肺泡壁破壞(肺氣腫)粘液過度分泌CD8+淋巴細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞

纖維化(阻塞性細(xì)支氣管炎)成纖維細(xì)胞單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞趨化因子CHEST2008;134:1278–1286正在開發(fā)中藥物的治療靶點(diǎn)抗蛋白酶NE抑制劑MMP-9抑制劑戒煙藥新型支氣管擴(kuò)張劑炎癥介質(zhì)拮抗劑維A酸干細(xì)胞逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗廣譜抗炎藥當(dāng)前第7頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)新型戒煙藥當(dāng)前第8頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)nAcc=NucleusAccumbens.AdaptedfromPicciottoetal.NicotineTobRes.1999;1:S121-S125.a4bb2b2a44b2尼古丁乙酰膽堿受體尼古丁的中樞作用機(jī)制尼古丁在中樞神經(jīng)主要與位于腹側(cè)核

(VTA)的包含尼古丁乙酰膽堿受體受體的42亞單位結(jié)合尼古丁在VTA與42尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合,在伏核(nAcc)產(chǎn)生多巴胺（DA），產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)當(dāng)前第9頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)新型支氣管擴(kuò)張劑當(dāng)前第10頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)改良的β2受體激動(dòng)劑長(zhǎng)效吸入型β2受體激動(dòng)劑：每日使用一次茚達(dá)特羅(indacaterol)和卡莫特羅(carmoterol)茚達(dá)特羅：有效的小氣道擴(kuò)張劑支氣管擴(kuò)張作用超過24小時(shí)起效迅速無明顯副作用或耐藥現(xiàn)象長(zhǎng)效吸入型支氣管擴(kuò)張劑是治療COPD的主要手段改善COPD治療的一條“捷徑”是改良現(xiàn)有的支氣管擴(kuò)張劑CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第11頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)茚達(dá)特羅擴(kuò)張小氣道，快速起效在人肺切片中，使用卡巴膽堿收縮小氣道，然后給予茚達(dá)特羅等4種藥物，評(píng)估起效速度沙丁胺醇、福莫特羅和茚達(dá)特羅的起效時(shí)間分別為1.6、2.0和3分鐘，顯著快于沙美特羅（6.6分鐘）（P<0.05）時(shí)間（小時(shí)）氣道管腔面（最大擴(kuò)張的比例%）Airwaylumensurface（%maximalrelaxation）JPharmacolExpTher2008;324:270–275沙美特羅福莫特羅茚達(dá)特羅沙丁胺醇4種藥物擴(kuò)張小氣道的起效速度當(dāng)前第12頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)茚達(dá)特羅有效擴(kuò)張小氣道給藥后第4、6小時(shí)，茚達(dá)特羅的擴(kuò)張效果顯著優(yōu)于沙美特羅茚達(dá)特羅對(duì)小氣道的擴(kuò)張作用可持續(xù)24小時(shí)時(shí)間（小時(shí)）對(duì)照組茚達(dá)特羅福莫特羅沙美特羅沙丁胺醇?xì)獾拦芮幻妫ㄖ委熐氨壤?）Airwaylumensurface（%pre-treatment）JPharmacolExpTher2008;324:270–275*與安慰劑比較P<0.05；#與沙美特羅比較，P<0.054種藥物擴(kuò)張小氣道的持續(xù)時(shí)間當(dāng)前第13頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)吸入型抗膽堿能藥噻托溴銨：吸入型（每日一次）抗膽堿能藥COPD治療的重要進(jìn)展長(zhǎng)效吸入型毒蕈堿拮抗劑（開發(fā)中）阿地溴銨(aclidiniumbromide)格隆溴銨(glycopyrrolate)長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑與長(zhǎng)效吸入型毒蕈堿拮抗劑的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)可互相疊加正在開發(fā)：聯(lián)合吸入制劑、二者偶聯(lián)的單分子藥物CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第14頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)其它潛在支氣管擴(kuò)張劑鉀通道開放劑離體試驗(yàn)可擴(kuò)張人支氣管Rho激酶抑制劑肌球蛋白輕鏈激酶抑制劑直接平滑肌肌球蛋白抑制劑CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第15頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)廣譜抗炎藥物當(dāng)前第16頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑PDE4：中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)的最主要PDE選擇性PDE4抑制劑：羅氟司特(roflumilast)口服：可輕度改善肺功能，但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質(zhì)量。因耐受性問題，使用劑量有限CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第17頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)羅氟司特可降低COPD患者痰液中炎性細(xì)胞數(shù)量與安慰劑相比，羅氟司特可顯著降低COPD患者痰中的嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量Thorax2007;62:1081–1087升高下降總體細(xì)胞計(jì)數(shù)嗜酸粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞絕對(duì)細(xì)胞計(jì)數(shù)（與基線相比的變化(%)安慰劑羅氟司特一項(xiàng)交叉研究，入選38例COPD患者，隨機(jī)分為兩組，分別給予羅氟司特給予0.5mg，qd和安慰劑。連續(xù)治療4周。安慰劑和羅氟司特組痰液中細(xì)胞的計(jì)數(shù)當(dāng)前第18頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)羅氟司特可改善COPD患者肺功能與安慰劑相比，羅氟司特可顯著改善COPD患者肺功能Thorax2007;62:1081–1087改善惡化治療前FEV1治療后FEV1FEV1（與基線相比的變化(ml)安慰劑羅氟司特一項(xiàng)交叉研究，入選38例COPD患者，隨機(jī)分為兩組，分別給予羅氟司特給予0.5mg，qd和安慰劑。連續(xù)治療4周。安慰劑和羅氟司特組肺功能比較當(dāng)前第19頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)NF-κB抑制劑核因子(NF)-κB調(diào)節(jié)CXCL8及其他趨化因子、TNF-α及其他炎癥細(xì)胞因子、MMP9的表達(dá)。COPD患者巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞中NF-κB處于被激活狀態(tài)抑制NF-κB的作用有多種途徑，而NF-κB激酶2

(IKK2)的小分子抑制物可能最有前景多種IKK2抑制劑正處于開發(fā)狀態(tài)，尚未用于COPD患者疑慮：長(zhǎng)期抑制NF-κB是否導(dǎo)致免疫功能受損CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第20頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑PI3K通過脂類第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)，包括固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)PI3K-γ抑制劑可能有抗炎癥作用PI3K-γ亞型參與中性粒細(xì)胞的募集和活化敲除PI3K-γ基因?qū)е轮行粤＜?xì)胞遷移和活化能力下降、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能受損PI3K-δ與炎癥基因表達(dá)有關(guān)幾種PI3K-δ或混合性PI3K-γ/δ抑制劑正在研發(fā)中CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第21頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)過氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）激活劑PPAR屬類固醇受體超家族，亞型α、γ和δ表達(dá)廣泛PPAR-α和PPAR-δ激活可能有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用PPAR-γ激動(dòng)劑，如曲格列酮(troglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone)可抑制單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡提示它們可能有抗COPD炎癥作用COPD患者骨骼肌中PPAR-α表達(dá)下調(diào),且與肌無力有關(guān)提示PPAR-α激動(dòng)劑如氯苯丁酯(clofibrate)可能有助于治療重癥患者的肌無力CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第22頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)蛋白酶拮抗劑當(dāng)前第23頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)開發(fā)思路具有彈性蛋白水解活性的金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)是藥物開發(fā)的靶點(diǎn)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞釋放的MMP-9似乎是其中最主要的酶非選擇性MMP抑制劑如馬力馬司他(marimastat)則有明顯副作用可能需要開發(fā)亞型選擇性藥物，或采用吸入給藥CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第24頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)MMP-9/MMP-12雙重抑制劑可防止小氣道增厚AZ11557272（MMP-9/MMP-12雙重抑制劑）能防止暴露于煙草煙霧超過6個(gè)月的豚鼠的小氣道增厚安慰劑煙草煙草+AZ11557272給藥6個(gè)月后各組動(dòng)物平均氣道厚度氣道厚度（微米）Thorax2007;62：706-713*與安慰劑組相比，P<0.05當(dāng)前第25頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)MMP-9/MMP-12雙重抑制劑可防止肺氣腫AZ11557272（MMP-9/MMP-12雙重抑制劑）能顯著減少暴露于煙草煙霧超過6個(gè)月的豚鼠的肺總量增加Thorax2007;62：706-713當(dāng)前第26頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)JApplPhysiol,2007,102:200-206JApplPhysiol,2007,102:1632-1639MMP真的是COPD的“元兇”?當(dāng)前第27頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)炎癥介質(zhì)拮抗劑當(dāng)前第28頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)脂質(zhì)拮抗劑COPD患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中白三烯B4(LTB4)含量增加LTB4可趨化中性粒和淋巴細(xì)胞目前已有的針對(duì)LTB4主要受體——LTB4受體1(BLT1)的拮抗劑在臨床試驗(yàn)中均無療效理論上，5-脂氧合酶抑制劑能阻斷內(nèi)源性LTB4產(chǎn)生開發(fā)安全高效的5-脂氧合酶抑制劑困難CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第29頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)細(xì)胞因子抑制劑腫瘤壞死因子(TNF)-α是COPD的一種關(guān)鍵介質(zhì)英夫利西(抗TNF-α單抗)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和哮喘患者有效，但治療COPD效果不顯著研究提示接受抗TNF治療的COPD患者發(fā)生呼吸道癌癥和嚴(yán)重肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)升高研究中的細(xì)胞因子靶點(diǎn)：白介素(IL)-1β、IL-6和IL-17IL-6受體抗體tocilizumab，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效,但尚未研究對(duì)COPD的療效CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第30頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)趨化因子拮抗劑CXC配體(CXCL)8的阻斷抗體可輕微改善COPD的呼吸困難癥狀CXCR1/2拮抗劑(ADZ8309)能抑制健康志愿者吸入內(nèi)毒素后出現(xiàn)的肺內(nèi)中性粒細(xì)胞炎癥COPD患者體內(nèi)的CXCR3配體CXCL9、10和11水平均升高，且表達(dá)CXCR3的T細(xì)胞數(shù)量增加提示，CXCR3可能成為新的藥物靶點(diǎn)COPD患者體內(nèi)CCL5水平升高，CCR5拮抗劑已用于治療艾滋病，有望在COPD患者中進(jìn)行檢測(cè)CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第31頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)趨化因子拮抗劑CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第32頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)趨化因子與COPD的關(guān)系絕非簡(jiǎn)單!當(dāng)前第33頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）抑制劑TGF-β可能在COPD患者FEV1和活動(dòng)能力進(jìn)行性下降中起關(guān)鍵作用氧化應(yīng)激狀態(tài)或吸煙時(shí),TGF-β被激活；COPD患者小氣道內(nèi)TGF-β相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)TGF-β受體酪氨酸激酶(激動(dòng)素受體樣激酶5)的小分子抑制劑SD-280已被開發(fā)，在哮喘模型中證實(shí)能抑制氣道纖維化CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第34頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)肺再生當(dāng)前第35頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)維A酸維A酸的作用肺臟發(fā)育過程中增加肺泡分隔逆轉(zhuǎn)彈性蛋白酶處理導(dǎo)致的組織學(xué)和生理學(xué)變化（僅在大鼠和小鼠中證實(shí)）人類6歲肺泡形成已停止，因此對(duì)于肺氣腫是否可逆尚存爭(zhēng)議臨床研究：全反式維A酸和9-順式維A酸治療肺氣腫患者6個(gè)月后，臨床指標(biāo)、患者健康狀態(tài)或CT掃描均無任何改善CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第36頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)干細(xì)胞人胚胎干細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，后者可修復(fù)損傷肺泡。成人骨髓干細(xì)胞可能也適合肺部定植干細(xì)胞修復(fù)肺損傷的顧慮技術(shù)上：如何把干細(xì)胞移植到肺泡風(fēng)險(xiǎn)：癌癥或畸胎瘤CHEST2008;134:1278–1286當(dāng)前第37頁\共有43頁\編于星期三\3點(diǎn)逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇抵抗當(dāng)前第38頁\共有43頁\編