關于靶向藥物的不良反應及處理第1頁，課件共30頁，創作于2023年2月1.皮膚不良反應不同靶向藥物所致皮膚不良反應的發生率和臨床表現迥異。EGFR抑制劑的生物效應包括抑制角化細胞的分化、增殖和存活及細胞的過早分化和凋亡，導致白細胞聚集并引起組織破壞和炎癥,皮膚毒性是EGFR抑制劑最常見的不良反應之一，發生率約為79%~88%,多表現為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥瘙癢或甲溝炎。第2頁，課件共30頁，創作于2023年2月皮膚毒性同樣發生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表現為皮膚脫屑、斑丘疹或水皰疹，主要分布于軀干或四肢，發生率為19%~40%。c?kit抑制劑能夠抑制黑色素細胞，小鼠接受c?kit抑制劑后毛發和皮膚發生顯著變化。有c?kit活性的MTKIs如舒尼替尼，還會導致皮膚或頭發出現不同程度的脫色素改變。針對皮膚不良反應的推薦治療包括皮質激素、四環素、甲硝唑和皮膚保濕劑。第3頁，課件共30頁，創作于2023年2月EGFRTKIs相關皮膚毒性反應第4頁，課件共30頁，創作于2023年2月分級中國專家組推薦在NCI－CTCAE3.0版本基礎上進行簡化，根據皮膚損害的范圍，有無主觀癥狀、對日常生活的影響與否及有無繼發感染來評定，使之更好地指導臨床的分級治療，并將皮膚毒性分為3級。I級（輕度）：范圍較局限（如丘疹膿瘡疹病變范圍主要局限于頭面部和上軀干部），幾無主觀癥狀，對日常生活不產生影響，不伴有繼發性感染。II級（中度）：范圍比較廣泛，主觀癥狀輕微；對日常生活產生輕微影響，無繼發感染征象。III級（重度）：范圍廣泛，主觀癥狀嚴重，對日常生活影響較大，有繼發感染的可能。第5頁，課件共30頁，創作于2023年2月預防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機雙肓研究的總結第6頁，課件共30頁，創作于2023年2月EGFRTKIs治療相關性皮疹的臨床意義EGFRTKIs性皮疹除影響患者外觀和少部分患者生活質量外，皮疹嚴重程度與藥物療效明顯相關。多組臨床研究已經證實皮疹的出現及其嚴重程度可能是EGFRTKIs臨床獲益的標志,尤其在厄洛替尼治療中此種相關性得到廣泛研究。一項厄洛替尼治療57例晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究結果顯示，0度皮疹患者的中位生存期為1.5個月，1度及2～3度皮疹的中位生存期分別為8.5個月及19.6個月（p<0.05）。隨后兩項Ⅲ期臨床試驗：厄洛替尼治療含鉑方案失敗的晚期非小細胞肺癌（BR21）及厄洛替尼聯合吉西它濱一線治療胰腺癌（PA.3）,進一步證實皮疹與總生存（OS）顯著相關性：在BR21研究中，與無皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者總體生存明顯延長（HR:0.41,P<0.001;HR:0.29,P<0.001）；而在PA.3研究中，出現中-重度皮疹與總體生存及無病進展生存期(PFS)明顯相關（P<0.001），被認為是重要的預后因素。TRUST試驗臺灣地區中期分析結果亦顯示無皮疹及1度皮疹者中位無進展生存期為18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p<0.0001）。比較西妥昔單抗聯合伊立替康與西妥昔單抗單藥治療轉移性結直腸癌的關鍵性隨機Ⅱ期試驗中，西妥昔單抗治療后出現皮膚反應的患者有效率顯著高于未出現皮膚反應的患者（聯合組25.8%Vs6.3%，p=0.0005；單藥組13.0%Vs0%）。第7頁，課件共30頁，創作于2023年2月2.血栓血栓是一個較為少見但十分嚴重的不良反應，包括心肌梗死、缺血性腸壞死、休克、短暫性腦缺血發作、心絞痛和靜脈血栓（包括深靜脈血栓、肺栓塞和門靜脈血栓）。貝伐單抗相關的血栓性事件多發生在胃癌（達28%），結直腸癌等其他腫瘤則相對較少。預防性使用華法林或其他抗凝藥物可能能減少貝伐單抗相關的血栓事件，但是也增加了出血的風險。第8頁，課件共30頁，創作于2023年2月3.高血壓高血壓是血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑（包括抗VEGF單抗如貝伐單抗、MTKIs如舒尼替尼）常見的不良反應。各項臨床試驗中觀察到的高血壓發生率約為30%。第9頁，課件共30頁，創作于2023年2月應用抗血管生成藥物的病人應在治療開始前以及治療中定期監測血壓情況。既往有高血壓病史且血壓控制不穩定的病人不應開始抗血管生成藥物的治療。應用抗血管生成藥物后新發的高血壓病人可以使用鈣離子拮抗劑控制血壓。血壓控制穩定的病人如果在接受抗血管生成藥物治療后出現血壓升高，應考慮原有降壓藥加量或加用另一種降壓藥物。如果口服降壓藥無法控制高血壓，則應終止抗血管生成藥物的使用。第10頁，課件共30頁，創作于2023年2月4.心臟毒性靶向藥物導致的心臟毒性主要包括Q?T間期延長、心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障礙/左室射血分數（LVEF）下降、慢性心力衰竭等。心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應。單藥曲妥珠單抗所致的無癥狀性LVEF下降的發生率為3%，嚴重的慢性心力衰竭發生率為0.6%。而與化療聯合時，心臟毒性的發生率明顯升高。高齡病人、既往心臟病史、胸部放療史、蒽環類等有心臟毒性的藥物使用史都會增加曲妥珠單抗的心臟毒性。TKIs/MTKIs亦會導致Q?T間期延長，其具體機制目前尚不清楚。因此，在接受上述藥物治療時，必須監測心電圖、LVEF及心肌損傷標志物。第11頁，課件共30頁，創作于2023年2月5.出血單抗類藥物（如貝伐單抗）以及MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）對VEGF/VEGFR活性的抑制作用會導致出血。許多接受索拉非尼或舒尼替尼治療的病人都出現甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血癥狀多數是輕微的，經過保守治療后即可緩解。但是非小細胞肺癌病人中出現的肺出血（約為2%）則可能是致命的，所有肺出血事件都發生在中央型鱗癌病人，研究者認為出血可能與治療后腫瘤空洞形成有關。因此，美國FDA批準的貝伐單抗的適應證是不可切除的、復發或轉移的非鱗癌非小細胞肺癌。第12頁，課件共30頁，創作于2023年2月所有接受VEGF抑制劑的病人都應監測凝血功能以盡早發現出血傾向，監測周期取決于藥物的半衰期，單抗類藥物應在治療后2~3周，而TKIs至少應在治療后1周即開始監測。第13頁，課件共30頁，創作于2023年2月6.傷口愈合延遲傷口新生血管的測定結果表明，抗VEGF藥物會導致傷口愈合的延遲。Scappaticci等研究了貝伐單抗對晚期結直腸癌病人傷口愈合的影響。所有病人分為兩組：一組病人在治療前28~60d進行手術，另一組則在治療期間進行手術。每組又各自分為治療組和對照組：治療組為化療聯合貝伐單抗，對照組為單獨化療。在治療前28~60d進行手術的病人中，治療組和對照組的傷口愈合并發癥發生率分別為1.3%和0.5%；而在治療期間進行手術的病人中，治療組和對照組的傷口愈合并發癥發生率分別為13.0%和3.4%第14頁，課件共30頁，創作于2023年2月因此，抗VEGF治療中的病人如需進行手術治療，應在手術前后中止抗VEGF治療。任何擇期手術與末次貝伐單抗的使用必須間隔至少28d。對于既往曾接受過靶向治療或正在接受靶向治療的病人，如果需要進行急診手術，應在多科協作下進行。第15頁，課件共30頁，創作于2023年2月7.胃腸道穿孔在貝伐單抗治療結直腸癌的臨床試驗中曾有胃腸道穿孔的報告，穿孔部位包括胃、小腸或結腸，發生率為1.5%，目前已知的高危因素可能包括局部缺血或黏膜破損。局部缺血的組織在治療過程中更易出現壞死和穿孔。慢性炎癥性疾病、消化性潰瘍、既往手術史或放療史、腫瘤所致梗阻等都可能預示著胃腸穿孔的發生。MTKIs治療過程中出現胃腸穿孔的資料非常有限。胃腸穿孔雖然少見，卻可能危及生命，因此一旦出現穿孔跡象，應立即終止抗血管生成藥物的治療。第16頁，課件共30頁，創作于2023年2月8.手足綜合征MTKIs會導致手足綜合征，即肢端特別是手掌或足底的紅斑、紅腫疼痛等癥狀。通常出現在治療開始后的前6周。前驅癥狀包括手掌或足底的麻木或感覺異常，逐漸加重并伴隨雙側對稱的腫痛、邊界清晰的紅斑，進一步加重則會出現水泡或脫皮，嚴重的還可能出現潰瘍或繼發性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治療的病人中，手足綜合征的發生率分別為10%~28%和10%~62%。雖然手足綜合征只局限于肢端，并不會危及生命，但是往往給病人帶來痛苦，導致生活質量的降低，甚至是治療的中斷或終止。第17頁，課件共30頁，創作于2023年2月在MTKIs的治療過程中，尤其是治療早期，應常規觀察是否有手足綜合征的癥狀。同時應盡量減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度的變化、不合適的鞋或手套以及過度的運動和體力勞動等。一旦出現手足綜合征，減量或停藥是目前惟一被證實有效的處理措施。此外，一些減輕疼痛、預防感染的支持治療同樣十分重要，比如過度角化或脫皮的部位可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑。預防性使用維生素B6和COX?2抑制劑能夠減輕化療所致的手足綜合征，目前尚不明確這些經驗是否同樣適用于MTKIs所致的手足綜合征，需要進行一些前瞻性的隨機臨床研究來證實。局部或全身使用皮質激素也是治療化療所致手足綜合征的有效藥物，其作用機制在于能夠減輕局部炎癥反應，但是長期使用皮質激素會導致皮膚變薄，甚至加重癥狀。第18頁，課件共30頁，創作于2023年2月如果經對癥支持治療后2度手足綜合征持續存在、超過7~10d沒有緩解，或出現3度手足綜合征，應中斷MTKIs治療，直至不良反應減輕至0~1度后才能繼續MTKIs治療，但MTKIs的劑量應降至下一個劑量組。第19頁，課件共30頁，創作于2023年2月手足綜合征分度根據加拿大國立癌研究所常用毒性分級標準將手足綜合征分為I度：麻木、感覺遲鈍、無痛性腫脹和／或紅斑，不影響日常生活；II度：疼痛性腫脹和／或紅斑，影響日常生活；III度：濕性脫屑、潰瘍、水皰和／或疼痛，影響日常生活第20頁，課件共30頁，創作于2023年2月9.黏膜炎黏膜炎是靶向治療常見的不良反應之一，口腔黏膜炎的癥狀包括疼痛、吞咽困難、發音障礙等，胃腸道黏膜炎常常表現為腹痛、腹脹或腹瀉等癥狀。舒尼替尼治療晚期腎癌的臨床試驗中，舒尼替尼和對照組IFN?α黏膜炎的發生率分別為43%和4%，其中3~4度黏膜炎的發生率為3%。舒尼替尼治療胃腸間質瘤（GIST）的臨床試驗中，治療組和安慰劑組的黏膜炎發生率分別為29%和18%。黏膜炎通常出現在治療開始后的7~10d，在沒有合并細菌、病毒或真菌感染的情況下具有自限性，通常2~4周后可自行緩解。目前并沒有十分有效的預防措施，口腔清潔以及避免食物的冷熱刺激可能有助于預防黏膜炎。第21頁，課件共30頁，創作于2023年2月10.腹瀉TKIs/MTKIs相關的腹瀉發生率較高，如吉非替尼為48%~67%，厄洛替尼為48%~54%，拉帕替尼為65%，索拉非尼為43%~55%，舒尼替尼為40%~58%。MTKIs所致腹瀉并沒有明確的病理生理學改變。第22頁，課件共30頁，創作于2023年2月針對腹瀉的治療主要包括減輕癥狀、補液、糾正水電解質及酸堿平衡，必要時可使用抗生素治療，特別是在合并重度粒細胞減少的情況下。同時應評估是否合并了其他危險因素，例如有導瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應首先去除上述誘因。1/2度腹瀉比較容易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需要調整TKIs藥物劑量。去除誘因后，經過靜脈補液、抗生素等治療后仍持續存在的腹瀉，需要進行TKIs劑量調整、中斷或終止治療。第23頁，課件共30頁，創作于2023年2月11.蛋白尿貝伐單抗聯合化療治療晚期結直腸癌的研究中，聯合治療組和單獨化療組的蛋白尿發生率分別為26.5%和21.7%。大多數病人為1/2度蛋白尿，3度蛋白尿或嚴重的腎病綜合征（4度）則非常少見。關于蛋白尿產生機制的假設認為VEGF信號傳導通路調節腎小球血管通透性，抑制VEGF可能導致腎小球內皮細胞和上皮細胞（足細胞）的破壞從而產生蛋白尿。既有的腎小球損傷可能會增加VEGF抑制劑的蛋白尿發生率。接受貝伐單抗或其他VEGF抑制劑治療的病人必須密切監測尿蛋白，一旦出現4度蛋白尿（腎病綜合征）必須立刻終止治療。出現蛋白尿的病人接受ACEI（血管緊張素轉化酶抑制劑）治療可能獲益。此外，對于24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下。第24頁，課件共30頁，創作于2023年2月12.可逆性后腦白質病綜合征可逆性后腦白質病綜合征（RPLS）是VEGF抑制劑的一種少見（<1%）但是十分嚴重的不良反應。最早見于貝伐單抗的報告，此后在舒尼替尼的臨床應用中也有所報告。臨床表現各異，包括頭痛、意識障礙、視覺障礙或癲發作等。影像學表現為腦白質區廣泛的血管源性水腫，多位于頂葉或枕葉。一旦出現可逆性后腦白質病綜合征，應立即停用VEGF抑制劑，并給予降壓等對癥治療。正確處理后，臨床癥狀即可緩解，沒有明顯的神經系統后遺效應。因此，早期快速診斷、及時停藥是病人預后的關鍵。第25頁，課件共30頁，創作于2023年2月13.間質性肺炎（ILD）ILD是EGFRTKIs致命性的不良反應，EGFRTKIs引起ILD的損傷機制、發生率、嚴重程度、臨床表現和危險因素目前尚未完全闡明。在吉非替尼的I－II期臨床研究中，ILD的發生率為0.47－1.14%。美國FD