糖尿病藥物治療新進展新第一頁，共55頁。致病原因：遺傳因素和環境因素長期共同作用的結果，各占50％。主要問題：胰島素缺陷或／和胰島素作用異常（抵抗）。基本改變：血糖增高及其他代謝紊亂第二頁，共55頁。糖尿病流行現狀2000年，全球糖尿病人數1.71億，目前2.3億多，每年700萬遞增。預計2030年，將增加至3.66億。中國現有2700萬糖尿病患者，僅次于印度，居世界第二。到2010年可達3100萬，預計2030年可達4000萬。糖尿病不僅是心血管疾病的等位因素，而且還是導致全球每30秒就有1人因糖尿病下肢病變而需要截肢并且成為腎功能衰竭和成人失明的首要原因。2004年我國糖尿病患病率為5.5%，2002年IGT發病率為3.31%，其中城市5.6%，農村1-2%。第三頁，共55頁。按WHO和IDF建議：糖尿病分型：

1型糖尿病。（5-10%）2型糖尿病。（90-95%）妊娠糖尿病。其他類型的糖尿病。第四頁，共55頁。糖尿病的診斷標準：（2006年WHO關于糖尿病和高血糖中間狀態診斷標準）第五頁，共55頁。2005年1月，WHO和IDF在日內瓦召開會議，建議用術語“高血糖中間狀態”（intermediatehyperglycemin)代替“糖尿病前期”（pre-diabetes).可與正常血糖和糖尿病區別。術語“正常血糖”應是與發生糖尿病或心血管疾病危險很低的相關血糖值，即低于作為定義高血糖中間狀態的血糖值。靜脈血漿GS應作為測定和報告血糖濃度的標準方法。然而考慮到毛細血管血糖采集的普遍使用，對于負荷后的血糖數值，可提供毛細血管血漿葡萄糖的轉化數值，靜脈與毛細血管的空腹血漿葡萄糖呈相等值。第六頁，共55頁。糖尿病空腹血糖:126mg/dl(7.0mmol/l) 和/或OGTT試驗中，餐后2小時血糖:200mg/dl(11.1mmol/l)有臨床癥狀+隨機血糖200mg/dl重復測定2次結果都符合上述標準第七頁，共55頁。

高血糖中間狀態

1.空腹血糖受損（IFG）：

空腹血糖

110mg/dl(6.1mmol/l)<126mg/dl(7.0mmol/l)

2.糖耐量受損（IGT）：

OGTT試驗

140mg/dl(7.8mmol/l)<200mg/dl(11.1mmol/l)

一般視空腹血糖<110mg/dl(6.1mmol/l)且葡萄糖負荷后2H血糖<140mg/dl(7.8mmol/l)為正常者。第八頁，共55頁。糖尿病的并發癥：急性并發癥慢性并發癥

微血管病變腎病（蛋白尿）視網膜病（失明）神經病變（手腳麻木）酮癥酸中毒。糖尿病高滲綜合癥。乳酸性酸中毒。

大血管病變缺血性心臟病腦動脈硬化（心肌梗死）（中風）末梢血管病變（足壞疽）

第九頁，共55頁。2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素分泌血漿葡萄糖水平相對的細胞功能患糖尿病的年數第十頁，共55頁。2型糖尿病的高危人群

高危人群：血糖正常但易得糖尿病。

有家族史肥胖血壓血脂異常高熱量高糖膳食，缺乏運動者巨大兒分娩史40歲以上第十一頁，共55頁。

中國2型糖尿病并發疾病率

并發疾病疾病率（%）───────────────────高血壓34.2

腦血管 12.6

心血管 17.1

糖尿病足5.2

眼部病變35.7

腎臟病變34.7

神經病變61.8

第十二頁，共55頁。

治療方法(五駕馬車）：糖尿病教育

血糖監測

運動療法飲食療法食食食藥物療法第十三頁，共55頁。目前血糖治療達標普遍不理想與糖尿病人的胰島?細胞功能進行性衰退相關患者本人自我管理意識差現有藥物有效力有限嚴重低血糖發生率高，限制進一步強化治療醫生治療理念策略落后特點1.發現遲。2.不及時治療。3.達標率更低。第十四頁，共55頁。血糖達標已成為T2DM綜合治療的根本血糖達標意味著血糖控制的質和量兩個方面應該強調控制點、線、面

點：空腹和餐后血糖，IDF2005年空腹<6.1mmol/L,餐后<8mmol/L.

線：HbA1C，其與DM慢性并發癥發生風險正相關。ADA建議控制在<7%（IDF<6.5%），在不發生低血糖情況下，越低越好。

面：降壓、調脂、抗凝等綜合治療措施共同達標第十五頁，共55頁。血糖波動對血管氧化、動脈硬化的影響最理想的血糖控制不僅要求血糖與HbAIC達標，更要注意減輕血糖的波動，真正作到優質達標正常人的血糖波動較小T2DM不但血糖濃度明顯增高，且血糖波動較大波動性高血糖通過瞬間葡萄糖高峰與血糖波動引起動脈急性損害或氧化應激的直接糖毒性作用加重血管受損第十六頁，共55頁。血糖達標新策略早發現、早治療、早達標爭取出現治療后“蜜月期”和出現“代謝記憶效應”對IFG、IGT提早實現生活干預可以推遲發生糖尿病（中國大慶經驗）過去50年T2DM治療：傳統的階梯治療模式循證醫學顯示，早期藥物聯合治療逐步成為趨勢。其一針對不同發病機制，其二單藥效力有限2005年EASO和IDF全球性T2DM治療指南，強調DM確診后盡早藥物治療，盡早聯合治療單獨生活方式不能使HbA1C<6.5%時，開始口服藥物

第十七頁，共55頁。糖尿病治療原則恢復胰島素分泌生理曲線，盡早保護胰島功能①高血糖發病原因—胰島素分泌曲線后移功能代償；②胰島素分泌第一時相:多發生在1分鐘開始，3-5分鐘達峰，持續10分鐘結束。第十八頁，共55頁。第一時相抑制肝臟葡萄糖的產生。減少肝糖輸出；抑制胰高糖素的分泌；減少脂肪分解和FFA釋放；以上結果，抑制了食后血糖的過度升高及后期血漿胰島素的持續升高，避免了餐后高血糖和餐前的低血糖。而且還可以改善患者的局部炎癥和局部的氧化應激狀態，胰島素除了降低血糖還有抗炎抗細胞凋亡。第十九頁，共55頁。③第一時相缺失在IGT時已經出現，是β細胞異常的早期標志；空腹血糖從4.5-5.0mmol/l時，β細胞的量略有增加，代償性增生也開始；空腹血糖波動在5.0-7.0mmol/l時，a.當≥6.4mmol/l,β細胞刺激的急性胰島素分泌反應（AIR）已經消失，這一段時間距發展成為臨床明顯的糖尿病時間延長b.當空腹血糖上升到7.3-10mmol/l時胰島β細胞量進一步減少；c.當達到16-20mmol/l,β細胞量減少一半以上，且增殖減少，最后β細胞功能衰竭。第二十頁，共55頁。糖尿病的藥物治療：胰島素口服降糖藥UKPDS試驗提示：嚴格控制血糖至接近正常水平，可延緩或抑制DM大血管、微血管病變的發生和發展。DM隨著病程的延長，血糖控制將越來越難，這與?細胞功能逐漸喪失密切相關，所以如何在早期治療，掌握降糖藥物適應癥，使血糖理想控制，積極保護?細胞功能將至關重要！第二十一頁，共55頁。口服降糖藥：磺脲類格列奈類（苯甲酸衍生物；氨基酸衍生物）雙胍類葡萄糖苷酶抑制劑類噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）胰高血糖素樣肽（GLP-1)類似物及DPP-IV抑制劑

第二十二頁，共55頁。磺脲類（SU）降糖藥：

作用機制：促進胰島?細胞分泌胰島素（INS）代表：甲苯磺丁脲D860、優降糖、達美康、亞莫利等適應癥：40歲以后發病；發病史<5年；體重正常或輕度肥胖；未用過INS或每日<40單位（尤其<20單位）的胰島素即可良好控制血糖的病人。不良反應：1.低血糖發生率為15%左右2.心血管副作用：導致心機缺血預適應，與作用機制中SU對存在于心臟和血管平滑肌上的ATP親和力高有關。3.體重增加：磺脲類藥物一般可使體重增加2-5公斤。禁忌癥：1型DM或胰性DM；妊娠DM或DM合并妊娠；手術前后患者；合并嚴重感染或創傷；對SU類似結構物過敏者；嚴重肝、腎疾病者極易導致低血糖；各種血液病；活動性肺結核；嚴重甲狀腺功能不全。

第二十三頁，共55頁。臨床常見用藥三代SU類降糖藥代數名稱每日起始量mg每日最大劑量mg每日給藥次數1甲磺丁脲（D860）500mg/片500-150030002-32格列苯脲（優降糖）2.5mg/片1.25-2.5201-22格列吡嗪（美吡達）5mg/片2.5-5401-22格列吡嗪控釋片（瑞易寧）5mg/片52012格列奇特片（達美康片）80mg/片403201-22格列奇特30mg/片（達美康緩釋片）30-6012012格列喹酮片（糖適平）30mg151802-33格列美脲片（亞莫利）1/2/5mg1-26-81第二十四頁，共55頁。磺脲類臨床應用注意事項：預防低血糖：（1）對高齡、體弱、合并臟器損害和甲狀腺疾病者避免使用長效制劑；（2）初始劑量應從小劑量開始，逐漸加量；（3）餐前15-30min服藥，服藥后定期進食，避免服藥前后劇烈運動。（4）聯合應用降糖藥要密切觀察病情和血糖變化，避免同時使用誘發低血糖的其他藥物；（5）必須教會患者和家屬識別低血糖反應的簡單處理方法。第二十五頁，共55頁。降糖作用失效：

1.原發性失效----治療1月后未見明顯降糖效果的，發生率為5-20%2.繼發性失效----SU類治療一年后（運用大劑量>3月），空腹血糖仍>10mmol/l、HbA1c

>9.5%，每年發生率為5-10%。在控制2型糖尿病患者中仍有75%的患者空腹血糖未能得到有效控制。

處理：排除可能的誘因，調整使用劑量，聯合用藥、加用INS或換用其他口服藥等。

第二十六頁，共55頁。

瑞易寧采用先進的“胃腸道治療系統（GITS）”控釋技術瑞易寧產品說明書，第二十七頁，共55頁。MChung,IKourides,WCanovatchel,etal.J.Clin.Pharmacol,2002,42(6):651-657.一項隨機、開放、交叉研究，入選25名2型糖尿病男性患者，患者第一階段服用格列吡嗪普通片10mg每天兩次，第二階段服用格列吡嗪控釋片（瑞易寧）20mg每天一次，各5天。時間（小時）瑞易寧維持穩定的血藥濃度10mgBID20mgQD第二十八頁，共55頁。Dataonfile,PfizerInc,NewYork,NY去掉時間（小時）(mU/L)格列吡嗪水平(ng/ml)一項20例男性2型糖尿病患者參加的對照研究，患者分別服用格列吡嗪控釋片（瑞易寧）20mg每天一次或格列吡嗪普通片10mg每天2次，共5天。瑞易寧促進胰島素分泌接近正常人的分泌節律第二十九頁，共55頁。15例2型糖尿病隨機、對照、交叉研究比較三種促泌劑。格列吡嗪普通片15-40mg、格列吡嗪控釋片（瑞易寧）5-20mg或那格列奈120mg治療7-10天。MaryF.Carroll,AbsalonGutierrez,MarygraceCastro,etal.JClinEndocrinolMetab,2003,88(11):5248–5254.瑞易寧有效控制空腹血糖安慰劑瑞易寧格列吡嗪那格列奈第三十頁，共55頁。

MaryF.Carroll,AbsalonGutierrez,MarygraceCastro,etal.JClinEndocrinolMetab,2003,88(11):5248–5254.納入15例2型糖尿病患者的隨機、對照、交叉研究比較了三種胰島素促泌劑控制2型糖尿病患者血糖的效果。患者隨機接受安慰劑、格列吡嗪普通片15-40mg、格列吡嗪控釋片（瑞易寧）5-20mg或那格列奈120mg治療7-10天。瑞易寧不過度促進胰島素的分泌第三十一頁，共55頁。MaryF.Carroll,AbsalonGutierrez,MarygraceCastro,etal.JClinEndocrinolMetab,2003,88(11):5248–5254.*：P＜0.05，與安慰劑相比(血糖AUC)時間（小時）納入15例2型糖尿病患者的隨機、對照、交叉研究比較了三種胰島素促泌劑控制2型糖尿病患者血糖的效果。患者隨機接受安慰劑、格列吡嗪普通片15-40mg、格列吡嗪控釋片（瑞易寧）5-20mg或那格列奈120mg治療7-10天。瑞易寧有效控制餐后血糖瑞易寧安慰劑第三十二頁，共55頁。瑞易寧?療效與安全性研究（GEST）為一多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，從62個研究中心入選594例2型糖尿病患者，分為格列吡嗪控釋片（瑞易寧?）組（n=393，最大劑量20mg/d）和安慰劑組（n=201），觀察16周。治療前后HbA1c差值（%）*：P＜0.0001，與安慰劑相比安慰劑格列吡嗪控釋片（瑞易寧?

）下降1.44*BlondeL,etal.Diabetes,1996,45(Suppl2):285A.

-10.50-0.510.570.57-0.87瑞易寧有效降低HbA1c第三十三頁，共55頁。格列奈類降糖藥：作用機制：非SU類促胰島素分泌藥，與SU類的作用基本相同。與傳統SU比較：1.早期促胰島素分泌作用較SU強；2.模擬生理胰島素分泌模式；3.恢復早期胰島素分泌，有降低FFA作用，對糖、脂代謝異常均有效。4.有利于延緩?細胞功能的衰竭；代表：苯甲酸衍生物—瑞格列那（諾和龍、孚來迪）氨基酸衍生物—那格列奈（唐力）

兩者都屬格列奈類，作用方式基本相同，因結構和選擇性方面的不同，那格列奈與K+-ATP通道結合、離解的速度皆快，從而更快的恢復胰島素的1相分泌，能更快速降低餐后高血糖且具有血糖依賴性，低血糖發生與安慰劑相似。第三十四頁，共55頁。雙胍類降糖藥：作用機制：

抑制肝糖輸出，增加周圍組織對GS的攝取和利用，抑制胰高血糖素的釋放。2002年英國NICE指南，2005年IDR亞太和全球指南中，二甲雙胍均被推薦為正常體重患者的一線口服降糖藥物之一，以及超重及肥胖者的DR-一線口服降糖藥物。降糖外作用：

1.改善血脂紊亂；2.降低體重；3.減少高凝傾向；4.改善PCOS患者的女性多毛癥，月經正常，誘導排卵。5.減少心血管事件的發生率和病死率。6.延緩IGT和IFG患者向2型糖尿病的進展。

第三十五頁，共55頁。臨床應用：無特殊禁忌癥時，一般糖尿病人作為首選用藥，尤其是肥胖的糖尿病病人。在血糖不能達標時，常需要聯合應用，二甲雙胍和磺脲類、格列奈類、胰島素、噻唑烷二酮類降糖效果可以起到疊加作用，與葡萄糖苷酶抑制劑類則可引起不能耐受的胃腸道副反應。代表：

格華止

第三十六頁，共55頁。葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥：

作用機制：

以延緩腸道碳水化合物吸收而達到治療糖尿病—降低餐后血糖為目的的藥物。代表：

阿卡波糖—拜糖蘋、卡搏平50mg/片伏格列波糖—倍欣0.250mg/片第三十七頁，共55頁。臨床療效及評價：

此類藥物療效與胃腸道反應和食物組成有一定關系，主要對于以碳水化合物飲食為主的糖尿病患者降糖療效明顯。因其胃腸道副作用較為普遍，不宜與助消化藥合用，腸道炎癥、肝腎功能異常（血肌肝>176.8umol/L）不用，合用其它降糖藥發生低血糖時，應靜注或口服葡萄糖予以糾正。第三十八頁，共55頁。腸促胰素GLP-1和GIP（抑胃肽）GLP-1GIP由回腸和結腸的L細胞分泌由十二指腸的K細胞釋放以GS依賴的方式促進?細胞分泌胰島素以GS依賴的方式促進?細胞釋放胰島素抑制胃排空對胃排空影響極小減少飲食攝入、減輕體重對飽腹感或體重無明顯影響以GS依賴方式抑制α細胞分泌胰高血糖素未顯示對α細胞分泌胰高血糖素有抑制作用可影響?細胞更新可影響?細胞更新第三十九頁，共55頁。圖2第四十頁，共55頁。DPP-IV—二肽基肽酶抑制劑1.通過可逆性抑制二肽基肽酶延緩活性GLP-1降解。2.現有制劑為維洛列汀、西他列汀能夠有效地增加胰島素分泌，抑制胰升糖素分泌，且具有葡萄糖依賴性。3.降低HbA1c的幅度與治療前的基礎水平關系密切。4.不增加體重，低血糖及胃腸道反應發生率很低。第四十一頁，共55頁。噻唑烷二酮類降糖藥（TZDS）：作用機制：

過氧化酶體增生激活受體r（PPAR-r）的高度選擇性及強力激動劑。主要針對脂肪組織、肌肉組織和肝臟的胰島素增敏劑。代表：

羅格列酮—文迪雅（馬來酸羅格列酮）4mg/d太羅（鹽酸羅格列酮）4mg/d

第四十二頁，共55頁。TZDs的臨床獲益降低HbA1c約1-1.5%A1c控制更持久預防約60%的DM發生降低SBP/DBP約3.5/1.8mmHg減少尿蛋白降低生物標志物如CRP、MMP-9、PAI-1、SAA、CD40l等第四十三頁，共55頁。升高脂聯素減少頸動脈IMT延緩動脈粥樣硬化進展（IVOS）減少PCI后血運重建改善LFTs減輕脂肪肝降低腰/臀比升高HDL第四十四頁，共55頁。臨床療效及評價：

此類藥須在胰島素存在的情況下才能發揮作用，故不能用于1型糖尿病患者中。一般患者使用后胰島素抵抗可得到改善。與其他降糖藥物合用，效果可疊加，防止低血糖發生。但對肝功能（ALT>2.5-3倍）須停藥，心功能不全禁用。可使體重增加和改善PCOS。第四十五頁，共55頁。

胰島素：

胰島素是目前治療糖尿病最生理、最有效、副作用小，主要生理作用是調節糖代謝。適用于所有類型糖尿病的藥物。胰島素由51個氨基酸組成，分A、B鏈，由兩個雙硫鍵連接，A鏈中還有一個二硫鍵將第6和第11個氨基酸殘基相連接。A鏈含21個氨基酸殘基，B鏈含30個氨基酸殘基。

第四十六頁，共55頁。胰島素的藥理作用對碳水化合物、蛋白質、脂肪代謝和儲存起多方面的作用；促使肌肉、脂肪組織對GS的主動轉運吸收；生成能量、或糖原或以二酰甘油的形式存儲起來；促進肝攝取葡萄糖并轉為糖原；抑制肝臟糖原分解及糖異生，抑制肝糖原輸出；促進組織對碳水化合物、氨基酸、脂肪的攝取，加速蛋白質合成及抑制脂肪細胞中FFA的釋放，抑制酮體生成，調節物質代謝。第四十七頁，共55頁。中國胰島素分泌研究組第4次會議觀點早期胰島素強化治療適用于病程小于5年，超重或肥胖、空腹血糖>11.1mmo