章學習與記憶（Learningandmemory）1.概述2.學習和記憶的分類3.腦內(nèi)的記憶組織：記憶印跡的探索4.記憶的分子機制2021/5/91一.概述1.學習和記憶的概念：2.研究簡史：2021/5/92學習和記憶的概念學習：是指人和動物獲得關于外界信息的過程。記憶：記憶是將獲得的信息進行儲存和讀出的過程。2021/5/93關于學習和記憶的研究簡史1.巴甫洛夫的條件反射為學習和記憶的研究納入了實驗神經(jīng)科學的范疇。2.Cajal認為學習過程可能產(chǎn)生持續(xù)性的神經(jīng)細胞間連接的形態(tài)學變化，這種變化可能是記憶的神經(jīng)基礎。3.Hebb提出突觸傳遞改變理論：他設想在學習過程中有關的突觸發(fā)生了某種變化，導致突觸連接的增強和傳遞效能的提高；重復持續(xù)的活動可導致神經(jīng)細胞間連接的長時程變化，并可以固定下來。4.近年來認為，學習和記憶是突觸發(fā)生形態(tài)和功能改變的結(jié)果。2021/5/94二.學習和記憶的分類1.種族記憶（memoryofspecies）：長期進化過程中積累的信息構(gòu)成出生時腦所具有的基本構(gòu)筑和連接，以及先天具有的感覺和運動功能。2.個體記憶（individualmemory）：在個體的生命過程中積累的信息的保存和讀出功能。2021/5/95個體學習和記憶（individualmemoryandlearning）2021/5/96非聯(lián)合型學習

（Non-associativelearning）Non-associativelearning:在刺激和反應之間不形成某種明確的聯(lián)系形式稱為非聯(lián)合型學習。包括習慣化和敏感化兩類。習慣化（habituation）：一個不具有傷害性的刺激重復作用時，神經(jīng)系統(tǒng)對該刺激的反應逐漸減弱的現(xiàn)象。敏感化（sensitization）：一個強刺激存在時，神經(jīng)系統(tǒng)對一個弱刺激的反應可能變大的現(xiàn)象。2021/5/97聯(lián)合型學習

（associativelearning）聯(lián)合型學習（associativelearning）：個體能夠在事件與事件之間建立起某種形式的聯(lián)系，這種學習稱為聯(lián)合型學習。包括經(jīng)典條件反射和操作條件反射。經(jīng)典條件反射（classicalconditioning）：19世紀末,Pavlov將條件刺激（鈴聲）與非條件刺激（肉）配對，經(jīng)過多次配對后，狗學會了將鈴聲與肉給予聯(lián)系，當聽到鈴聲時就分泌唾液，這種對條件刺激的習得性反應稱為條件反射。2021/5/98associativelearning操作條件反射（Operantconditioning）:本世紀初，哥倫比亞大學心理系Thorndike發(fā)現(xiàn)并研究了這一類型的聯(lián)合型學習。在操作條件反射中，動物學會將一個動作反應與一個有意義的刺激（如食物或躲避傷害）相聯(lián)系。2021/5/99associativelearning意義：在條件反射中，動物學會了一種預示關系。在操作條件反射中，動機起了很重要的作用（只有饑餓的動物才會為了食物而按杠桿），因此操作條件反射對于動物學會生存具有非常重要的意義。2021/5/910陳述性記憶和非陳述性記憶（declarativememoryandnon-declarativememory）記憶短期記憶長期記憶陳述性記憶非陳述性記憶聯(lián)合型學習聯(lián)合型學習非聯(lián)合性學習2021/5/911Declarativememory陳述性記憶(Declarativememory)：是對事實、事件以及他們之間的相互關系的記憶；可以用語言來描述被記憶的內(nèi)容，這種記憶被稱為陳述性記憶。如北京是中國的首都。昨天我聽了一個令人振奮的講座等。儲存的部位：海馬、內(nèi)側(cè)顳葉、間腦以及它們之間形成的神經(jīng)網(wǎng)絡。2021/5/912Non-declarativememory非陳述性記憶（Non-declarativememory）：非陳述性記憶又稱為反射性記憶，主要包括感知覺和運動技巧、程序和規(guī)則的學習信息的記憶。可分為四種類型，即程序記憶、初始化效應、聯(lián)合型學習、非聯(lián)合型學習。2021/5/913非陳述性記憶1.程序性記憶（proceduralmemory）：日常生活中不斷學習一些技巧，形成一些固定的行為習慣，如騎自行車等。2.初始化效應（priming）：如果你曾經(jīng)在某一場合無意識接受過一種刺激信息，當這一信息再次出現(xiàn)時，辨認的速度就會加快。3.聯(lián)合型學習形成的情緒反應和骨骼肌系統(tǒng)反應：4.非聯(lián)合型學習形成的反射：2021/5/914

非陳述性記憶程序性記憶初始化效應聯(lián)合型學習非聯(lián)合型學習（技巧、習慣）（感知覺）（條件反射）（習慣和敏感化）情緒反應肌肉反應紋狀體新皮質(zhì)杏仁核小腦運動皮質(zhì)海馬海馬小腦反射通路2021/5/915工作記憶（workingmemory）近年來，研究工作者提出工作記憶的概念，它是指臨時性的“在線”信息感知、調(diào)運、整合、儲存的一個常用術(shù)語。如騎在自行車上，要回家（現(xiàn)在身處何處？走哪條路線？需要多長時間？）。特點：臨時性的信息儲存可以在大腦多個部位同時進行，可以是新獲取的，也可以是原來儲存在大腦中的長期記憶信息。2021/5/916遺忘癥（amnesia）由于某些疾病和腦組織損傷可以造成記憶的嚴重喪失，這種情形稱為遺忘癥。逆行性遺忘癥（retrogradeamnesia）：是指對腦損傷前發(fā)生的事情的記憶喪失。順行性遺忘癥（anterogradeamnesia）：是指對腦損傷后發(fā)生的事情不能形成新的記憶。2021/5/917三.記憶的腦組織：記憶的印跡(一)概念：記憶的物質(zhì)代表或記憶所在的部位稱為記憶印跡（memorytrace,orengram）。（二）Lashley的大鼠迷宮實驗：（三）Hebb的細胞集合學說：（四）陳述性學習的新皮質(zhì)定位：1.猴的顳葉皮質(zhì)與視覺分辨力關系實驗觀察：2.人類顳葉電刺激實驗3.人顳葉大面積切除病例的行為觀察（五）間腦和陳述性記憶：2021/5/918（二）Lashley的大鼠迷宮實驗2021/5/919（二）Lashley的大鼠迷宮實驗1.損傷大腦皮質(zhì)干擾了大鼠的學習能力。2.大腦皮質(zhì)的損毀破壞了大鼠對迷宮路線的記憶能力。3.損傷大腦皮質(zhì)的面積越大，大鼠的學習和記憶能力就越差。大腦的所有皮質(zhì)區(qū)域?qū)W習和記憶都同樣重要，這就是他的著名的同等能力原理（principleofequipotentiality）。2021/5/920（三）Hebb的細胞集合學說：

有機體對刺激的反應是由被這一刺激激活的所有細胞來實現(xiàn)的；同時被激活的神經(jīng)元稱為細胞集合；細胞集合內(nèi)的神經(jīng)元彼此交互聯(lián)系；刺激出現(xiàn)時，細胞集合內(nèi)的神經(jīng)元被激活并通過聯(lián)系相互應答；這一刺激就以短時記憶被儲存下來；如果細胞集合內(nèi)的神經(jīng)元活動持續(xù)時間足夠長，就會使神經(jīng)元之間的聯(lián)系增強，對刺激的記憶就得以鞏固，記憶痕跡就會長期地被保存下來。以后，只要該細胞集合中的部分神經(jīng)元被激活，由于神經(jīng)元間的強有力的相互聯(lián)系將使整個細胞集合全部被激活，對刺激的回憶就被實現(xiàn)。2021/5/921（三）Hebb的細胞集合學說：2021/5/922（三）Hebb的細胞集合學說：1.記憶印跡廣泛分布于細胞集合的神經(jīng)突觸聯(lián)系中。2.細胞集合可由那些參與感覺和感知的同一群神經(jīng)元組成。3.細胞集合中的部分神經(jīng)元被損壞并不能消除記憶。2021/5/923（四）陳述性記憶的新皮層定位1）猴的顳葉皮質(zhì)與視覺分辨力關系實驗觀察：A.訓練猴子執(zhí)行視覺分辨任務操作（分辨猴的臉譜）。B.記錄猴在執(zhí)行視覺分辨任務時大腦皮層（顳下回）的電活動。C.刺激執(zhí)行視覺分辨任務的中樞，觀察猴的行為。D.損毀視覺分辨中樞，觀察猴的行為反應，從而了解皮層的中樞與行為的關系。2021/5/924（四）陳述性記憶的新皮層定位

1）猴的顳葉皮質(zhì)與視覺分辨力關系實驗觀察：

2021/5/925（四）陳述性記憶的新皮層定位1）猴的顳葉皮質(zhì)與視覺分辨力實驗：實驗結(jié)論：A..猴子可以執(zhí)行視覺分辨任務操作（分辨猴的臉譜）。B.執(zhí)行視覺分辨任務的中樞位于顳下回。C.猴的顳下回既是高級的視覺中樞區(qū)，又是一個記憶的存儲區(qū)。2021/5/9263.陳述性記憶的新皮層定位2）人類顳葉電刺激實驗：A.刺激軀體感覺區(qū)，患者有皮膚針刺樣感覺；刺激運動皮質(zhì)引起肌肉的抽搐；刺激顳葉產(chǎn)生幻覺或過去經(jīng)歷的回憶。B.切除顳葉后，原先刺激著一部位所喚起的記憶，可以被刺激其他部位所喚起。2021/5/927（四）陳述性記憶的新皮層定位3）大面積切除人類顳葉病歷的行為觀察：A.顳葉切除術(shù)：27歲，男性，切除雙側(cè)的內(nèi)側(cè)顳葉（包括內(nèi)側(cè)顳葉、杏仁體、海馬的前2/3），癲癇發(fā)作被手術(shù)成功的緩解。B.術(shù)后患者的智力、知覺、個性都沒有受影響。C.記憶力出現(xiàn)障礙。表現(xiàn)為部分逆行性陳述性記憶遺忘，嚴重的順行性陳述性記憶遺忘，但是非陳述性記憶（程序性記憶）不受損傷。D.短期記憶正常。2021/5/928（四）陳述性記憶的新皮層定位3）大面積切除人類顳葉病歷的行為觀察結(jié)論：A.顳葉與個體的智力、知覺、個性無關。B.顳葉與久遠的長期記憶無關，與非陳述性記憶的形成無關。C.顳葉對記憶的形成，新近陳述性記憶的儲存非常重要。D.短期記憶與長期記憶，非陳述性記憶和陳述性記憶的解剖學結(jié)構(gòu)、神經(jīng)機制不同。2021/5/929（五）間腦和陳述性記憶：1.間腦中與記憶有關的結(jié)構(gòu)：丘腦前核、丘腦背內(nèi)側(cè)核、乳頭體2.人類間腦損傷病例研究：3.Korsakoff綜合癥：2021/5/9301.間腦中與記憶有關的結(jié)構(gòu)：2021/5/9312.人類間腦損傷病例研究：

1）基本情況：N.A.男性，21歲，被花劍刺傷右側(cè)鼻孔，并深入左腦，CT掃描發(fā)現(xiàn)左側(cè)丘腦背內(nèi)側(cè)核被損壞。2）康復后，N.A.的認知能力正常，短時記憶正常，但長期記憶力遭到破壞（嚴重的順行性遺忘和部分的逆行性遺忘）。3）結(jié)論：間腦損傷與顳葉切除出現(xiàn)的遺忘癥狀類似，提示間腦與顳葉的陳述性記憶中樞有密切的關系，是形成陳述性記憶的重要結(jié)構(gòu)。2021/5/9323.Korsakoff綜合癥：Korsakoff綜合癥：是由于慢性酒精中毒造成的硫胺素缺乏，常見丘腦背內(nèi)側(cè)核和乳頭體受損，其特點之一是嚴重的記憶障礙（順行性遺忘和部分逆行性遺忘）。此外，還伴有異常的眼動，協(xié)調(diào)性喪失及震顫。2021/5/933小結(jié)：記憶的腦組織：記憶的印跡(一)概念：記憶的物質(zhì)代表或記憶所在的部位稱為記憶印跡（memorytrace,orengram）。（二）Lashley的大鼠迷宮實驗：（三）Hebb的細胞集合學說：（四）陳述性學習的新皮質(zhì)定位：1.猴的顳葉皮質(zhì)與視覺分辨力關系實驗觀察：2.人類顳葉電刺激實驗3.人顳葉大面積切除病例的行為觀察（五）間腦和陳述性記憶：2021/5/934四.學習和記憶的突觸機制（一）海兔子學習和記憶的突觸機制：1.海兔子的學習和記憶：1）非聯(lián)合型學習和記憶：A.習慣化：B.敏感化：2）聯(lián)合型學習2021/5/9352021/5/936（一）海兔子學習和記憶的突觸機制：

1）非聯(lián)合型學習和記憶：

A.習慣化：

重復性的無傷害刺激感覺神經(jīng)元每次都產(chǎn)生動作電位感覺神經(jīng)元與運動神經(jīng)元連接的終末處鈣內(nèi)流減少感覺神經(jīng)元與運動神經(jīng)元連接的終末遞質(zhì)釋放減少運動神經(jīng)元反應敏感性降低縮鰓反射出現(xiàn)習慣化2021/5/937（一）海兔子學習和記憶的突觸機制：

1）非聯(lián)合型學習和記憶：

B敏感化：

非傷害性刺激傷害刺激鰓區(qū)感覺神經(jīng)元尾部感覺神經(jīng)元中間神經(jīng)元感覺神經(jīng)元釋放的遞質(zhì)增多

運動神經(jīng)元反應敏感性升高縮鰓反射出現(xiàn)敏感化2021/5/9382021/5/939中間神經(jīng)元釋放5-HT感覺神經(jīng)元終末質(zhì)膜上的5-HT受體

終末內(nèi)的cAMP升高

激活PKA

鉀離子通道蛋白被磷酸化鉀離子通道關閉AP的時程延長感覺神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)增多鈣內(nèi)流增加2021/5/940（一）海兔子學習和記憶的突觸機制：

2）聯(lián)合型學習和記憶：將對噴水管的輕微刺激（CS，輕到不能引起縮鰓反射）與對尾部的電刺激（US）反復配對（之間間隔0.5秒）給予，既可形成條件反射。由于感覺神經(jīng)元終末鈣離子的內(nèi)流（CS），與5-HT引起的cAMP-ase活化升高在時間上重合，將產(chǎn)生大量的cAMP，激活大量PKA，鉀離子通道被磷酸化，AP時程延長，遞質(zhì)釋放增多，從而產(chǎn)生記憶。2021/5/941小結(jié)：（一）海兔子學習和記憶的突觸機制：1.學習和記憶是突觸修飾的結(jié)果。2.突觸活動的修飾可由神經(jīng)活動轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)第二信使而觸發(fā)。3.記憶可以是現(xiàn)有突觸蛋白變化的結(jié)果，2021/5/942（二）脊椎動物學習和記憶的突觸機制1.大鼠小腦皮質(zhì)的突觸可塑性2.海馬和新皮質(zhì)的突觸可塑性A.海馬CA1區(qū)的長時程增強B.海馬CA1區(qū)的長時程增強機制C.海馬CA1區(qū)的長時程抑制及其機制D.LTP、LTD與記憶2021/5/9431.大鼠小腦皮質(zhì)的突觸可塑性

2021/5/9442021/5/9451.大鼠小腦皮質(zhì)的突觸可塑性

A.長時程抑制（long-termdepression,LTD）：

東京大學的Ito給予平行纖維單個脈沖刺激或平行纖維和攀登纖維配對刺激時發(fā)現(xiàn)，當給予配對刺激后，再給予平行纖維施加單脈沖刺激時，引起浦肯野氏細胞的興奮性突觸后電位減小，這種變化可持續(xù)1小時以上。配對刺激之后，單脈沖刺激平行纖維在浦肯野氏細胞的興奮性突觸后電位減小的現(xiàn)象稱為LTD。2021/5/9461.大鼠小腦皮質(zhì)的突觸可塑性

B.LTD形成的機制：平行纖維末梢釋放谷氨酸，浦肯野氏細胞膜上存在NMPA(使君子酸)受體失敏，使鈉內(nèi)流減少，EPSP時程變短。攀登纖維末梢釋放谷氨酸，與此末梢形成的突觸后膜上具有的NMDA受體激活，鈣離子內(nèi)流，浦肯野氏細胞內(nèi)鈣離子含量增高。浦肯野氏細胞膜上存在谷氨酸代謝型G-磷脂酶C偶聯(lián)受體，磷脂酶C激活第二信使二脂酰甘油酯（DAG），DAG活化蛋白激酶C。2021/5/9472.海馬和新皮質(zhì)的突觸可塑性

2021/5/9482.海馬和新皮質(zhì)的突觸可塑性

2021/5/9492.海馬和新皮質(zhì)的突觸可塑性2021/5/9502021/5/951長時程增強

（long-termpotentiation,LTP）在海馬的腦片上給Schaffer側(cè)支單個的脈沖刺激，在CA1神經(jīng)元上可記錄到興奮性突觸后電位；然后給Schaffer側(cè)支強直刺激（50-100個100HZ的電脈沖），在用單個脈沖刺激時，引起的興奮性突觸后電位比強直刺激前大的多。這種增強現(xiàn)象可持續(xù)數(shù)小時或幾天。這種增強的現(xiàn)象稱為長時程增強（long-termpotentiation,LTP）.2021/5/9522021/5/9532021/5/9542021/5/9552021/5/9562021/5/957LTP形成的機制Schaffer側(cè)支的末梢釋放谷氨酸，CA1細胞的突觸后膜上具有AMPA和NMDA受體。單個脈沖刺激釋放的遞質(zhì)只能激活AMPA受體，產(chǎn)生較小的EPSP；強直刺激時，Schaffer側(cè)支末梢釋放較多的遞質(zhì)，即可激活AMPA，又可激活NMDA受體；NMDA受體激活后鈣離子大量流入CA1內(nèi)，鈣離子激活PKC和鈣-鈣調(diào)素依賴性的蛋白激酶II；通過磷酸化使AMPA受體的效能增高；通過突觸前修飾使Schaffer側(cè)支的末梢釋放更多遞質(zhì)。2021/5/958LTP/LTD與記憶1.英國愛丁堡大學心理學家Morris的水迷宮實驗（將NMDA受體拮抗劑注入海馬，在海馬處記錄不到LTP，同時小鼠記不住水迷宮中隱藏的平臺位置）。2.利用基因工程技術(shù)，將NMDA受體的一個亞基的基因剔除，這種被剔除基因的小鼠海馬區(qū)引導不出LTP，同時小鼠記不住水迷宮中隱藏的平臺位置；通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)，使小鼠的海馬過量表達NMDA受體時，則海馬處更容易誘導LTP，小鼠的記憶力變的更好，并且可以遺傳。2021/5/9592021/5/9602021/5/9612021/5/9622021/5/963LTP與記憶的關系E-LTP(Early–LTP):如果強直刺激只有1-2串，誘導出的LTP只能維持1-2小時之內(nèi)，這種LTP稱為早期LTP。這種E-LTP只能誘導PKC活化，使AMPA受體磷酸化，通過突觸前修飾釋放更多的遞質(zhì)來實現(xiàn)。與短時記憶的形成有關。L-LTP（Late-LTP）:如果給予4串或更多的強直刺激，誘導出的LTP能夠維持在24小時甚至更長，這種LTP稱為晚期LTP（L-LTP）。L-LTP的誘導需要啟動細胞核內(nèi)的基因轉(zhuǎn)錄，從而啟動新的突觸蛋白（調(diào)節(jié)因子、受體、離子通道等）的合成。與長期記憶的形成有關。2021/5/9642021/5/965金魚的條件逃避反射2021/5/9662021/5/9672021/5/9682021/5/969生活環(huán)境對大鼠海馬皮質(zhì)錐體細胞樹突棘及學習記憶能力的影響1.生活在復雜環(huán)境中長大的大鼠，樹突棘數(shù)量多，學習、記憶能力強。2.生活在簡單環(huán)境中長大的大鼠，樹突棘數(shù)量少，學習、記憶能力弱。3.實驗提示：復雜的生活環(huán)境促進樹突棘的形成，樹突棘的多寡，與神經(jīng)微回路形成的數(shù)量成正比，神經(jīng)微回路的數(shù)量與學習、記憶能力成正相關。2021/5/970小結(jié)1.記憶可分為陳述性和非陳述性兩種，陳述性記憶是有意識的回憶，而非陳述性記憶則是無意識的操作。2.陳述性和非陳述性記憶是有不同的腦結(jié)構(gòu)支持。3.無論是陳述性記憶還是非陳述性記憶，記憶的痕跡都儲存與神經(jīng)通路的可塑性變化之中。4.無論是低等動物還是高等動物，不同類型的記憶有著類似的突觸和分子機制2021/5/971小結(jié)學習和記憶均發(fā)生在突觸。事件的第一步表現(xiàn)為電活動，然后表征為細胞內(nèi)的第二信使分子，繼而表現(xiàn)為突觸蛋白質(zhì)的修飾。若是輕微的刺激，僅能誘發(fā)現(xiàn)有的突觸蛋白的修飾，產(chǎn)生E-LTP，形成短時記憶。若是強大的刺激，可誘發(fā)基因啟動，合成新的突觸蛋白，產(chǎn)生L-LTP，形成長期記憶。2021/5/972小結(jié)突觸結(jié)構(gòu)的改變涉及新蛋