第06章--作用于傳出神經系統藥物第一頁，共69頁。二、受體的類型、分布及其生理效應受體分布效應膽堿受體M受體心臟抑制M樣作用血管擴張內臟平滑肌收縮腺體分泌眼睛（瞳孔括約肌）瞳孔縮小N1受體神經節興奮N樣作用腎上腺髓質分泌AD、NEN2受體骨骼肌收縮腎上腺素受體α受體皮膚、粘膜、內臟血管收縮α型作用眼睛（瞳孔開大肌）瞳孔擴大去甲腎上腺素能神經末稍

NE釋放減少β1受體心臟興奮β型作用腎小球旁細胞腎素釋放β2受體血管（骨骼肌血管、冠狀動脈）擴張支氣管平滑肌松弛肝臟、脂肪細胞糖原、脂肪分解第二頁，共69頁。三、遞質的合成與代謝1.乙酰膽堿的合成與代謝膽堿+乙酰輔酶A乙酰膽堿+輔酶A膽堿乙酰化酶乙酰膽堿膽堿+乙酸膽堿酯酶第三頁，共69頁。2.去甲腎上腺素的合成與代謝①75%～90%被神經末梢重新攝取利用②少量被兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）和單胺氧化酶（MAO）滅活酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β羥化酶第四頁，共69頁。四、傳出神經系統藥物的作用方式與分類分類主要作用常用代表藥物擬膽堿藥激動M受體毛果蕓香堿抑制膽堿酯酶新斯的明、有機磷酸酯類抗膽堿藥阻斷M受體阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿復活膽堿酯酶碘解磷定、氯解磷定擬腎上腺素藥激動α、β受體腎上腺素、麻黃堿、多巴胺激動α受體去甲腎上腺素、間羥胺、去氧腎上腺素激動β受體異丙腎上腺素抗腎上腺素藥阻斷α、β受體拉貝洛爾、卡維洛爾阻斷α受體酚妥拉明、酚芐明阻斷β受體普萘洛爾等第五頁，共69頁。

傳出神經可分為膽堿能神經和去甲腎上腺素能神經。傳出神經系統藥通過影響受體和遞質而起作用，可分為擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥、抗腎上腺素藥四大類。結小第六頁，共69頁。第1節擬膽堿藥第七頁，共69頁。分類M受體激動劑

膽堿酯酶抑制劑

人工合成的天然生物堿可逆的不可逆的擬膽堿藥和抗膽堿藥都能通過影響膽堿能神經的生理功能而發揮作用。第八頁，共69頁。擬膽堿藥能興奮膽堿能神經，作用與神經遞質乙酰膽堿相似。臨床用于治療膽堿能神經功能下降所致的腸麻痹、青光眼、血管痙攣及重癥肌無力等疾病。第九頁，共69頁。抗膽堿藥能降低膽堿能神經的過度興奮，用于治療膽堿能神經亢進所致的胃腸絞痛、震顫麻痹、暈動病及解救有機磷中毒等。第十頁，共69頁。ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產生副作用。ACh為季銨結構，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學穩定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。一）人工合成的乙酰膽堿類似物乙酰膽堿（ACh）第十一頁，共69頁。第一節擬膽堿藥按作用的環節和機制不同，可分為兩類：一類是乙酰膽堿類似物，能直接激動膽堿受體的藥物，如硝酸毛果蕓香堿另一類是膽堿酯酶抑制劑，具有抗膽堿酯酶作用能間接引起膽堿能興奮效果的藥物，如溴新斯的明第十二頁，共69頁。一、M受體激動藥

毛果蕓香堿（Pilocarpine，匹魯卡品）【作用】激動M受體對眼的作用表現為：（1）縮瞳（2）降低眼壓（3）調節痙攣（導致近視）【用途】（1）治療青光眼（主要）（2）解救M受體阻斷藥中毒。第十三頁，共69頁。硝酸毛果蕓香堿為黏稠的油狀液體或結晶，易溶于水、乙醇和氯仿，不溶于石油醚咪唑環，顯堿性，生物堿性質內酯結構，易水解第十四頁，共69頁。穩定性：

1、分子中具有內酯結構，其水溶液可水解，在時比較穩定，在堿性溶液中，易水解而失去藥理作用。

2、遇光或高熱變可分解，應避光貯存

第十五頁，共69頁。毛果蕓香堿和阿托品對眼的作用上圖：阿托品的作用；下圖：毛果蕓香堿的作用；第十六頁，共69頁。二、膽堿酯酶抑制藥

（抗膽堿酯酶藥）膽堿酯酶抑制藥可逆性膽堿酯酶抑制藥（如新斯的明）難逆性膽堿酯酶抑制藥（有機磷酸酯類）第十七頁，共69頁。二、抗膽堿酯酶藥（一）可逆性抗膽堿酯酶藥可逆性抗膽堿酯酶藥與膽堿酯酶以非共價結合，這種結合可逆而不牢固，能使酶短暫失去水解乙酰膽堿的能力，而后仍可復活。第十八頁，共69頁。毒扁豆堿毒扁豆堿是從西非毒扁豆中提取的一種生物堿，也是最早發現的可逆性抗膽堿酯酶藥，曾用來冶療青光眼。缺點：易水解，且自然資源有限，選擇性低，毒性大，易成癮。第十九頁，共69頁。穩定性：易于水解和氧化而不穩定。在堿性溶液中酚酯結構極易水解產生毒扁豆酚，遇光或空氣迅速被氧化生成鄰醌型紅毒扁豆堿而呈紅色，使抑酶活性消失，刺激性增強。第二十頁，共69頁。溫度以及有微量的金屬離子存在時均可促進水解氧化反應的進行。本品忌與金屬器皿接觸，低溫避光保存。第二十一頁，共69頁。

溴新斯的明

NeostigmineBromide溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨第二十二頁，共69頁。溴新斯的明結構類型：季銨鹽，極易溶于水溴化物反應，可作鑒別第二十三頁，共69頁。新斯的明（Neostigmine，普魯斯的明）【作用和用途】

主要特點：①興奮骨骼肌作用強大主要用于診治重癥肌無力②興奮胃腸和膀胱平滑肌作用較強用于手術后腹氣脹和尿潴留③對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱用于陣發性室上性心動過速

第二十四頁，共69頁。【不良反應和用藥指導】（1）大劑量用藥可引起“膽堿能危象”。一旦發現，應及時停藥，并用M受體阻斷藥和膽堿酯酶復活藥治療。

（2）支氣管哮喘、機械性腸梗阻、尿路梗阻禁用。

（3）有吞咽困難者，應避免口服給藥。

（4）重癥肌無力需終身治療，故應鼓勵患者按醫囑堅持治療，并告知患者隨身帶疾病證明和藥物治療卡。第二十五頁，共69頁。（二）不可逆性抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復活劑不可逆抗膽堿酯酯酶藥通過共價鍵的方式與膽堿酯酶牢固結合，形成不易解脫的磷酰化膽堿酯酶，造成酶活性的不可逆抑制，因此作用持久，毒性極大，臨床僅極少數作醫療用藥，且僅限于眼科使用。第二十六頁，共69頁。有機磷酸酯類化合物，如樂果、敵敵畏、沙林、梭曼等因此臨床上只用作殺蟲劑。第二十七頁，共69頁。有機磷酸酯類急性中毒及其解毒藥

戰爭毒氣：塔崩、沙林、梭曼等有機磷農業殺蟲劑：如甲拌磷、內吸磷、對硫磷、馬拉硫磷、敵敵畏、敵百蟲、樂果等第二十八頁，共69頁。中毒機制及中毒表現有機磷+膽堿酯酶磷酰化膽堿酯酶乙酰膽堿堆積過度激動M、N受體中毒癥狀中樞癥狀N樣癥狀M樣癥狀第二十九頁，共69頁。與膽堿酯酶的結合方式與不可逆性抗膽堿酯酶藥相似，而且經過一段時間，結合的酶會發生老化，活性就不能恢復，導致乙酰膽堿在體內持久積聚，引起中毒。第三十頁，共69頁。常用解毒藥

1.M受體阻斷藥：阿托品解毒特點：①迅速解除M樣癥狀和部分中樞癥狀②對N樣癥狀（如肌束震顫等）無效③不能使膽堿酯酶復活注意：①中度和重度中毒者，須與膽堿酯酶復活藥合用

②原則：早期、足量、反復給藥，達“阿托品化”后改用維持量

③密切觀察病情，如出現阿托品中毒表現，應減量或暫停給藥第三十一頁，共69頁。2.膽堿酯酶復活藥：

氯解磷定、碘解磷定解毒機理：①使膽堿酯酶恢復活性②與有機磷結合成為無毒物解毒特點：①能迅速解除N樣癥狀，消除肌束顫動②對M樣癥狀和中樞癥狀療效較差③對不同有機磷中毒解毒療效有差異④對中毒過久已經“老化”的膽堿酯酶幾乎無效注意：①早期、足量、反復用藥，且與阿托品合用②禁與堿性藥物混合使用③碘解磷定只作靜脈注射，不能肌內注射第三十二頁，共69頁。碘解磷定季堿鹽類有機肟結構，易水解第三十三頁，共69頁。性狀：黃色顆粒狀結晶或結晶性粉末，無臭，味苦，遇光易變質。溶于水或熱乙醇中，微溶于乙醇，不溶于乙醚。第三十四頁，共69頁。第2節抗膽堿藥第三十五頁，共69頁。一、M受體阻斷藥阿托品類生物堿

（包括阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿等）M受體阻斷藥阿托品的合成代用品合成擴瞳藥合成解痙藥第三十六頁，共69頁。一、抗膽堿藥：硫酸阿托品酯鍵，水解叔胺硫酸鹽第三十七頁，共69頁。來源：由顛茄科植物曼陀羅、顛茄及茛菪等所含的生物堿左旋莨菪堿在提取過程中經消旋化而成。現已采用合成方法制備。第三十八頁，共69頁。穩定性：分子中含有酯鍵易被水解，在堿性水溶液中水解反應更為顯著，在微酸性、近中性時比較穩定。水解后生成莨菪醇和消旋茛菪酸而失效。第三十九頁，共69頁。鑒別：1、維他立反應：托烷類生物堿的反應與發煙硝酸共熱，可生成黃色三硝基衍生物，放冷，再加入乙醇及固體氫氧化鉀少許，即生成深紫色的醌型化合物。第四十頁，共69頁。本品能與碘-碘化鉀、氯化金等生物堿試劑反應生成沉淀。硫酸鹽反應：取供試品溶液，加氯化鋇試液，即生成白色沉淀，分離，沉淀在鹽酸或硝酸中均不溶解。取供試品溶液，加醋酸鉛試液，即生成白色沉淀，分離，沉淀在醋酸銨試液或氫氧化鈉溶液中可溶解。取供試品溶液，加鹽酸，不生成白色沉淀（與硫代硫酸鹽相區別）第四十一頁，共69頁。阿托品（Atropine）大劑量：擴張血管治療感染性休克阻斷M受體解救有機磷酸酯類中毒⑤對抗M樣癥狀④興奮心臟治療緩慢型心律失常①松弛內臟平滑肌治療胃腸、膽、腎絞痛及膀胱刺激征擴瞳升眼壓調節麻痹③眼治療虹膜睫狀體炎、檢查眼底青光眼禁用用于驗光配鏡（兒童）②抑制腺體分泌用于麻醉前給藥及嚴重盜汗、流涎癥【作用和用途】大劑量：興奮中樞中樞中毒癥狀阿托品第四十二頁，共69頁。【不良反應和用藥指導】（1）副作用注意：①少量多次飲水、多吃富含纖維食物；②滴眼時按壓內眥；③外出可戴墨鏡保護眼睛（2）毒性反應

處理：①立即停藥；②外周中毒癥狀用毛果蕓香堿或新斯的明對抗（有機磷中毒而用阿托品過量時，禁用新斯的明）；③中樞興奮癥狀可用地西泮對抗（3）禁忌證：青光眼、前列腺肥大第四十三頁，共69頁。三、中樞性抗膽堿藥中樞性抗膽堿藥用于治療帕金森病及藥物引起的錐體外系反應。目前認為，此類疾病是由于大腦紋狀體內抑制性神經遞質多巴胺不足，導致興奮性神經遞質乙酰膽堿相對占優勢，表現為震顫、肌肉僵直、運動障礙等癥狀。可以使用抗膽堿藥，抑制中樞內乙酰膽堿的作用。中樞性抗膽堿作用較強的藥物有東莨菪堿、鹽酸苯海索等。第四十四頁，共69頁。鹽酸苯海索又名安坦含氮雜環：呈堿性、生物堿性質強酸弱堿鹽第四十五頁，共69頁。鑒別：1、本品加溫熱的乙醇溶解后，滴加氫氧化鈉試液使呈堿性，析出苯海索沉淀，用乙醇重結晶，熔點為112~116℃。2、本品遇苦味酸試液，生成苯海索苦味酸鹽的黃色沉淀，熔點55~57℃。遇碘化鉍鉀試液，產生橙紅色沉淀。第四十六頁，共69頁。拜拜！！第四十七頁，共69頁。第3節腎上腺素受體激動藥第四十八頁，共69頁。2.去甲腎上腺素的合成與代謝①75%～90%被神經末梢重新攝取利用②少量被兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）和單胺氧化酶（MAO）滅活酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β羥化酶第四十九頁，共69頁。腎上腺素受體激動藥（擬腎上腺素藥）α、β受體激動藥α受體激動藥β受體激動藥第五十頁，共69頁。代表藥：鹽酸異丙腎上腺素具有鄰苯二酚結構，遇空氣中的氧或其他弱氧化劑，日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化變質第五十一頁，共69頁。擬腎上腺素藥的穩定性：含酚羥基的擬腎上腺素藥會自動氧化反應苯酚可在水溶液中發生自動氧化。溶液的pH值增大,有利于質子的解離和苯氧負離子的形成。因此,去氧腎上腺素在堿性溶液中發生自動氧化,反應速度隨著pH值的減少而降低。第五十二頁，共69頁。2顯色反應：加三氯化鐵試液，生成深綠色配合物，滴加5％碳酸氫鈉溶液變藍色，后變紅色；本品遇過氧化氫試液顯橙黃色第五十三頁，共69頁。3.化學通性酚結構具有還原性

被三氯化鐵氧化苯腎上腺素不顯色過氧化氫氧化變質去甲腎上腺素顯黃色腎上腺素顯酒紅色異丙腎上腺素顯橙黃色第五十四頁，共69頁。具有酚羥基的擬腎上腺素藥，遇三氯化鐵試液均呈陽性顯色反應。腎上腺素和去甲腎上腺素都呈翠綠色

異丙腎上腺素呈深綠色

第五十五頁，共69頁。異丙腎上腺素,去甲腎上腺素和腎上腺素的鑒別:(2)光照和加熱均能促進氧化(3)微量金屬離子可促進氧化:銅,鐵,錳等離子腎上腺素異丙被碘氧化生成紅色色素腎上腺素異丙去甲均可被碘氧化生成紅色色素偏酸性條件下氧化緩慢時較為穩定。配制注射液調節pH值。藥典去甲腎上腺素腎上腺素(1)溶液pH值對氧化有明顯影響(pH增大可加速氧化)含有鄰位酚羥基的擬腎上腺素藥物發生氧化的影響因素:第五十六頁，共69頁。1、β受體激動藥：異丙腎上腺素【作用和用途】

激動β1、β2受體1．興奮心臟：用于心跳驟停和房室傳導阻滯。2．擴張血管：用于抗休克，但要注意補足血容量。3．擴張支氣管：用于控制支氣管哮喘急性發作。【用藥指導】（1）密切觀察心率，當成人心率超過120次/分，小兒超過140次/分，應減量或停藥。（2）反復久用易產生耐受性，不宜盲目加大劑量。（3）冠心病、心肌炎、甲亢及糖尿病患者禁用。第五十七頁，共69頁。第2節苯異丙胺類擬腎上腺素藥來源：

中藥麻黃等植物中提取得到麻黃堿。其化學結構屬于苯異丙胺類，現已能人工合成。管理：

服用麻黃堿后可以明顯增加運動員的興奮程度,使運動員超水平發揮,但對運動本人有極大的副作用。因此,這類藥品屬于國際奧委會嚴格禁止的興奮劑。第五十八頁，共69頁。鹽酸麻黃堿(ephedrinehydrochloride)(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽((1R,2S)-2-methylamino-1-benylpropan-1-ol-hydrochloride)(麻黃素)1231、命名：第五十九頁，共69頁。2、結構特點：其苯環上不帶有酚羥基；水溶液呈左旋性，較穩定，遇光、空氣、熱不易被破壞。第六十頁，共69頁。3.麻黃堿的光學異物構體與活性

分子中有兩個手性碳原子，具有四個光學異物構體。其中一對（1R，2S）和(1S，2R)為赤糖型，稱為麻黃堿，另一對（1S，2S）和（1R，2R）為蘇阿糖型，稱為偽麻黃堿。其中1R，2S（-）麻黃堿活性最強.

1R，2S麻黃堿1S，2R麻黃堿1S，2S偽麻黃堿1R，2R偽麻黃堿第六十一頁，共69頁。4、鑒別反應：具有a-氨基-B-羥基的特殊結構,該類化合物的特征反應:水溶液與硫酸銅；氫氧化鈉作用后，加入乙醚，反應產物溶于乙醚層顯紫色，水層為紅色。第六十二頁，共69頁。麻黃堿（麻黃素）①性質穩定，口服有效②外周作用弱