量子化學在藥物設計中的應用第1頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四量子化學發展史1927年，海特勒和倫敦運用量子力學原理成功地解釋了H2分子形成的原因，從而標志著一門新興學科——量子化學的誕生。1900年，普朗克能量量子化的觀點。1905年，愛因斯坦在光電效應實驗中揭示光具有粒子性1924年，德布羅意提出微觀粒子的波粒二象性觀點薛定諤、海森堡、狄拉克等在這些實驗的基礎上，各自運用微分方程或矩陣等數學工具，建立了量子力學基礎。第2頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四量子化學的重要性量子化學是一門以量子力學的基本原理和方法來研究化學問題的學科。它從微觀角度對分子的電子結構、成鍵特征和規律、各種光譜和波譜以及分子間相互作用進行研究，并藉此闡明物質的反應性以及結構和性能關系等等。量子化學學科的建立標志著化學擺脫了單一依靠實驗的局面，將化學帶入了一個新的時代。第3頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四§1量子化學基礎一、薛定諤方程波函數：只是空間坐標的函數，與時間無關。表示微粒運動的狀態描述了微粒在空間某點出現的相對幾率密度。若微粒指的是電子，則表示電子云密度。要使薛定諤方程能描述微粒運動的規律，必須有合理的解。應符合一定的條件，包括（1）及其一級微商是坐標的連續函數；（2）有確定的單值；（3）滿足歸一化條件。薛定諤方程的解就不可能是任意的，只能是某些可能的函數以及一定的相應的E值。這樣，很自然就得到了能量量子化的結果。第4頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四一個由m個核n個電子組成的分子，其原子單位下的薛定諤方程可描述為

拉普拉斯算符M和Z分別為核質量和核電荷；Rij、rst和ris分別為核間距、電子間距以及核與電子間的距離。第5頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四二、分子軌道理論

電子結構理論價鍵理論、分子軌道理論和配位場理論。價鍵理論的中心思想是分子中的電子兩兩配對形成定域的化學鍵，具有物理圖像清晰的特點，在對分子結構、成鍵特征以及鍵的形成和斷裂的描述上有一定的優勢，易于被化學家所接受。在20世紀60年代前，價鍵理論在理論化學中占據主導地位配位場理論適用于以金屬為中心的配位化合物第6頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四分子軌道理論簡介分子軌道理論的基本框架主要是建立在如下幾條假設基礎上1、玻恩－奧本海默近似（凍核近似）假設分子中m個核不動或凍結，而電子在核周圍運動。這樣，我們就可以把核的相對運動（振動和轉動）和電子的運動進行分離。令（e和n分別為電子和核運動的波函數）第7頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四2、單電子波函數的近似單電子近似假定n個電子的運動是彼此獨立的，每一個電子是在m個核和n-1個電子所組成的場中獨立運動，與其它電子無關若其狀態用i來表示，則分子的狀態為各單電子波函數的乘積單電子波函數就是分子軌道第8頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四3、分子軌道由原子軌道線性組合而成在分子中電子的空間運動狀態可用相應的分子軌道波函數ψ來描述

分子軌道可以由分子中原子軌道波函數的線性組合（linearcombinationofatomicorbitals，LCAO）而得到第9頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四由n個原子軌道進行線性組合，可得到n個不同的分子軌道只要原子軌道和組合系數確定，分子軌道就確定下來了即得到k個：1，2，…，k。將E1，E2，…，Ek以及相應的1，2，…，k按照能量高低來排列，就成為分子中一套分子軌道，再由Pauli原理決定每個能級最多可能填充兩個電子，其自旋方向相反，把電子逐一填入，從而得到整個分子的狀態。第10頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四分子軌道方法主要有兩大類簡單分子軌道法和自洽場（SCF）分子軌道法。處理全部價電子的休克爾分子軌道方法（EHMO）簡單的分子軌道只處理電子的休克爾（Hückel）分子軌道方法（HMO）這類方法的主要特點是不直接處理電子的排斥積分項，而代之以經驗參數以使計算結果盡量地解釋實驗事實第11頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四自洽場分子軌道法直接處理電子間的排斥作用，即它的總能量表達式和相關的算符中含有電子排斥項。對由N個原子核核n個電子組成的閉殼層分子而言，分子的電子波函數可由單斯萊脫（Slater）行列式描述分子體系的哈密頓量可寫成式中為單個電子的Hamilton量，對應于電子的動能和電子受核吸引的位能；

表示兩個電子間的庫侖作用能。第12頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四哈崔-福克（Hartree-Fock）方程20世紀50年代，盧湯（Roothaan）提出將分子軌道表示為其它基函數的線性組合,于是，對分子軌道的變分就轉化成對組合系數的變分，Hartree－Fock方程就從一組非線性的微分方程轉化成矩陣方程式中S為重疊矩陣，F為Fock矩陣第13頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四§3、從頭算

所謂從頭算，其核心就是求解Hartree-Fock-Roothaan方程計算是建立在三個近似（1）非相對論近似；（2）玻恩－奧本海默近似；（3）單電子近似（或稱軌道近似）的基礎上，除此之外，不借助于任何參數，因此取名“從頭”(abinitio拉丁文)從頭算中，基函數的選擇十分重要。目前常用的有兩種函數：Slater型函數和高斯（Gauss）型函數。第14頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四Slater型函數適于描述電子云的分布，通常在半經驗算法中采用。但計算時十分復雜繁瑣Slater型函數具有如下形式為軌道指數；Ylm(,)為類氫函數的角度部分；n、l、m對應主量子數、角量子數和磁量子數；r、、為球極坐標第15頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四Gauss型函數用直角坐標表示具有如下形式值得注意的是這里的l、m、n為非負整數，不同于Slater函數中的量子數；a為軌道指數優點：Gauss函數處理則要來得簡單。Gauss型函數用直角坐標。Gauss函數在處理雙電子的三中心、四中心積分時變得容易，而且計算速度也快得多。Gauss型函數也有明顯的弱點：1、Gauss函數與原子軌道無對應關系。2、Gauss函數是指數的二次方，在近核處太平滑，當離核距離較大時又太陡。因此單個Gauss函數在描述原子軌道時效果不如Slater函數。第16頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四1950年Boys提出：用Gauss型函數擬合Slater函數來計算積分，把兩者的優點很好地結合在一起，這就是所謂的STO-NG。通常要N3時，才可能達到滿意的擬合效果。基組(basisset)常見的基組定義用一些符號表示，極小基組(minimalbasisset)是Slater型軌道(Slatertypeorbitals,STO)，每個占據軌道只用一個指數項表示，其形式是STO-nG，n為表示每個原子軌道的Gaussian函數個數，適當表示Slater軌道至少要有3個Gaussian函數，隨著n的增加，計算量也在增加。第17頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四在實際計算中，往往需要采用多個Slater型函數（亦稱Slater型軌道，簡稱STO）擬合一個原子軌道來提高計算精度。使用兩個Slater函數來描述一個原子軌道時，該基函數叫雙基。此時若再采用多個Gauss函數來擬合一個STO時就涉及計算效率的問題，通常的做法是采用分裂價基來考慮，即對內層軌道用一個Slater軌道來擬合原子軌道，價軌道則用2個Slater軌道來擬合,其中一個Slater軌道稱為內軌，另一個稱為外軌。第18頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四例如常用的6-31G基函數（或稱基組）第一個數字6表示用6個Gauss型函數逼近內層的一個Slater軌道，數字31意思是用3個Gauss型函數逼近STO內軌，另用一個Gauss型函數擬合STO外軌。還可以在雙基的基礎上，在增加極化函數來描述原子軌道。如用p型函數描述s軌道的極化，用d型函數描述p軌道的極化。這就是6-31G(d)（或6-31G*）和6-31G(d,p)（或6-31G**）對藥物分子而言，6-31G(d)是最常用的從頭算基組。

第19頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四解HF方程步驟把分子軌道用一套基函數來展開。這些基函數可以選用以原子為中心的Gaussian型函數。基函數展開方法使復雜的微分方程變成比較簡單的矩陣方程，特別適合用計算機進行求解。用積分方法計算體系的各部分能量，包括動能、電子與電子之間的排斥能以及電子之間的交換相關能等部分。第20頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四從頭計算重要性量子化學從頭計算方法是各種計算方法中最可靠、最嚴格的、最有前途的計算方法，占有主導地位。它可以獲得相當高的精度，達到所謂的化學精度。—每摩爾偏差數千焦，甚至超過目前實驗水平所能達到的精度。因此，從頭計算方法被譽為“特殊的實驗”，不僅為理論化學家，而且也逐漸為實驗化學家所重視。第21頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四§4、半經驗量子化學方法

為了回避從頭計算方法的復雜運算，發展了若干種近似性更大的分子軌道理論計算方法。在物理模型上，它們都引入可調參數，體系基于Hartree-Fock-Roothaan方程，借用經驗或半經驗參數代替分子積分，統稱為半經驗(semi-empiricalmethod)分子軌道法。第22頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四為了使量子化學方法能處理更大的體系，人們嘗試多種辦法來減少計算量。通常所說的半經驗量子化學計算方法主要指的是建立在零微分重疊（ZeroDifferentialOverlap,ZDO）近似基礎上的計算方法如CNDO/2、INDO、NDDO、改進的MINDO、MNDO以及AM1和PM3等第23頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四雙電子法包括：

忽略微分重疊方法（NDO:neglectof differentialoverlap）

修正的NDO方法第24頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四忽略微分重疊方法（NDO）根據雙電子積分時忽略程度又分為全忽略微分重疊方法（CNDO:completeneglectofdifferentialoverlap）間略忽略微分重疊方法（INDO:intermediateneglectofdifferentialoverlap）忽略雙原子微分重疊方法（NDDO:neglectofdiatomicdifferentialoverlap)

第25頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四全略微分重疊全略微分重疊(ＣＮＤＯ)，在自洽場計算中，對大量電子排斥作用的積分，采取零微分重疊近似。CNDO最簡單的自洽方法，用于計算敞開和封閉體系基態的電子性質，幾何優化和總能量，認為是計算藥物電荷分布的首選方法。

第26頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四簡略微分重疊(ＩＮＤＯ)簡略微分重疊(ＩＮＤＯ)，保留了全部的單中心微分重疊積分，即除了原來的庫侖積分外，還保留屬于同一原子的交換積分。INDO改進了某些同一原子的電子間單電子互斥，計算生成熱較合理第27頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四CNDOINDO第28頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四修正NDO方法由于NDO方法計算分子性質時，難于做到滿意地描述分子的完整性質，如果調節參數，使某些性質計算結果接近實驗觀測，那么必然有一些其它性質與實驗偏離遠，即難以兼顧平衡幾何構型、成鍵能力、力常數、偶概矩等性質。為了改變NDO方法這種捉襟見履的困境，提出了修正NDO方法。改良的簡略微分重疊(ＭＩＮＤＯ)，在ＩＮＤＯ法的基礎上，改進了一些經驗參數的選定。第29頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四MNDO較重要的有MNDO(modifiedNDO)方法MNDO方法對NDDO方法所做的修正主要是采用電荷多極矩作用表示雙中心雙電子積分引入帶參數的函數來表示幾個重要積分用光譜數據對單中心雙電子積分參數化時部分地考慮了相關能第30頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四MNDO特點MNDO方法計算了一系列有機化合物，平衡幾何構型（包括鍵角、鍵長、兩面角）、生成熱、第一電離勢、偶極矩等都取得顯著的成功，與實驗結果符合得很好第31頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四MINDO3MINDO3是將INDO許多相互作用的計算用參數代替，主要用于有機大分子，特別適用于含硫化合物第32頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四ZINDO/1ZINDO/1將INDO擴展到過渡金屬，用于計算含過渡金屬分子的能量與幾何優化第33頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四ZINDO/SZINDO/S可用于預測紫外可見光譜，不適用于計算幾何優化和分子動力學。第34頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四（四）AM1法由于MNDO在一些計算中有明顯的局限性，1985年Dewar提出另一種基于NDDO的方法AM1（AustinModel1）法。AM1對MNDO中的核－核排斥函數（CRF）進行了修正用于含有第一周期和第二周期元素的有機分子，不適用于過渡金屬。計算同時含有氮和氧的分子結果好于MNDO

AM1中采用了大量的實驗數據來進行參量化，因此與MNDO相比計算結果有顯著的改進，主要表現為：1）AM1在氫鍵處理上，明顯優于MNDO。2）AM1對于反應活化能壘的計算顯著好于MNDO。3）對高價磷化合物，AM1的計算與MNDO相比有一定的改進。一般AM1計算出的生成熱值較用MNDO方法的計算值誤差低約41％。第35頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四（五）PM3法MNDO－PM3法（簡稱PM3,ParametricMethod3）Stewart在1989年提出的一種基于MNDO模型的新參量化方法。PM3法與AM1法相比有一定的改進，表現在（1）PM3計算出的生成熱誤差要小于AM1方法；（2）PM3在處理高價態化合物上優于AM1。第36頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四AM1和PM3法是目前應用最廣泛的兩種半經驗量化計算方法缺點：是計算產生的誤差隨意性大，使得結構差異很大的體系依據半經驗計算的結果來進行性質比較時，往往可靠性不高。優點：量子化學半經驗計算的優點是計算速度快、計算所需的磁盤空間和計算機內存小、計算的體系大；第37頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四5、密度泛函理論1964年，Hohenberg和Kohn證明分子基態的電子能量與其電子密度有關。一個可與分子軌道理論相提并論、嚴格的非波函數型量子理論密度泛函理論（DensityFunctionalTheory,DFT）由于密度泛函理論中融人了統計的思想，不必考慮每個電子的行為，只需算總的電子密度，所以計算量大減。1998年，DFT的開創性工作Kohn與另一位著名量子化學家Pople一道獲得了該年度的諾貝爾化學獎。第38頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四§6、QM/MM方法

基本思想是：用量子力學處理感興趣的中心，如酶和底物結合的活性位點，其余部分用經典分子力學來處理。近年來人們發展了一種量子力學與分子力學結合的方法（QM/MM方法），該方法既包括了量子力學的精確性，又利用了分子力學的高效性。第39頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四二、量子化學參數與結構－活性關系

量化計算已成為藥物設計工作者的基本工具之一，其中一個重要的應用是構效關系，即通過量化計算獲得的結構信息來定性或定量地闡述化合物的結構與活性之間的關系，并藉此指導新化合物的設計1.量子化學參數

量子化學參數，大致可分為電荷、軌道能級、軌道電子密度等、超離域度、原子極化率、分子極化率、偶極矩和極性以及能量等八大類第40頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四分子軌道能級最高占有分子軌道（HOMO）能級和最低空軌道（LUMO）能級是最常用的量子化學參數，因為這些軌道在許多反應及電荷轉移復合物形成中起著至關重要的作用。當分子間以形成電荷遷移絡合物方式相互作用時，HOMO能可作為分子給電子能力的量度，而LUMO能則可作為分子接受電子能力的量度，即電子從給體的HOMO遷移到受體的LUMO。一般情況下，除庫侖作用外，帶正電的酶或受體，主要提供LUMO與配體或藥物的HOMO作用；而帶負電的酶或受體用其HOMO與配體或藥物的LUMO作用如膽堿酯酶第41頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四ＥＨＯＭＯ和ＥＬＵＭＯＥＨＯＭＯ與分子的電離勢相關，作為分子給電子能力的量度，ＥHOMO越小，該軌道中的電子越穩定，分子給電子能力越小,對于供體分子EHOMO對電荷轉移起重要作用。ＥＬＵＭＯ與分子的電子親和能直接相關，其值越小，電子進入該軌道后體系能量降低得越多，該分子接受電子的能力越強,對于受體分子ELUMO的電荷密度則非常重要。第42頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四舉例致幻劑色胺乙胺類的致幻活性與分子EHOMO有良好的對應關系，ＥHOMO愈高，致幻活性愈大。最強的致幻劑麥角酸二乙酰胺(LSD)，其ＥHOMO最高(=0.218β)，故致幻劑在與受體相互作用時是電子給予體。普魯丁類化合物是杜冷丁型鴉片受體鎮痛劑，其鎮痛活性與ＥＨＯＭＯ呈正比第43頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四軌道電子密度原子的前沿軌道電子密度是確切表征給體－受體相互作用的非常有用的手段。分子中某個原子附近的電子密度。化合物的許多化學反應和物理性質都是由分子內電荷密度和原子所帶電荷決定的。電荷密度的大小可以反映各原子發生反應的傾向性電子密度越大的位置與親電試劑的反應性越大；而電子密度越小的位置則與親核試劑的反應性越大。第44頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四電荷密度計算的差異大多數半經驗量化方法采用Mulliken布居分析計算分子中的電荷分布。原子電荷的定義有一定的隨意性，有多種定義可供利用，盡管它們沒有一個可與實驗觀測量相對應。但是，由于這些量易于得到，而且定量構效關系中所需的是相對意義的電荷，因此，半經驗方計算的原子電荷仍廣泛采用。第45頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四喹諾酮的抗菌作用與酮基上氧原子的凈電荷有很好的相關性第46頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四鍵級（bondorder，Prs）即鍵的數目，表示兩個相鄰原子間成鍵的強度，與它們的原子軌道的電子云重疊有關。鍵級的大小同一個鍵的成鍵能力是相關聯的，鍵級的數值越大，鍵的強度亦大，鍵長則越短，鍵也越難以斷裂第47頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四單環β內酰胺抗生素酰胺鍵強度的削弱有利于化合物活性的增強第48頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四超離域度超離域度是一種占有軌道和空軌道的反應性指數。所以此參數經常用于表征分子間的相互作用及用于比較不同分子中相對應原子的反應性。原子極化率

原子自身或原子-原子的極化率（pAA，pAB）亦被用于表征化學反應性。這些量化指數是建立在微擾理論基礎之上，僅表示由一個原子的擾動對同一原子（pAA）或不同原子（pAB）電荷所產生的影響。第49頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四分子極化率分子極化率是電子密度分布對靜電場響應的一種度量。分子極化率最重要的特征是它可用于表征分子的大小或體積。偶極矩和極性指數分子的極性對化合物的許多物理化學性質都非常重要能量體系總能量、結合能、相對生成熱、電離勢第50頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四應用實例之一：喹諾酮類化合物的定量結構－抗菌活性關系

喹諾酮類藥物是目前廣泛使用的一類重要的抗生素，新一代喹諾酮的抗菌作用和療效可與第三代頭孢菌素媲美。喹諾酮類藥物的基本結構大致可分為萘啶酸類、吡啶并嘧啶酸類、喹啉酸類和噌啉酸等幾大類。李江波等采用半經驗量子化學AMl方法對4種環系的喹諾酮(廣義上的)化合物進行了研究，建立了很好的定量結構－活性關系方程。在此基礎上，對其它不同的母核變化情況進行了預測。首先對所有16個化合物進行完全構型優化計算，優化梯度設定為Polak-Ribiere共軛梯度法。比較了AM1優化出的一些喹諾酮能量最低構象與實測晶體結構，二者十分符合。第51頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四化合物Q(O1)m(Debye)Flog1/MIC(moldm-3)X,YR1R2

a1X=Y=CH－C2H5Pipz-0.34618.444-5.816.5042X=CH,Y=N－C2H5Pipz-0.34536.771-5.705.9493X=N,Y=CH－C2H5Pipz-0.31347.95833.624.4084X=Y=N－C2H5Pipz-0.31176.60434.363.2525X=Y=CH－C2H5NMP-0.34698.733-6.066.2216X=CH,Y=N－C2H5NMP-0.34687.322-6.995.9337X=N,Y=CH－C2H5NMP-0.31378.35533.914.4278X=Y=N－C2H5NMP-0.31277.00933.393.5259X=Y=CHp-F-C6H4－Pipz-0.34407.575-3.056.58510X=CH,Y=Np-F-C6H4－Pipz-0.34586.483-3.216.28611X=N,Y=CHp-F-C6H4－Pipz-0.31527.60533.653.88812X=Y=Np-F-C6H4－Pipz-0.31226.29434.203.28713X=Y=CHp-F-C6H4－NMP-0.34457.793-2.876.01014X=CH,Y=Np-F-C6H4－NMP-0.34656.729-1.196.01115X=N,Y=CHp-F-C6H4－NMP-0.30917.41034.903.90316X=Y=Np-F-C6H4－NMP-0.31126.44234.403.302第52頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四log(1/MIC)=-19.0561-73.006QO1(6－41)n=16;R=0.96;F=165.745;Sd=0.38 log(1/MIC)=-0.0816||+6.5362（6－42）n=16;R=0.96;F=162.721;Sd=0.39 log(1/MIC)=-0.0785||+0.3919+3.5984（6－43）n=16;R=0.98;F=193.193;Sd=0.25 （6－41）顯示4-位羰基上氧原子的凈電荷與抗菌活性有很好的相關性（相關系數為0.96），其對應化合物的抗菌活性隨藥效團的氧的電子密度的增大而增大表明該位置是此類藥物重要的藥效基團。（6－42）式表明3-位羧基與母核的共面性對抗菌活性有十分重要的影響，共面性好則有利于抗菌活性的提高，反之，共面性差其抗菌活性亦差。（6－43）式可看出，藥物分子的偶極矩亦對活性有一定影響，偶極矩越大對活性越有利。第53頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四例如許遼薩等對一系列19-位取代的雄烯二酮芳構酶抑制劑的定量構效關系進行了研究。發現量化參數HOMO能級（由AM1方法計算獲得）結合經驗參數分子體積（Vm/100）和疏水常數（ClogP）可很好地用于該類化合物的QSAR建模（見方程）。n=10;R=0.957;F=21.636;Sd=0.32這一模型表明該類化合物主要作為電子供體與P450芳構酶結合，同時19-位取代基必須符合酶活性位點立體效應和疏水作用的要求第54頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四5、量化參數在定量構效關系研究中的優勢及局限性

優點：1）可以直接基于分子結構進行計算，無須輸入其它信息。2）量化參數通常具有很明確的物理意義。3）與實驗測量的參數不同，量子化學參數不存在統計誤差。3）一些經驗性參數往往可以用量化參數來代替。例如，給電子取代基可以增加分子反應中心原子的親核性，其微觀反映則是該位置的電荷密度或親核前沿電子密度增加；相反，吸電子取代基可以增加分子反應中心原子的親電性，微觀上則是該位置的電荷密度減少或親電前沿電子密度增加。4）從模型入選的量子化學參數可以直接在分子水平推測藥物分子與靶標的可能作用機理。第55頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四局限性：1）量子化學計算，尤其是精度較高的從頭算和密度泛函計算，計算量較大，因而不適合較大的體系和大規模（化合物較多）的構效關系研究。2）除了體積和表面積外，量化參數很難描述化合物的立體結構特征，尤其是局部的立體結構特征，而這類參數往往在決定生物活性中起非常重要的作用。第56頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四§2量子化學軟件及資源簡介一、量子化學軟件Gaussian軟件

Gaussian可以做從頭算、也可進行半經驗和DFT的計算。Gaussian的功能很強大，可用來研究分子的能量與幾何結構、化學反應過渡態的能量與幾何結構、振動頻率可分析、紅外與拉曼光譜、分子的熱化學性質、鍵能與化學反應能、化學反應途徑、分子軌道的能量與性質、原子電荷分布（布居分析）和自旋密度分布、分子的多極矩（永久偶極矩和四極至十六極矩）、NMR屏蔽常數、化學位移及分子的磁化率、振動園二色強度、電子親和性與電離勢、極化率與超極化率、靜電勢與電子密度分布等。第57頁，共70頁，2023年，2月20日，星期四第一步工作是要準備輸入文件。Gaussian程序對輸入文件有一定的格式要求，如圖顯示了一個完整的Gaussi