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文檔簡介
晚期腸癌化療藥物的合理選擇雷替曲塞詳解演示文稿目前一頁\總數四十七頁\編于十四點(優選)晚期腸癌化療藥物的合理選擇雷替曲塞目前二頁\總數四十七頁\編于十四點結直腸癌治療的原則及基本藥物一、兩大指南NCCN、ESMO二、三類化療藥物奧沙利鉑
伊立替康
氟尿嘧啶類(5-FU、卡培他濱等)雷替曲塞三、兩類靶向藥物抗VEGF貝伐珠單抗抗EGFR西妥昔單抗、帕尼單抗目前三頁\總數四十七頁\編于十四點問題與思考一、如何綜合選擇化療藥物二、如何優化治療策略三、氟尿嘧啶類藥物是基石5-FU、卡培他濱雷替曲塞等治療的療效治療的便利性治療相關毒性四、雷替曲塞目前四頁\總數四十七頁\編于十四點天平目前五頁\總數四十七頁\編于十四點主要內容雷替曲塞特點與5-FU對比5-FU的耐藥性5-FU的心臟毒性雷替曲塞的臨床應用6目前六頁\總數四十七頁\編于十四點7毒性各有千秋氟尿嘧啶
卡培他濱目前七頁\總數四十七頁\編于十四點8雷替曲塞與5-FU區別5-氟尿嘧啶雷替曲塞代謝途徑DPD酶依賴型不依賴DPD酶作用方式作用于DNA/RNA特異性作用于DNA作用部位TS酶嘧啶結合部位TS酶葉酸結合部位半衰期5-10min198h持續用藥時間110-120h15min雷替曲塞對結直腸癌細胞系的體外抗癌活性強于5-FUIC50長期給藥80nmol/L1.3~3.9nmol/LIC50短期給藥150000nmol/L80nmol/L心臟毒性發生率20%12.4%21CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,20062AnnalsofOncology23(supplement9):ix178-ix223,2012目前八頁\總數四十七頁\編于十四點9雷替曲塞與5-FU耐藥的差異目前九頁\總數四十七頁\編于十四點V308研究-耐藥分析
TournigandCetal,JClinOncol2004研究方案一線單藥5FU/CF患者,
二線單藥卡培他濱ORR=0一線單藥5FU/CF患者,
二線單藥雷替曲塞ORR=18%一線含5FU/CF患者,
二線含5FU/CF患者有效率低目前十頁\總數四十七頁\編于十四點11如何克服氟尿嘧啶類耐藥?1.直接增加腫瘤內藥物濃度2.增加血藥濃度3.改變作用靶點部位目前十一頁\總數四十七頁\編于十四點磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)和三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)阻斷TMP合成。FdUMP摻入RNA分子破壞CYP-2A6P450的主要媒DPD二氫嘧啶脫氫酶OPRT乳清酸磷酸核糖基轉化酶CDHP地美拉嗪OXO奧特拉嗪TS胸苷酸合成酶替吉奧及氟尿嘧啶的作用機制及優勢目前十二頁\總數四十七頁\編于十四點小腸肝卡培他濱5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU腫瘤>>正常組織卡培他濱CyDCE5'-DFCR=5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷;5'-DFUR=5-脫氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脫氨酶;CE=羧酸脂酶卡培他濱的作用機理和優勢胸苷磷酸化酶(TP)腫瘤組織濃度提高-最大抗腫瘤活性目前十三頁\總數四十七頁\編于十四點一線單藥5FU/CF患者,
二線單藥卡培他濱ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748N=22目前十四頁\總數四十七頁\編于十四點S1與卡培他濱的交叉耐藥結論:S1在使用過卡培他濱的患者中耐受性好,但幾乎沒什么
效果。這說明S1臨床中表現出與卡培他濱的交叉耐藥性。目前十五頁\總數四十七頁\編于十四點氟尿嘧啶類藥物與雷替曲塞靶點相同,作用機制不同嘧啶結合部位胸苷酸合成酶(TS酶)葉酸結合部位DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸鹽非葉酸結構類似物抑制劑(嘧啶類):
UFT,S-1,Capecitabine,5-FU葉酸結構類似物抑制劑:雷替曲塞等目前十六頁\總數四十七頁\編于十四點雷替曲塞與5Fu不完全交叉耐藥作用的靶酶雖然相同但作用部位不同不完全交叉耐藥目前十七頁\總數四十七頁\編于十四點18氟尿嘧啶類藥物雷替曲塞互相交叉耐藥最低耐藥可能結論:一線中無論使用什么類型的氟尿嘧啶類藥物,二線推薦使用最低耐藥可能的雷替曲塞,更多獲益EfficacyofS-1inheavilypretreatedpatientswithmetastaticbreastcancer:cross-resistancetocapecitabine.Breastcancer(2009)16:126-131目前十八頁\總數四十七頁\編于十四點195-FU的心臟毒性!!目前十九頁\總數四十七頁\編于十四點5-Fu心臟毒性引關注5-FU為抗代謝類抗癌藥物,在消化道腫瘤領域應用廣泛。它的主要不良反應為胃腸道反應及造血系統毒性,但由其引起的心臟毒性不容忽視。1969年,Gaveau等[1]首次報道了5-FU聯合化學治療引發心臟毒性,之后關于5-FU引起心臟性毒性的報道屢見不鮮。目前二十頁\總數四十七頁\編于十四點卡培他濱為5-FU類藥物,目前被廣泛應用于胃腸道腫瘤、乳腺腫瘤等領域。近十年期間,關于其心臟毒性的報道也日益增多,引起業界一定的關注。目前二十一頁\總數四十七頁\編于十四點致死性心臟毒性發生率高SaifM,ShahM,ShahA.ExpertOpinDrugSaf,2009;8:191–202.目前二十二頁\總數四十七頁\編于十四點5-Fu引起心臟毒性的臨床表現致命嚴重室性/室上性心動過速心肌梗死心源性休克猝死充血性心率衰竭QT期延長心絞痛心律失常心肌心包炎致命性心臟毒性的發生率2.2-13.3%[7]目前二十三頁\總數四十七頁\編于十四點5-Fu引起心臟毒性的發生率5-Fu[2-7]1.2-18%1.6-3%快速給藥長期給藥7.6%-18%心臟病史是5-Fu引發心臟毒性的高風險因素之一,其可能誘發心臟毒性的比率是沒有心臟病史病人的4-10倍。目前二十四頁\總數四十七頁\編于十四點5-Fu引起的心臟毒性可能的機制機制尚不明確,可能的機制如下機制冠脈痙攣內皮損傷自身免疫介導心肌病直接心臟毒性導致的壞死血栓代謝產物蓄積目前二十五頁\總數四十七頁\編于十四點如何避免5-Fu引起的心臟毒性[7-8]降低用藥劑量(存爭議)改變用藥方案,長期滴注、口服改推注(影響療效)服用硝酸甘油或Ca2+拮抗劑等藥物(存爭議)5-Fu引發心臟毒性后,避免再次使用5-Fu類藥物(有風險)高心臟風險因素患者,避免使用5-Fu類藥物目前二十六頁\總數四十七頁\編于十四點與其亡羊補牢,不如防患未然雷替曲塞——ESMO結直腸癌治療指南推薦ESMO:雷替曲塞可作為心功能不全而不適合用氟尿嘧啶類藥物患者的標準替代物。一線替代,規避風險目前二十七頁\總數四十七頁\編于十四點(發生率20%)N=38改用雷替曲塞方案僅有兩名患者再次出現心臟毒性(發生率5.3%)ASCO會議報道:ResultsofAustralasianGastrointestinalTrialsGroup(AGITG)Arcticstudy:Aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicityinducedbyfluoropyrimidines(FP).
FP方案引起心臟毒性(FP方案包括FOLFOX,CAPOX,持續滴注5Fu,單藥卡培他濱)結論:對于FP引起的心臟毒性患者,改換使用雷替曲塞方
案可以顯著降低心臟毒性發生率。目前二十八頁\總數四十七頁\編于十四點雷替曲塞避免5-Fu引起心臟毒性的機制目前,對于5-Fu引起心臟毒性的機制尚不明確,而雷替曲塞能夠避免5-Fu引起的心臟毒性的機制可能與其作用途徑不同有關[8-9]。目前二十九頁\總數四十七頁\編于十四點參考文獻
[1]GaveauT,BanzetP,MarneffeH,etal.
Cardiovasculardisordersinthecourseofantimitoticinfusionsathighdoses.
30clinicalcases[J].
AnesthAnalg(Paris),1969,26(3):311-327[2].KosmasC,KallistratosM,KopteridesPetal.Cardiotoxicityoffluoropyrimidinesindifferentschedulesofadministration:Aprospectivestudy.JCancerResClinOncol,2008;134:75–82[3].LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FrasciniP,LuporiniG.Cardiactoxicityof5-flurouracil:Astudyof1083patients.Tumori,1982;68:505–510.[4].MeydanN,KundakI,YavuzsenTetal.CardiotoxicityofdeGramont’sregimen:incidence,clinicalcharacteristicsandlong-termfollow-up.JpnJClinOncol,2005;35:265–270.[5]SchoberC,PapageorgiouE,HarstrickA,etal.Cardiotoxicityof5-fluorouracilinComblinationwithFolinicAcidinpatientswithGastrointestinal.Cancer,1993,72(7):2242-2247[6].LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FraschiniP,LuporiniG.Cardiactoxicityof5-fluorouracil:astudyof1083patients.Tumori1982;68:505–10[7].JensenSA,SorensenJB.Riskfactorsandpreventionofcar-diotoxicityinducedby5-fluorouracilorcapecitabine.CancerChemotherPharmacol2006;58:487–93.[8]GuidoDeboever,NickHiltrop,MikeCool,1GuyLambrecht.AlternativeTreatmentOptionsinColorectalCancerPatientsWith5–Fluorouracil-orCapecitabine-InducedCardiotoxicity.ClinicalColorectalCancer2012;[9]LemaireL,Malet-MartinoMc,DeForniM,MartinoR,LasserreB.Cardiotoxicityofcommercial5-fluorouracilviabstemsfromthealkalinehydrolysisofthisdrug.BrJCancer1992;66(1):119–27目前三十頁\總數四十七頁\編于十四點FinalresultsofAustralasiangastro-intestinaltrialsgroup(AGITG)ARCTICStudy–aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicity(CT)inducedbyfluoropyrimidines(FP).背景:心臟毒性(CT)是FP方案的一種不常見但可能致死性的毒副反應。如果持續使用FP的話,CT的發生率有報道為20%。CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,2006).
目前治療的選擇包括加鈣拮抗劑,或者轉換為推注FP的方式,或者替換為雷替曲塞方法:
AGITG&OCTO(OncologyClinicalTrialsOffice–Oxford)確認源于FP方案引
起的CT患者,后續治療轉換為雷替曲塞。CT包括心絞痛,心肌梗死,心律失常。
FP方案包括FOLFOX,CAPOX,持續滴注5Fu,單藥卡培他濱。ESMO2012目前三十一頁\總數四十七頁\編于十四點
FP方案出現心臟毒性后:9位接受雷替曲塞單藥治療,
32位接受雷替曲塞聯合化療方案,
1例接受雷替曲塞聯合化療后改用雷替曲塞單藥
1例改為雷替曲塞后經歷了另一次CT事件(2.4%),顯
著低于報道的源于FP引起的
20%(p=0.004)CT發生率。結論:對于FP引起的CT患者,改換雷替曲塞方案可以顯著降低CT發生率。ESMO2012ARCTICStudy結果:42例入組:結直腸癌39例,食管癌2例,壺腹周圍癌1例。
中位年齡:62歲(范圍36-81)。27位患者為男性(64%)。
心臟毒性:40位患者心絞痛,6例心肌梗死,2例心律失常。
8位患者在改換為雷替曲塞之前經受過2-3次以上的CT事件目前三十二頁\總數四十七頁\編于十四點雷替曲塞為非氟尿嘧啶類藥物,不會導致相關代謝產物蓄積,從而避免心臟毒性的發生目前三十三頁\總數四十七頁\編于十四點全球40個國家和地區上市1996.1英國,雷替曲塞上市(大腸癌)2001.3法國,俄國,雷替曲塞上市(大腸癌)2002.2土耳其,雷替曲塞上市(大腸癌)
拉脫維亞,雷替曲塞上市(大腸癌)2003墨西哥,雷替曲塞上市(大腸癌)2008加拿大,雷替曲塞上市(大腸癌)2010中國,雷替曲塞上市(大腸癌)目前三十四頁\總數四十七頁\編于十四點35雷替曲塞的臨床應用消化道腫瘤結直腸癌胃癌食管癌胰腺癌肝膽腫瘤胸部腫瘤非小細胞肺癌胸膜間皮瘤乳腺癌其他頭頸部癌白血病等等目前三十五頁\總數四十七頁\編于十四點36雷替曲塞的不良反應胃腸道系統:
包括惡心(58%)、嘔吐(37%)、腹瀉(38%)和食欲不振(28%),通常為輕度(WHO1/2級)。造血系統:
包括白細胞減少(22%)、貧血(18%)和血小板減少(5%),通常為輕到中度(WHO1/2級)。肝臟:
常見一過性AST和ALT的可逆性升高(16%和14%),通常表現為無癥狀和自限性,停藥后能自行恢復正常。目前三十六頁\總數四十七頁\編于十四點37成人推薦給藥劑量為每次2.5-3mg/m2。用50至250ml0.9%生理鹽水或5%葡萄糖稀釋后靜脈滴
注15min以上,每3周重復給藥1次。避免與其它藥物混合輸注。雷替曲塞的用法用量顯著提高床位周轉率!目前三十七頁\總數四十七頁\編于十四點雷替曲塞在晚期結直腸癌中的臨床應用38目前三十八頁\總數四十七頁\編于十四點CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12目前三十九頁\總數四十七頁\編于十四點結論:雷替曲塞聯合奧沙利鉑一線治療mCRC與5Fu等效(ORR顯著優于5Fu),不良反應優于5FU。目前四十頁\總數四十七頁\編于十四點研究方案R主要療效指標:腫瘤客觀有效率次要療效指標:疾病控制率、疾病進展時間、總生存期王佳蕾、李進、秦叔逵等。臨床腫瘤學雜志,2012,17(1):6-11雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療復發轉移結直腸癌復發轉移性結直腸癌N=216亞葉酸鈣200mg/m2,ivgtt.,d1-5,21d重復
5-Fu375mg/m2,ivgtt.,4h,d1-5,21d重復奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.,d1,21d重復雷替曲塞
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