晚期肺癌治療標(biāo)準(zhǔn)：化療，靶向

——向左走，向右走？CurrentStandardPracticeafterASCO2010ECOG1594試驗(yàn)設(shè)計(jì)分層因素:病情發(fā)展程度(IIIBvsIV或復(fù)發(fā))PS(0,1vs2)體重減輕(Y/N)腦轉(zhuǎn)移(Y/N)紫杉醇135mg/m2d1

順鉑75mg/m2d2紫杉醇225mg/m2d1卡鉑AUC=6d1泰索帝75mg/m2d1順鉑75mg/m2d1順鉑100mg/m2d1

健擇?1,000mg/m2

d1,8,15A組*q3wkD組q3wkC組q3wkB組q4wk隨機(jī)分組N=1155*對(duì)照組Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.JMDB研究設(shè)計(jì)隨機(jī)分組力比泰 (n=862)500mg/m2

IV每3周+順鉑75mg/m2D1健擇? (n=863)

1250mg/m2D1,D8

+順鉑75mg/m2

第1天ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008.隨機(jī)、III期、非劣效性設(shè)計(jì)試驗(yàn)IIIB/IV期NSCLC一線治療每3周方案，最多6個(gè)周期隨機(jī)因素ECOGPS分期腦轉(zhuǎn)移史性別病理學(xué)類型組織學(xué)Vs.細(xì)胞學(xué)晚期NSCLC的一線治療標(biāo)準(zhǔn)的含鉑兩藥化療方案2002ECOG1594:N=1207RR：19%SD：21%MedianPFS:3.6monthsMedianOS:7.9months1-yrsurvival:33%2-yrsurvival:11%SchillerJH,NEJM2002標(biāo)準(zhǔn)的含鉑兩藥化療方案2008JMDBN=1725(Alimta)RR：28.2%-30.6%SD：41.2%-45.8%MedianPFS:4.8-5.1monthsMedianOS:10.3months1-yrsurvival:43.5%-41.9%2-yrsurvival:18.9%-14.0%ScagliottiGV,JCO20082008：晚期NSCLC的二線靶向治療erlotinibBR21:N=488RR：8.9%SD：36.1%MedianPFS:2.2monthsMedianOS:6.7months1-yrsurvival:31%gefitinibINTEREST:N=659RR：9.7%SD：36.1%MedianPFS:2.2monthsMedianOS:7.6months1-yrsurvival:32%Shepherd,etal.2005NEJMESKimetal.Lancet.2008誰解達(dá)芬奇密碼？BiomarkerforLungCancer預(yù)后因子和預(yù)測(cè)因子的區(qū)別預(yù)后因子不管患者接受什么治療，能判斷患者預(yù)后（腫瘤復(fù)發(fā)或患者生存）概率的因素Indicatesthelikelihoodofoutcome(tumourrecurrenceorpatientsurvival)regardlessofthespecifictreatmentthepatientreceives預(yù)測(cè)因子能判斷治療效果概率的因素Indicatesthelikelihoodofresponsetoaspecifictherapy一個(gè)因素可能同時(shí)具有預(yù)后和預(yù)測(cè)的價(jià)值–增加了評(píng)價(jià)的復(fù)雜性分子標(biāo)志物的檢測(cè)方法蛋白表達(dá)免疫組化(IHC)enzyme-linkedimmunosorbentassay(ELISA)基因表達(dá)assessedbymicroarraytechnologyorreversetranscription-polymerasechainreaction(RT-PCR)基因拷貝數(shù)fluorescent/chromogenicin-situhybridisation(FISH/CISH)基因測(cè)序DNAsequencing(othermethodspossibleforknownmutations)目前僅IHC、FISH和ELISA在臨床常規(guī)使用–其他方法僅限于實(shí)驗(yàn)室研究西班牙Rosell研究NEJM,2009BR.21IPASS研究提示EGFR突變陽性

是TKI藥物使用的分子標(biāo)志物EGFR突變不同，使用TKI藥物的緩解率有顯著差異GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總體反應(yīng)率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.臨床因素不能預(yù)測(cè)EGFR的突變Rosell,etal.NEJM2009

Patients(%)MaleFormersmokerNon-adeno/BACSpanishLungCancerGrouptrialinadvancedNSCLCpatients

withEGFRmutations(n=350)30%26%9%FemaleNeversmokerAdenocarcinoma

Gender Smokingstatus Histology100806040200EGFRTKI:人群選擇和不選擇EGFRTKI治療的選擇對(duì)象有效率不加選擇的中國(guó)患者30％根據(jù)臨床特征選擇優(yōu)勢(shì)人群50％根據(jù)EGFR敏感基因選擇+耐藥基因選擇70-80％80-95%TORCH研究OralpresentationInternationalmulticenterrandomizedphaseIIIstudyoffirst-lineerlotinib(E)followedbysecond-linecisplatinplusgemcitabine(CG)versusfirst-lineCGfollowedbysecond-lineEinadvancednon-smallcelllungcancer(aNSCLC)

C.Gridelli,etal.

PhaseIIItrial#750815研究設(shè)計(jì)16ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508試驗(yàn)組厄洛替尼150mg/d順鉑80mg/m2D1健擇?1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles標(biāo)準(zhǔn)組順鉑+健擇?順鉑80mg/m2D1健擇?1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的IIIB*與IV期NSCLCECOGPS0-1分層因素

組織學(xué)吸煙狀態(tài)性別國(guó)家年齡種族既往未用化療(既往曾輔助化療至少1年以上可入組，但需不含健擇?方案)RPDPD*鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或胸腔積液E-GPGP-E研究終點(diǎn)首要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：毒性(NCI-CTCAEv3)RR(RECIST)PFSQOL*藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析*腫瘤和血液生物標(biāo)志物分析*17*分析還未完成ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一線健擇?/順鉑治療組的OS顯著優(yōu)于一線厄洛替尼治療組

隨訪12.9月(至2010年5月)兩組的OS19ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一線健擇?/順鉑治療組對(duì)不同亞組的治療效果

顯著優(yōu)于一線厄洛替尼治療組20ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一線健擇?/順鉑治療組的PFS是

一線厄洛替尼組的近3倍21ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一線健擇?/順鉑治療組的ORR優(yōu)于一線厄洛替尼組22標(biāo)準(zhǔn)治療組(GP-E)N=380試驗(yàn)組(E-GP)N=380客觀反應(yīng)率121(32%)70(18%)健擇?+順鉑厄洛替尼厄洛替尼健擇?+順鉑一線CR3(1%)1(1%)一線PR103(27%)36(9%)二線CR1(<1%)2(1%)二線PR23(6%)33(9%)無反應(yīng)259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脫落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508研究結(jié)論獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(IDMC)建議提前中止研究，接受一線厄洛替尼治療的患者應(yīng)交叉接受健擇?/順鉑治療對(duì)未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者，一線厄洛替尼二線健擇?/順鉑方案的療效差于一線健擇?/順鉑二線厄洛替尼方案OS:一線健擇?/順鉑組12m，一線厄洛替尼組8.5mPFS:一線健擇?/順鉑組5.7m，一線厄洛替尼組2.2m各亞組分析提示一線采用厄洛替尼治療均無生存獲益23ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508GregoryP.Kalemkerian教授對(duì)TORCH研究的評(píng)論對(duì)于未經(jīng)選擇的NSCLC患者，EGFR-TKI一線治療不是合理的治療策略對(duì)于EGFR突變的患者，EGFR-TKI一線治療也許是一種合理的治療選擇24TKI藥物可延長(zhǎng)EGFR突變陽性患者的PFS，

但未能延長(zhǎng)OSPFSOSMitisudomiT,etal.NEnglJMed2010;362(11):121-28.WJTOG3405研究EGFR突變陰性的患者，一線需選化療Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.WCLC2009–Leeetal.,Abstract#PRS.4IPASS及First-SIGNAL研究IPASS用得正確：殺敵

IPASSSLCGNEJGSGWJTOGEGFRTKIs：雙刃劍用不恰當(dāng)：傷己

BR19SWOG0023TORCHIPASS

選擇性人群：一線TKI帶來PFS獲益3.MitisudomiT,etal.LancetOncol2010;362(11):121-28.4.MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362(25):2380-8.吉非替尼250mg/日健擇?1250mg/m2

順鉑

80mg/m2

每3周#

主要終點(diǎn)OS次要終點(diǎn)PFS,ORR,QoL,

疾病相關(guān)癥狀，安全性和耐受性

First-SIGNAL(韓國(guó))2研究對(duì)象未經(jīng)化療腺癌且非吸煙ECOGPS0–2吉非替尼250mg/日紫杉醇200mg/m2

卡鉑

AUC=5/6

每3周#

主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)PFS,ORR,QoL,

疾病相關(guān)癥狀，安全性和耐受性

IPASS(亞洲)1研究對(duì)象未經(jīng)化療腺癌且非/輕度吸煙ECOGPS0–21.Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.2.WCLC2009–Leeetal.,Abstract#PRS.4+:直到腫瘤進(jìn)展；#最多9周期;&:最多6周期NEJ002(日本)3研究對(duì)象未經(jīng)化療EGFR突變ECOGPS0–1吉非替尼250mg/日卡鉑AUC6

紫杉醇200mg/m2

每3周*

主要終點(diǎn)PFS(優(yōu)效性)次要終點(diǎn)OS,ORR,QoL,

疾病相關(guān)癥狀，安全性和耐受性吉非替尼250mg/日多西他賽60mg/m2

順鉑

80mg/m2

每3周&

主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)OS,ORR,QoL,

疾病相關(guān)癥狀，安全性和耐受性WJOG3405(日本)4研究對(duì)象未經(jīng)化療EGFR突變ECOGPS0–1關(guān)于EGFR的共識(shí)EGFR突變是gefitinib和erlotinib治療晚期NSCLC的療效預(yù)測(cè)因子，推薦對(duì)初治的晚期NSCLC進(jìn)行EGFR突變的檢測(cè)，并根據(jù)EGFR突變狀態(tài)決定患者的治療策略共識(shí)級(jí)別：1A目前的證據(jù)還不能確定EGFR突變是gefitinib和erlotinib治療早期和局部晚期NSCLC的療效預(yù)測(cè)因子，不推薦根據(jù)EGFR的突變狀態(tài)來決定早期或局部晚期NSCLC的治療選擇共識(shí)級(jí)別：2B關(guān)于EGFR的共識(shí)推薦直接測(cè)序法作為目前EGFR突變檢測(cè)的常用方法。共識(shí)級(jí)別：2B外周血EGFR突變檢測(cè)可作為篩查手段共識(shí)級(jí)別：3關(guān)于EGFR的共識(shí)EGFR突變的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于EGFR基因拷貝數(shù)，EGFR的表達(dá)不能作為療效的預(yù)測(cè)因子共識(shí)級(jí)別：2BDahabrehIJ.ClinCancerRes2010,16(1):291臨床特征不是使用TKI一線治療的指征TKI用于一線必需是EGFR突變患者EGFR突變患者一線使用TKI在有效率、無進(jìn)展生存方面優(yōu)于化療，但總生存與化療相比未有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，化療和TKI均是EGFR突變患者一線治療的選擇循證醫(yī)學(xué)III期臨床試驗(yàn)Meta分析隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)

體內(nèi)/體外試驗(yàn)個(gè)案報(bào)道

高水準(zhǔn)的循證醫(yī)學(xué)是基于隨機(jī)III期