諾和力利拉魯肽學術演講第1頁/共32頁2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰糖尿病診斷2型糖尿病進展的附加因素碳水化合物

代謝參數時間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發癥體重心血管風險低血糖β細胞功能有更有效的解決辦法嗎？第2頁/共32頁GLP-1（胰高糖素樣肽-1）是重要的腸促胰素一種由31個氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L-細胞分泌通過進食反應分泌

(直接腔內刺激和間接神經刺激)可作用于胰腺β細胞和α細胞、胃腸道、中樞神經系統及心臟等部位LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg第3頁/共32頁GLP-1對人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出胃腸運動*動物試驗認知與記憶功能*保護與改善功能腦

胰島素分泌(葡萄糖依賴性)

β

細胞敏感性

胰高糖素分泌

(α細胞，葡萄糖依賴性)

胰島素合成β細胞量*胰腺肝能量攝入*胃腸道心臟第4頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)——

每日注射1次的人GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T?=1.5–2.1分鐘被二肽激肽酶（DPP-4）降解?從皮下組織緩慢吸收?不易被DPP-4降解，不從腎臟濾過?血漿半衰期長達13小時，降糖作用>24小時-97%

氨基酸序列與人GLP-1同源通過酰基化與白蛋白結合；自聯作用C-16脂肪酸(棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽第5頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖直接保護β細胞臨床應用的療效和安全性使用說明第6頁/共32頁胰島素分泌率(pmol/kg/min)時間(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)控制血糖濃度mmol/L(mg/dL)利拉魯肽(n=11)安慰劑(n=11)Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128

諾和力?(利拉魯肽)

在低血糖時不刺激胰島素分泌數據為均數±標準差第7頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)

在低血糖時不抑制胰高糖素分泌Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.對應的血糖平臺水平mmol/l(mg/dl)利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導的胰高糖素分泌1

利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調節應答胰高糖素

(pq/ml)分鐘06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)數據為均數±標準差第8頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖直接保護β細胞臨床應用的療效和安全性使用說明第9頁/共32頁分泌能力胰島素原/胰島素第一時相胰島素分泌β細胞功能(HOMA)β細胞量2型糖尿病患者動物實驗體外研究β細胞凋亡β細胞的葡萄糖敏感性(胰島素分泌率)β細胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91諾和力?(利拉魯肽)對β細胞具有多重積極作用第10頁/共32頁單次劑量諾和力?(利拉魯肽)

可恢復β細胞的葡萄糖敏感性試驗前9小時，對2型糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑(交叉)檢測胰島素分泌情況利拉魯肽可使β細胞對葡萄糖濃度升高的反應性恢復至健康對照水平胰島素分泌率

(pmol/min/kg)（mmol/L)024681012144681012葡萄糖安慰劑利拉魯肽7.5μg/kg健康對照(n=10)數據為均數±標準差;2型糖尿病患者(n=10).Changetal.Diabetes2003;52:1786–9118第11頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)可改善第一時相胰島素分泌和

β細胞最大胰島素分泌能力鉗夾試驗胰島素平均值利拉魯肽安慰劑血清胰島素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716時間(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一時相胰島素分泌β細胞最大胰島素分泌能力精氨酸刺激試驗DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.第12頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)

可增加糖尿病動物模型的β細胞量β細胞量(mg/pancreas)ZDF大鼠16周

研究05101520安慰劑(n=7)利拉魯肽

(n=8)p<0.05p=0.0019150μg/kgbid02468安慰劑(n=10)利拉魯肽

(n=10)200μg/kgbid10db/db小鼠22周研究數據為均數±標準差Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–3214.Robinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–5215.第13頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖直接保護β細胞臨床應用的療效和安全性使用說明第14頁/共32頁41個國家602個中心4000多名患者LiraglutideEffectandActioninDiabetesLEAD研究為諾和力?（利拉魯肽）的臨床應用提供依據第15頁/共32頁LEAD研究貫穿T2DM治療的各個階段加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始使用胰島素利拉魯肽單用vs.SULEAD3利拉魯肽+METvs.SU+METLEAD2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉魯肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉魯肽+Met+SUvs.甘精胰島素+Met+SULEAD5利拉魯肽+MET和/或SUvs.艾塞那肽+MET和/或SULEAD6

飲食/運動開始一種口服藥加另一種口服藥加第三種口服藥或開始胰島素治療Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第16頁/共32頁全部患者,除?之前接受飲食和運動控制的患者,?之前接受OAD單藥治療的患者*與對照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4聯合SULEAD-1?

聯合Met

LEAD-2?

聯合Met+TZD

LEAD-4

聯合Met+SULEAD-5

-1.6單藥LEAD-3?51%43%基線A1c%Met和/或SULEAD-6

-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化(%)-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)既往使用單藥的患者使用諾和力?（利拉魯肽）與SU聯用可有效降低糖化血紅蛋白達1.5%第17頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)可使更多患者HbA1c達到血糖控制目標(HbA1c<7%)#全部人群中達到ADA標準的患者(LEAD-4,-5,-6);飲食、運動控制失敗后加用利拉魯肽的患者

(LEAD-3);或OAD單藥治療加用利拉魯肽的患者(LEAD-2,-1).*p<0.01,**p<0.001,***p≤0.0001，與活性對照相比#達標的患者百分比(%)LEAD-1

聯合SULEAD-2

聯合MetLEAD-4聯合Met+TZDLEAD-5聯合Met+SULEAD-3單藥治療LEAD-6聯合Met±SU*********************利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素艾塞那肽安慰劑Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第18頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)

改善HbA1c不依賴于基線BMI*p<0.05,**p<0.001,***p<0.0001，與基線相比Schmidtetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S289（Poster737）利拉魯肽1.8mg安慰劑BMI>35kg/m2BMI≥30kg/m2to≤35kg/m2BMI≥25kg/m2to<30kg/m2BMI<25kg/m2***-0.19****-1.38-0.21***-1.42***-0.35***-1.50**-0.37p<0.0001-1.30p<0.0001p<0.0001p<0.0001327n=210375123417187357137HbA1C的變化

(%)第19頁/共32頁患者HbA1c的改善獨立于體重減輕按照患者自基線體重減輕的百分比分層HbA1C的變化

(%)體重增加體重減輕0-3%體重減輕3-5%體重減輕>5%327n=2104701922246531852p<0.0001p<0.0001p<0.0001SchmidtW.,etal.Diabetologia2009;52(Suppl1):S289p<0.0001利拉魯肽1.8mg安慰劑第20頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)10二甲雙胍

+磺脲類

LEAD5

利拉魯肽降低FPG(2周內)降低三餐后血糖周180281226987利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg0123PPG降低(mmol/L)聯合磺脲類LEAD1

聯合二甲雙胍LEAD2

二甲雙胍

+TZDLEAD4

單用LEAD3利拉魯肽1.8+二甲雙胍+磺脲類甘精胰島素+二甲雙胍+磺脲類Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第21頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖，

低血糖發生少不同HbA1c控制水平時的低血糖發生率LEAD1-6薈萃分析N=3967低血糖事件/患者-年Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P)第22頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)降低體重最大達3.2kg體重變化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0+2.1聯合SULEAD-1

聯合MetLEAD-2

聯合Met+TZDLEAD-4

聯合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3聯合Met和/或SULEAD-6

安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*與對照相比具有顯著差異Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*第23頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)主要減少內臟脂肪體內脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描

-4-3-2-10123體內脂肪變化,kg(%)利拉魯肽降低體重主要是減少脂肪組織利拉魯肽

1.2mg+二甲雙胍格列美脲

+二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉魯肽

1.8mg+二甲雙胍內臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內臟脂肪皮下脂肪體內脂肪變化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4Dataaremean±SEM;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.Jendleetal.DiabetesObesMetab2009;11:1163–72第24頁/共32頁諾和力?(利拉魯肽)降低收縮壓最大達6.7mmHgSBP變化(mmHg)聯合SU

LEAD-1聯合Met

LEAD-2聯合Met+TZD

LEAD-4聯合Met+SULEAD-5單藥治療LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-2.5-2.0聯合Met和/或SULEAD-6

-1.1全部患者。

***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，與基線相比。安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽Marreetal.Diabet