主要內容胰島素概論胰島素分泌與血糖關系胰島素治療適應證胰島素治療方法胰島素替換治療注意點1糖尿病的胰島素治療專家講座第1頁胰島素概論2糖尿病的胰島素治療專家講座第2頁胰島細胞種類細胞種類(主要類型)約占胰島細胞總數%分泌物A細胞()20%胰高血糖素B細胞()75%胰島素、C肽及胰島素原D細胞()3-5%生長抑素及小量胃泌素F細胞(PP)<2%胰多肽3糖尿病的胰島素治療專家講座第3頁胰島素結構SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS4糖尿病的胰島素治療專家講座第4頁胰島素結構胰島素是由51個氨基酸組成雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點為5.3不一樣物種胰島素，氨基酸序列組成不一樣5糖尿病的胰島素治療專家講座第5頁胰島素生物合成胰島素結構基因mRNA前

胰島素原翻譯核糖體胰島素原(86個氨基酸)內質網折疊鋅-胰島素原六聚體鋅-胰島素六聚體C肽(31個氨基酸)酶高爾基體儲存在同一個分泌顆粒中，總儲存量為300U酶6糖尿病的胰島素治療專家講座第6頁胰島素分泌經過細胞胞泌作用，釋放入血液基礎分泌量：24U，進餐刺激：24UCa++增加微管微絲活動，加速細胞顆粒移動細胞胰島素分泌主要是由葡萄糖介導7糖尿病的胰島素治療專家講座第7頁生理狀態下葡萄糖刺激

胰島素釋放模式葡萄糖葡萄糖轉運蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內流胰島素分泌分泌顆粒鈣內流8糖尿病的胰島素治療專家講座第8頁胰島素分泌時相第一時相：快速分泌相細胞接收葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘潛伏期后,出現快速分泌峰,連續5-10分鐘后下降第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現遲緩但持久分泌峰,位于刺激后30分鐘左右時間(分鐘)血漿胰島素U/L0204060801000306090第一時相第二時相靜脈注射葡萄糖后胰島素分泌9糖尿病的胰島素治療專家講座第9頁影響胰島素釋放原因I營養物葡萄糖：有效刺激閾濃度：4mmol/L(72mg/dL)，最正確 反應濃度范圍：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增強葡萄糖對胰島素分泌刺激作用。神經系統植物神經系統：交感神經興奮，升糖激素釋放增大， 血糖升高；副交感神經(迷走神經)興奮時，如餐后血糖 升高刺激迷走神經可引發胰島素分泌增大，血糖下降；中樞神經神經肽10糖尿病的胰島素治療專家講座第10頁內分泌激素胰島激素：胰升血糖素、生長抑素；胃腸激素：胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生長激素、糖皮質激素、兒茶酚胺等藥品：如離子通道活性劑鉀離子通道激動劑：如各種降壓藥、長壓定、利尿劑鉀離子通道阻滯劑：如磺脲藥；鈣離子通道激動劑鈣離子通道阻滯劑：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等影響胰島素釋放原因II11糖尿病的胰島素治療專家講座第11頁其它：饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌降低運動：使外周組織對胰島素敏感性增強，胰島素分泌降低；年紀：衰老使胰島B細胞葡萄糖反應性下降，胰島素快速反應遲鈍。影響胰島素釋放原因III12糖尿病的胰島素治療專家講座第12頁胰島素代謝與分解結合 胰島素不與血漿蛋白結合，但同胰島素抗體結合，這種結合使血漿胰島素作用時間延長半衰期 4-5分鐘去除 主要在肝臟和腎臟去除 流經肝臟胰島素約40%被提取并被代謝分解 肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素代謝去除率比約為6:3:213糖尿病的胰島素治療專家講座第13頁胰島素生物活性

胰島素是一個促進合成代謝激素促進：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進入細胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質分解酮體產生14糖尿病的胰島素治療專家講座第14頁藥用胰島素種類

動物胰島素 豬胰島素 牛胰島素

人胰島素 半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素胰島素類似物15糖尿病的胰島素治療專家講座第15頁胰島素按作用時間分類超短效速效胰島素類似物：門冬氨酸胰島素(諾和銳,Aspart),賴脯氨酸胰島素(優泌樂Lispro)起效:5-15’,達峰40-50’短效胰島素可溶性胰島素:RI30’,2h,8h中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH,2h,6-10h(8h),24h長期有效胰島素

4h,8-24h,28h鋅懸濁液:PZI長期有效胰島素類似物:Detemir，Glargin(甘精胰島素,來得時)當前慣用人胰島素:諾和靈(novolin)R，N，30R,50R(丹麥NovoNordisk),

優泌林(humulin)R(常規),N(中效),30/70(混合)(美國Lilly).胰島素類似物:諾和銳,優泌樂,來得時16糖尿病的胰島素治療專家講座第16頁胰島素分泌與血糖關系17糖尿病的胰島素治療專家講座第17頁胰島素分泌與血糖關系

早餐午餐晚餐3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基礎胰島素基礎胰島素胰島素(μU/mL)血糖(mg/dL)時間18糖尿病的胰島素治療專家講座第18頁胰島素分泌和代謝基礎分泌：24單位/天餐后分泌：24－26單位/天低血糖時(血糖＜30mg/dl,1.67mmol/L):停頓分泌內源胰島素先進入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈2--3倍,靜脈3--4倍半衰期:內源胰島素5分鐘,

靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽:5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1分鐘;C肽外周血濃度是胰島素5倍19糖尿病的胰島素治療專家講座第19頁胰島素治療適應證20糖尿病的胰島素治療專家講座第20頁胰島素抵抗和胰島素分泌缺點：2型糖尿病發病機理胰島素敏感性胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

出現胰島素抵抗

正常糖代謝

21糖尿病的胰島素治療專家講座第21頁細胞功效衰竭細胞功效(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246診療后年數UKPDS糖尿病的胰島素治療專家講座第22頁UKPDS:2型糖尿病

單一藥品療效單用格列本脲、氯磺丙脲、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數6年35-38%9年16-21%結論：單一藥品治療效差，逐年減退。早期聯合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功效衰竭至關主要23糖尿病的胰島素治療專家講座第23頁2型糖尿病合理治療方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時平均胰島素水平(mU/l)24糖尿病的胰島素治療專家講座第24頁胰島素使用適應證（1）

1型糖尿病2型糖尿病 口服藥無效者急性并發癥或嚴重慢性并發癥應激情況(感染,外傷,手術等)嚴重疾病(如結核病)肝腎功效衰竭妊娠糖尿病各種繼發性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等25糖尿病的胰島素治療專家講座第25頁胰島素治療適應證（2）對合理飲食治療和口服降糖藥治療后血糖依然未達標患者口服降糖藥治療繼發失效，可予胰島素聯合治療對難以分型消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療26糖尿病的胰島素治療專家講座第26頁胰島素治療方法27糖尿病的胰島素治療專家講座第27頁胰島素補充治療補充治療適應證補充治療方法28糖尿病的胰島素治療專家講座第28頁在2型糖尿病治療中使用

睡前中效胰島素理論依據能降低夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素最大活性是在睡前（10pm）用藥后8小時，恰好抵消在6:00-9:00之間逐步增加胰島素抵抗（拂曉現象）最低血糖水日常出現在病人醒來時（7am），易于自我監測血糖，防止出現低血糖依從性好，操作簡單、快捷29糖尿病的胰島素治療專家講座第29頁胰島素補充治療提議繼續使用口服降糖藥品晚10點后使用中效或長期有效胰島素初始劑量為0.2IU/kg監測血糖3日后調整劑量，每次調整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(個體化)

30糖尿病的胰島素治療專家講座第30頁睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病

住院期間二十四小時血糖情況血糖曲線下面積降低50%

(P<0.001)血糖(mg/dl)胰島素治療前睡前胰島素治療時間CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm31糖尿病的胰島素治療專家講座第31頁胰島素補充治療口服降糖藥為基礎，聯合胰島素普通睡前NPHFPG控制滿意后,白天餐后血糖能夠顯著改進為改進晚餐后血糖，考慮早餐前NPH聯合口服降糖藥每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑32糖尿病的胰島素治療專家講座第32頁糖尿病胰島素替換治療

33糖尿病的胰島素治療專家講座第33頁胰島素補充治療轉換至替換治療外源胰島素用量靠近生理劑量時改成替換治療先停用口服藥－改為INS替換治療INS替換后，日劑量需求大（IR狀態）再聯合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑34糖尿病的胰島素治療專家講座第34頁胰島素替換治療注意點（1）替換治療：內生胰島功效很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎胰島素給藥及針對餐后高血糖胰島素給藥聯合基礎胰島素設定：NPH:起效時間3小時，達峰時間6－8小時，連續時間14－16小時。NPH睡前劑量設定要個體化，逐步調至滿意劑量。基礎量設置過小：餐前血糖下降不滿意基礎量設置過大：可能造成夜間低血糖35糖尿病的胰島素治療專家講座第35頁胰島素替換治療注意點（2）替換治療要求：基礎鋪墊好，餐前R不應過大替換治療胰島素日劑量：應在生理劑量范圍。－過低，不利于血糖控制－過高，外源性高胰島素血癥，易發生低血糖及體重增加

36糖尿病的胰島素治療專家講座第36頁替換治療方案（1）兩次注射/日兩次預混胰島素或自己混合短效＋中長期有效胰島素優點：簡單注意點：1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右可能發生低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a—糖 苷酶抑制劑或二甲雙胍，

3）晚餐前NPH用量過大，可能造成前午夜低血糖

4）晚餐前NPH用量不足，可造成FPG控制不滿意37糖尿病的胰島素治療專家講座第37頁替換治療方案（2）三次注射早餐前午餐前晚餐前

RRR+NPH靠近生理狀態注意點：量大時12Am-3Am低血糖NPH晚餐前?

量小時FBG控制不好38糖尿病的胰島素治療專家講座第38頁替換治療方案（3）四次注射

RRRNPH睡前當前臨床上常使用方案符合大部分替換治療39糖尿病的胰島素治療專家講座第39頁

替換治療方案（4）五次注射

RRR三餐前

NPH8Am左右NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式給藥方式40糖尿病的胰島素治療專家講座第40頁替換治療方案（5）胰島素泵治療采取連續皮下胰島素輸注方式符合生理需要適合用于胰島素敏感，輕易發生低血糖患者多用于1型糖尿病患者費用昂貴41糖尿病的胰島素治療專家講座第41頁胰島素強化治療適應證1型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠合并糖尿病初發2型糖尿病,血糖較高時,短期強化在了解力和自覺性高2型糖尿病病人,當用相對簡單胰島素治療方案不能到達目標時,可考慮強化治療2型糖尿病,發生各種應激,感染,手術等,血糖控制不佳時42糖尿病的胰島素治療專家講座第42頁胰島素強化治療禁忌證1.有嚴重低血糖危險增加病人比如:最近有嚴重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滯劑治療者、垂體功效低下者2.幼年和高年紀患者3.有糖尿病晚期并發癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預期壽命疾病或醫療情況5.酒精中毒和有藥品成癮者6.精神病或精神遲緩者43糖尿病的胰島素治療專家講座第43頁DCCT強化治療結果美國DCCT對1441例1型DM6.5年研究,INS強化治療組:視網脈病變危險↓76%,進展↓54%,增殖性視網脈病變等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h風險↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風險↓54%;臨床神經病變發生率↓60%44糖尿病的胰島素治療專家講座第44頁2型DMINS強化治療日本熊本（Kumamoto）110例2型DM6年研究,INS強化治療:

強化組對照組p視網脈病變發生7.7%32%0.039視網脈病變惡化19.2%44%0.049DM腎病發生7.7%28%0.03原DM腎病加重11.5%32%0.04445糖尿病的胰島素治療專家講座第45頁英國UKPDS結果5102例DM2治療研究,強化治療可使:DM任何并發癥發生↓25%微血管病變↓25%P=0.0099心肌梗塞↓16%P=0.052白內障摘除↓24%P=0.046視網膜病變↓21%P=0.015白蛋白尿↓33%P=0.000646糖尿病的胰島素治療專家講座第46頁

胰島素強化治療常見方案類型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰島素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIUL方案5RI＋NPH＋/－RIRINPHCSIIRIRIRI47糖尿病的胰島素治療專家講座第47頁胰島素強化治療初始劑量確實定按病情輕重預計:全胰切除病人日需要40-50單位；多數病人可從每日18-24單位開始國外主張1型病人按0.5-0.8u/Kg體重,不超出1.0u/Kg體重.2型初始劑量按0.3-0.8u/Kg體重,最大劑量可超出1.0u/Kg體重.48糖尿病的胰島素治療專家講座第48頁胰島素強化治療，胰島素一日量分配早餐多

中餐少

晚餐中量

睡前小RI2530%RI1520%RI2025%NPH20%胰島素泵（CSII）

49糖尿病的胰島素治療專家講座第49頁胰島素泵（CSII）基礎胰島素（Basal）基礎胰島素用來調整兩餐間和夜間肝糖原輸出。餐前大劑量（Bolus）用來處理食物中葡萄糖使其進入肝臟、骨骼肌等胰島素50糖尿病的胰島素治療專家講座第50頁初始每日劑量計算

每日胰島素總量依據體重計算（還未使用胰島素）

一日總量＝體重×0.44（0.3-1.0U）依據用泵前用量計算（血糖控制尚可）一日總量＝用泵前胰島素用量×(75%-80%)

51糖尿病的胰島素治療專家講座第51頁起始基礎量

依據胰島素總量計算

起始基礎量＝一日總量×50％注意：1）普通個人用戶可從單一基礎率開始，將基礎率總量平均分配到二十四小時內，依據次日一天血糖監測結果判斷是否要增加第二個基礎率。2）臨床普通分三至五段：0：00-4：00am；4：0