第16章抗帕金森病藥第1頁/共19頁抗帕金森病藥

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹（paralysisagitants）是中樞神經系統錐體外系變性疾病。發病年齡多在50歲以上，隨著社會老齡化，呈上升趨勢。

原發性（帕金森病）：病因尚未闡明。

繼發性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。第2頁/共19頁主要癥狀：靜止性震顫肌緊張強直和運動障礙（呈特殊面容、姿勢與步態）。嚴重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理,甚至臥床不起。病因學說：多巴胺（DA）學說（公認）興奮性神經毒性學說氧自由基學說線粒體功能障礙學說第3頁/共19頁病變部位及發病機制基底神經節黑質紋狀體DA能神經元變性壞死

DA（5—HT、GABA）

維持機體正常運動功能錐體外系相互調節、動態平衡→DA↓Ach↑錐體外系反應（震顫麻痹）DA↑Ach↓不自主運動，手足徐動癥、舞蹈病Ach（包括組胺能神經）（—）（+）第4頁/共19頁根據以上發病機制，提出PD治療思路增強中樞DA神經功能阻斷中樞膽堿受體除此以外，應用抗組胺藥或補充5-HT的前體5-羥色氨酸對本病也有幫助。治療帕金森病第5頁/共19頁研究進展

1、外因：近年來認為PD與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質有關，該物質是有機合成中一種常用的化學原料。

2、內因變化：正常時，腦內CA遞質（DA、NA等），代謝產生過氧化氫（H2O2），需通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產生的H2O2和O2在黑質部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由苦，導致DA神經細胞膜脂質過氧化變性壞死。

3、醫源性：PD病人長期大量應用左旋多巴，腦內DA增加。MPTPMPP+（神經毒性）致DA神經變性壞死且用這種物質復制靈長類動物（猴）的震顫麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，·OH加重震顫麻痹癥狀MAO-B··第6頁/共19頁新的治療思路以上氧化應激——自由基學說，導致神經元變性壞死，又啟發另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護神經細胞，延緩PD病變進程；在病人病情許可的前題下，應盡量延緩使用左旋多巴的時間。或者采用MAO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進展和傳統觀念的轉變。第7頁/共19頁一、左旋多巴及其增效劑左旋多巴（L-dopa)

藥理作用與機制左旋多巴對大多數PD具有顯著療效。起病初期用藥療效更為顯著，用藥后患者感覺良好，抑制和淡漠癥狀改善，能關心周圍環境，思維清晰敏捷，聽覺口語學習能力明顯改善，生活質量明顯提高。第8頁/共19頁特點①奏效慢，用藥2~3周后才出現體征的改善，1~6個月后獲得最大療效。②對輕癥及年輕患者療效好，對重癥及年老患者療效差。機制

L-dopa屬DA的前體藥，本身無藥理活性，在腦內轉化為DA，補充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經功能，抑制膽堿能神經功能，產生抗震顫麻痹的作用。第9頁/共19頁

體內過程口服后主要在小腸經主動轉運系統而迅速吸收。進入中樞量不到1%，99%在外周經脫羧換化為DA是引起不良反應的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達到增效，減少不良反應，還可減少左旋多巴的用量。第10頁/共19頁臨床應用1．帕金森病治療廣泛用于各種類型PD病人，運動障礙癥狀不明顯者一般不用。對抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無效。病人長期用藥效果有較大個體差異。服藥6年后，約半數病人失效。2．肝昏迷輔助治療肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經細胞內經β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（偽遞質）防障正常神經功能。用左旋多巴后，轉化為NA恢復正常神經功能，病人逐漸轉為清醒。魚第11頁/共19頁不良反應大多是由于左旋多巴在體內生成DA所致。1．胃腸道反應厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。是由于DA興奮延腦催吐化學感受區所致。繼續治療，由于產生耐受性，胃腸道反應可減輕。2．心血管反應部分病人可出現體位性低血壓反應，表現頭暈，偶見暈厥。少數病人可致心律失常（DA興奮心臟β1受體所致）3．不自主異常運動如咬牙、吐舌、點頭、做怪相及舞蹈樣動作，發生率約40~80%，多在長期用藥后出現，主要是由于DA補充過度有關，須減量。少數病人在長期用藥后，可出現“開關現象”，表現為突然多動不安（開），轉為全身產生強直不動（關），二者交替出現，機制尚無完滿解釋。4．精神障礙其機制與DA過度興奮中腦一邊緣系統DA受體有關。第12頁/共19頁卡比多巴（Carbidopa）芐絲肼（benserazide）外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障。單獨應用對PD無治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制成復方左旋多巴制劑供臨床應用。信尼麥（sinemet,心寧美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復方芐絲肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）第13頁/共19頁聯合用藥主要優點

1、提高左旋多巴療效（增效）

2、減少外周副作用

3、減少左旋多巴用量（70~80%）第14頁/共19頁二、單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI）司來吉蘭（Selegiline）為特異性MAO—BI。MAO

共同參與酪胺和DA的降解。近年研究發現：MAO—B在PD的發病機制中起重要作用。MPTPMPP+（神經毒性）,引起神經元變性壞死；長期應用左旋多巴，腦內DA含量增高，在MAO-B氧化下產生自由基。也是導致神經元變性和PD病情發展的危險因素之一。A型（外周腸道）B型（中樞）MAO-B第15頁/共19頁

因此，早期應用MAO—BI，保護黑質DA神經元，延緩PD的發展。司來吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關”現象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過多氧化應激過程中·OH自由基的形式，保護DA神經元，延緩PD病情發展，尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。第16頁/共19頁三、其他金剛烷胺（amantadine）機制：促進黑質—紋狀體DA神經末稍釋放

DA。溴隱亭（bromocriptine）機制：多巴胺受體激動劑。培高利特（pergolide）機制：多巴胺受體激動劑（D1、D2受體），作用比溴隱亭