阿帕替尼治療晚期胃癌隨機、雙盲、平行對照、全國多中心Ⅲ期臨床研究

阿帕替尼III期臨床研究第1頁胃癌流行病學(xué)

全球：

每年新增95病例

亞洲：73.5%

中國：47%我國惡性腫瘤中胃癌發(fā)病率位居第二，死亡率位居第三GLOBOCAN(IARCFerlayJ,etal.GLOBOCANv1.0,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11[Internet].

Lyon,France:InternationalAgencyforResearchonCancer;.Availablefrom:

http://globocan.iarc.fr,accessedonday/month/year阿帕替尼III期臨床研究第2頁中國胃癌特征分布1.CSCOgastriccancersurvey,.2.TaiwanCancerRegistryAnnualReport.3.LeeW,etal.ProcAmSocCliOncol20:(Abstract1716).

4.DatamonitorreportEpidemiology:GastricCancer.分期分布中國晚期胃癌患者百分比高達(dá)60%~80%阿帕替尼III期臨床研究第3頁胃癌分子靶向治療現(xiàn)實狀況曲妥珠單抗(Herceptin)

—年中國CFDA同意用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療

—晚期胃癌患者中HER2陽性占16%，臨床實踐中可應(yīng)用患者百分比更低Ramucirumab

—抗VEGFR大分子單抗

—年美國FDA同意用于晚期胃癌二線治療阿帕替尼（Apatinib）

—全球第一個治療晚期胃癌小分子抗血管生成靶向藥—即將在中國獲批上市BangYJ,etal.JclinOncol;27:Abstract4556.阿帕替尼III期臨床研究第4頁靶向藥品治療晚期胃癌代表性研究藥品靶點適應(yīng)癥人群擬開發(fā)適應(yīng)癥對照組主要研究終點結(jié)果成功案例曲妥珠單抗HER2一線局部進展期/轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管接合部癌單純化療OS13.8mRamucirumabVEGFR二線同上撫慰劑OS5.2m阿帕替尼VEGFR二線后同上撫慰劑OS6.5m阿帕替尼III期臨床研究第5頁令人眼花繚亂靶點西妥昔單抗帕尼單抗馬妥珠單抗曲妥珠單抗帕妥珠單抗T-DM1貝伐單抗血管生成細(xì)胞生長和生存增殖埃羅替尼拉帕替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依維莫司RamicirumabAZD4547拉帕替尼TransactivationRilotumumabOnartuzumabForetenibCrizotinibSmythEC,etal.CurrTreatOptionsOncol;13:377-389.WangXZ,etal.AmJCancerRes;1:301-327.阿帕替尼III期臨床研究第6頁VEGFR-2通路是最主要血管生成通路血管生成淋巴管生成GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.

Sep;6(9):507-18.阿帕替尼III期臨床研究第7頁阿帕替尼介紹通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱：艾坦?分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用機制：高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式阿帕替尼III期臨床研究第8頁阿帕替尼含有高效抗血管生成作用阿帕替尼對VEGFR2活性較VEGFR1強35倍阿帕替尼III期臨床研究第9頁阿帕替尼對受體酪氨酸激酶活性影響作用靶點IC50（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----與同類小分子酪氨酸激酶抑制劑相比，阿帕替尼對VEGFR-2含有更高選擇性阿帕替尼III期臨床研究第10頁阿帕替尼Ⅰ期臨床研究MTD（最大耐受劑量）/RPH2D：未出現(xiàn)DLT850mg/天,N=6750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT（最小中毒劑量）：高血壓3度1例、4度1例；手足綜合征3度1例1000mg/天,N=3起始劑量*：1例患者服藥后第10天即進展而出組，故增入1例單中心、劑量爬坡、藥品耐受性設(shè)計耐受性研究表明：1000mg為出現(xiàn)DLT劑量，確定850mg為MTD阿帕替尼III期臨床研究第11頁阿帕替尼Ⅰ期臨床研究結(jié)果阿帕替尼對不一樣實體瘤療效情況（第二周期評價）瘤種不可評價CRPRSDPD總計ORR（%）DCR（%）胃癌102511218.163.6結(jié)直腸癌702157328.068.0肺癌100315075.0乳腺癌100427066.7鼻咽癌1001020100.0腎癌001001100.0100.0食管癌1004050100.0肝癌1001020100.0小腸間質(zhì)瘤001001100.0100.0左髂窩惡性神經(jīng)鞘瘤00001100阿帕替尼對胃癌患者胃癌患者客觀緩解率為18.1%，疾病控制率為63.6%阿帕替尼III期臨床研究第12頁阿帕替尼Ⅱ期臨床研究

隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計二線治療失敗可測量病灶ECOG0-1(N=144)撫慰劑模擬片

POQD(N=48)阿帕替尼

425mgPOBID(N=48)主要研究終點：無進展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要終點：客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），總生存期（OS），安全性R阿帕替尼

850mgPOQD(N=48)阿帕替尼III期臨床研究第13頁阿帕替尼Ⅱ期臨床研究結(jié)果無進展生存期PFS總生存期OS結(jié)果：與撫慰劑組相比，阿帕替尼850mgqd組、425mgbid組mPFS和mOS都有顯著延長P<0.0001P<0.05阿帕替尼III期臨床研究第14頁阿帕替尼Ⅱ期臨床研究結(jié)論阿帕替尼治療晚期胃癌療效顯著優(yōu)于撫慰劑阿帕替尼：850mgqd

vs.425mgbid有效性：PFS（3.9mvs.3.4m)、OS(5.2m

vs.4.6m)安全性：AE發(fā)生率(89.4%vs.95.6%)耐受性：劑量調(diào)整率(12.8%vs.32.6%)便捷性：qdvs.bid推薦阿帕替尼Ⅲ期臨床研究給藥方案為850mgqd阿帕替尼III期臨床研究第15頁全國38家中心參加阿帕替尼Ⅲ期臨床研究阿帕替尼治療晚期胃癌III期臨床研究中心阿帕替尼III期臨床研究第16頁阿帕替尼Ⅲ期臨床研究

隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計疾病進展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進行統(tǒng)計分析

分層原因：依據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個，>2個主要終點：總生存期（OS）次要終點：無進展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR），

疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL)；安全性R阿帕替尼III期臨床研究第17頁受試者分布圖*

阿帕替尼組n=5;撫慰劑組n=1；

**截至年5月23日隨訪數(shù)據(jù)隨機未用藥*（N=6）阿帕替尼組（N=176）撫慰劑對照組（N=91）死亡**（N=146;83%）存活/失訪**（N=30）死亡**（N=78;86%）存活/失訪**（N=13）隨機例數(shù)（N=273）阿帕替尼III期臨床研究第18頁樣本量設(shè)計依據(jù)II期結(jié)果，采取PASS軟件進行樣本含量預(yù)計總I類錯誤設(shè)為0.05，把握度80%，考慮每組失訪率各20%，入組時長12個月，整個研究時長24個月考慮α消耗問題，期中分析和最終分析α各為0.025，對于兩個主要療效指標(biāo)，采取加法分配標(biāo)準(zhǔn)，PFS分配α1=0.005，OS分配α2=0.02指標(biāo)I類錯誤Ⅱ期中位時間樣本含量比值試驗：對照預(yù)計結(jié)果試驗組對照組試驗組對照組總例數(shù)PFS0.0053.43m1.40m2：19246138OS0.024.83m2.50m2：115276228III期臨床試驗樣本含量預(yù)計結(jié)果結(jié)合PFS和OS樣本量預(yù)計結(jié)果（138例、228例），同時從保守角度確定Ⅲ期臨床試驗入組病例數(shù)為270例，試驗組180例，對照組90例阿帕替尼III期臨床研究第19頁患者基線特征（FAS）患者基線特征阿帕替尼組(n=176)撫慰劑對照組(n=91)年紀(jì)中位值（歲，范圍）58(23-71)58(28-70)性別[男性，n(%)]132(75.0)69(75.8)ECOG評分n(%)

048(27.3)15(16.5)1128(72.7)76(83.5)原發(fā)灶手術(shù)史n(%)

有122(69.3)67(73.6)

無

54(30.7)24(26.4)轉(zhuǎn)移灶累及器官數(shù)n(%)

≤2139(79.0)71(78.0)>237(21.0)20(22.0)既往化療線數(shù)n(%)

2116(65.91)58(63.7)>260(34.1)33(36.3)阿帕替尼III期臨床研究第20頁研究方法年紀(jì)：18歲～70歲經(jīng)病理學(xué)確診晚期胃腺癌（包含胃食管結(jié)合部腺癌），含有胃外可測量病灶（螺旋CT掃描≥10mm，滿足RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)）≥二線化療失敗晚期胃癌患者（治療失敗定義：治療過程中疾病進展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā)、毒副作用不可耐受）ECOGPS評分：0-1分預(yù)計生存期≥3月受試者接收其它治療造成損害已恢復(fù)，其中接收亞硝基或絲裂霉素間隔≥6周；接收其它細(xì)胞毒性藥品、放療或手術(shù)≥4周，且傷口已完全愈合主要器官（肝、腎、心）功效基本正常主要入選標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼III期臨床研究第21頁研究方法以往或同時患有其它惡性腫瘤（已治愈皮膚基底細(xì)胞癌和宮頸原位癌除外）患有高血壓且經(jīng)降壓藥品治療無法降至正常范圍內(nèi)者，患有Ｉ級以上冠心病、Ｉ級心律失常及Ｉ級心功效不全；尿蛋白陽性患者含有明確胃腸道出血傾向患者伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移凝血功效異常（INR>1.5、APTT>1.5ULN），含有出血傾向含有精神類藥品濫用史且無法戒除者或有精神障礙臥位B超顯示3cm以上，有臨床癥狀，需要臨床治療干預(yù)腹水接收過VEGFR抑制劑，如索拉非尼、舒尼替尼等治療者依據(jù)研究者判斷，有嚴(yán)重危害患者安全或影響患者完成研究伴隨疾病既往和當(dāng)前有肺纖維化史、間質(zhì)性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥品相關(guān)肺炎、肺功效嚴(yán)重受損等客觀證據(jù)患者主要排除標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼III期臨床研究第22頁主要研究終點―OS(FAS)分組例數(shù)mOS(95%CI),月P

值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)撫慰劑914.7(3.6-5.4)6.5m4.7m——

阿帕替尼

----撫慰劑存活率總生存期（月）FAS集中，試驗組mOS較撫慰劑組延長1.8個月(P=0.0149)P=0.0149阿帕替尼III期臨床研究第23頁主要研究終點―OS(PPS)分組例數(shù)mOS(95%CI),

月P

值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)撫慰劑715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m——

阿帕替尼

----撫慰劑存活率總生存期（月）PPS集中，試驗組mOS較撫慰劑組延長2.6個月（P=0.0027）P=0.0027阿帕替尼III期臨床研究第24頁次要研究終點―PFS(FAS)2.6m1.8m——

撫慰劑——

阿帕替尼存活率PFS無進展生存期（月）分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P

值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)撫慰劑911.8(1.4-1.9)FAS集中，試驗組mPFS較撫慰劑組延長0.8個月（P<0.0001）P<0.0001阿帕替尼III期臨床研究第25頁次要研究終點―PFS(PPS)2.8m1.9m——

撫慰劑——

阿帕替尼分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)撫慰劑711.9(1.1-1.7)存活率無疾病進展期（月）PPS集中，試驗組mPFS較撫慰劑組延長0.9個月（P<0.0001）P<0.0001阿帕替尼III期臨床研究第26頁次要研究終點―

ORR*、DCR***客觀緩解率（ORR）:包含CR和PR病例

**疾病控制率（DCR）:包含CR、PR和SD病例療效指標(biāo)阿帕替尼組撫慰劑組P值中心研究者評價ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%<0.0001IRC評價ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.0002阿帕替尼III期臨床研究第27頁次要療效指標(biāo)―QoL第2、3周期末與基線相比，治療后兩組患者本身都有不同程度各方面功效下降阿帕替尼組與撫慰劑組患者總體生活質(zhì)量評分比較差異

無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）阿帕替尼III期臨床研究第28頁療效小結(jié)阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者生存期（P＝0.0149）阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者無進展生存期（P<0.0001）阿帕替尼組患者DCR優(yōu)于撫慰劑組阿帕替尼III期臨床研究第29頁安全性P=0.0045P=0.8598阿帕替尼III期臨床研究第30頁3/4級不良事件（發(fā)生率≥5%）試驗組(n=176)對照組(n=91)P

值手足綜合癥8.52%0.00%0.0032轉(zhuǎn)氨酶升高7.95%4.40%0.3155膽紅素升高7.39%6.59%1.0000血紅蛋白降低6.25%4.40%0.7799γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高6.25%6.59%1.0000粒細(xì)胞降低5.68%1.10%0.1045低磷血癥5.11%2.20%0.3417阿帕替尼III期臨床研究第31頁常見血液學(xué)不良事件（發(fā)生率≥10%）不良事件試驗組(n=176)對照組(n=91)P值白細(xì)胞降低40.34%8.79%<0.0001中性粒細(xì)胞降低37.50%9.89%<0.0001血小板下降25.00%6.59%0.0002血紅蛋白降低25.00%24.18%1.0000阿帕替尼III期臨床研究第32頁常見非血液學(xué)不良事件（發(fā)生率≥10%）非血液學(xué)