藥品質量風險管理黑龍江省食品藥品監督管理局藥品安全監管處

譚宏宇藥品質量風險管理1/49第一章版GMP概述第三章質量風險管理第二章藥品生產企業實施新版GMP存在普遍問題第四章對實施新版GMP幾點小提議藥品質量風險管理2/49第一章版GMP概述

第一節新修訂藥品GMP主要特點一、強化質量管理體系建設，實施全方面質量管理，強調體系轉換關于實施《藥品生產質量管理規范（年修訂）》相關事宜公告（年第19號）二、藥品生產企業應按照《藥品生產質量管理規范（年修訂）》要求，建立和完善企業質量管理體系，建立和更新符合本企業實際各類管理軟件并驗證和試運行，組織開展企業員工培訓。相關工作應在年12月31日前完成。二、加強質量風險管理，明確提出了變更控制、偏差處理、糾正與預防和質量回顧與分析等風險管理要求三、強調了藥品生產與藥品注冊及上市后監管聯絡四、增強了指導性、可操作性，方便開展檢驗工作藥品質量風險管理3/49第二節GMP標準一直如一一、藥品屬性（一）藥品是特殊商品（二）安全、有效、均一穩定、廉價二、GMP標準預防污染、交叉污染、混同和差錯，確保產品質量均一和穩定。三、GMP根本目標有效防控風險藥品質量風險管理4/49第三節版GMP全新理念（一）建立全方面質量管理質量管理體系全員參加組織嚴密職責清楚流程順暢管控到位辦法合理質量提升風險降低建設質量管理體系是從研發至臨床用藥指導藥品整個生命周期均能有效防控風險，連續提升產品質量，連續降低成本必要確保。包含：研發生產銷售臨床指導（二）突出質量風險管理在質量管理體系中作用1.質量風險管理理念滲透在質量管理體系各個步驟質量風險管理=質量管理2.質量風險管理：在整個產品生命周期中就藥品質量風險進行預測、評定、控制、溝通和審核系統過程。與質量體系相結合，以科學數據、知識和實踐經驗為指導，用以維護產品質量決議過程。3.質量管理體系是以質量責任體系為基本構架，防控風險為行為準則，各子系統緊密配合有機整體。藥品質量風險管理5/49第三節版GMP全新理念（三）較98版GMP得以突出和完善內容：1.重視變更控制、偏差處理、糾正與預防、質量回顧與分析等風險管理關鍵子系統建設與管理2.弄虛作假被視為完全不可接收風險3.注冊同意工藝和處方法規嚴厲性4.上市后質量追蹤5.委托生產和委托檢驗藥品質量風險管理6/49第二章藥品生產企業實施新版GMP存在普遍問題一、將新版GMP簡單了解成為硬件改造和軟件增補。表現在：（一）盲目投資改造硬件；（二）風險管理工具亂用；（三）對標思想嚴重，沒有結合企業本身品種特點、管理模式、人員結構和現有生產條件，硬性對標。造成只見樹木不見森林，使GMP形式化、表面化；藥品質量風險管理7/49第二章藥品生產企業實施新版GMP存在普遍問題出現這些亂象根本原因：把經過GMP認證作為最終目標，而非自覺實施GMP管理。惰性較強，缺乏事業心和責任心。藥品質量風險管理8/49第二章藥品生產企業實施新版GMP存在普遍問題二、片面認為實施GMP就是增加企業成本，沒有從企業綜合管理成本和久遠發展角度認識GMP。（一）新版GMP提升了企業產品質量確保能力，降低了發生藥害事件和不合格風險。（二）新版GMP引入了全方面質量管理和風險管理理念，企業能夠利用加強全方面質量管理機會，完善管理機制，大幅提升內部工作效率，從而降低管理成本。藥品質量風險管理9/49第二章藥品生產企業實施新版GMP存在普遍問題（三）粗獷式管理模式不能適應未來市場競爭對成本要求，而新版GMP恰恰重視細節管理，在實施GMP同時，能夠利用GMP理念和構架實施精準成本控制，在滿足質量要求前提下，節約人工、物料、能源等項開支，連續合理降低生產成本。藥品質量風險管理10/49第二章藥品生產企業實施新版GMP存在普遍問題三、資金不足，人才匱乏。藥品質量風險管理11/49第二章藥品生產企業實施新版GMP存在普遍問題四、正確了解新版GMP（一）新版GMP工作重點：建立質量管理體系是實施新版GMP基礎；質量風險管理是實施新版GMP根本；轉變觀念是做好新版GMP前提。（二）處理好效益、質量和風險關系ERP、績效考評與GMP管理融合，使企業在連續控制和降低成本同時，能夠有效控制和降低質量風險。到達高經濟效益與低質量風險雙豐收。必須處理好經濟效益和質量風險控制矛盾。各執己見無意于處理問題，只有尋找到可接收方案才能處理矛盾。藥品質量風險管理12/49第三章質量風險管理第一節企業風險第二節建立全員參加質量風險責任體系第三節質量風險管理規程。第四節質量風險管理自查自糾第五節文件起草、審核和同意藥品質量風險管理13/49第三章質量風險管理第一節企業風險一、監管法規風險；消防法、勞動法等。二、生產安全風險；人身、財產安全。三、經營風險；經營戰略決議、市場規律與預期、價格策略等。四、信譽（品牌）風險；媒體、消費者等。五、社會道德風險；居心叵測者報復等。六、生產質量風險；危害患者健康及生命。生產質量風險是引發其它風險最直接原因！藥品質量風險管理14/49第三章質量風險管理第二節建立全員參加質量風險責任體系一、新版GMP引入是全方面質量管理概念和模式，全員參加是必定要求。二、質量責任就是負擔質量風險。質量責任不但僅是質量受權人、質量確保部門責任。每個員工都必須為自己造成風險和面對風險所采取辦法與決斷負擔對應責任。三、企業實施新版GMP必須結合行政、人事、薪資等管理工作，詳細制訂各部門、各崗位和人員職責和問責制度，將質量責任落實到人。四、質量責任體系是建立質量管理體系和實施質量風險管理基礎和前提。藥品質量風險管理15/49第三章質量風險管理第三節《質量風險管理規程》管什么？誰來管？怎么管？藥品質量風險管理16/49第三節《質量風險管理規程》質量風險管理規程是圍繞質量方針，以防范風險為目標，指導開展質量風險識別、分類、評定、質量回顧與分析、糾正預防辦法、溝通和效果評價等工作綱領性文件。主要內容：1.質量方針2.組織機構3.責任體系4.風險級別劃分標準5.風險層級管理標準6.質量風險管理主要內容藥品質量風險管理17/49第三節《質量風險管理規程》一、質量方針堅持質量優先，兼顧成本標準。依法組織生產合格藥品，確保向社會和客戶提供安全、有效、均一、穩定產品；連續研究、改進工藝和裝備，科學提升生產效率和質量管理與控制水平，合理降低生產成本。藥品質量風險管理18/49

第三節《質量風險管理規程》二、組織機構質量風險管理組織機構與層級管理崗位1崗位2崗位3采購供給倉儲物流總工或總經理質量受權人質量確保部/質量風險評定會議質量管理領導小組質量控制工程設備技術研發計量銷售生產制造/車間行政人事崗位1崗位2崗位3崗位1崗位2崗位3崗位1崗位2崗位3崗位1崗位2崗位3崗位1崗位2崗位3崗位1崗位2崗位3崗位1崗位2崗位3崗位1崗位2崗位3藥品質量風險管理19/49第三節《質量風險管理規程》三、質量風險責任標準：全員參加質量風險管理，層層落實質量責任，建立質量責任考評機制，實現效益與責任掛鉤。（1）總經理或總工：全方面領導本企業開展質量風險管理工作，對產品質量負總責。（2）質量管理領導小組：由總經理或總工任組長，分管各相關部門副總任副組長，各相關部門責任人為組員。在總經理或總工領導下，制訂本企業質量方針和風險管理目標，監督質量風險責任落實，組織各相關部門對重大質量事項或高級別（A級）風險質量事件進行三級評定和決議。藥品質量風險管理20/49第三節《質量風險管理規程》（3）質量受權人及質量確保部：受質量管理領導小組委派，領導質量確保部，落實企業質量方針，制訂質量風險管理規程；監督落實質量管理領導小組做出重大質量決議（包含對A級風險做出決議）和召集相關部門人員對A級決議執行效果開展評價；監督質量風險管理日常執行情況，包含對一級評定結論和采取辦法進行二級評定，對評定為A級風險事件，馬上匯報質量管理領導小組，對評定為B級風險事件進行決議、監督執行和開展效果評價，對評定為C級風險事件向相關部門提出提議和要求，由一級評定部門自行做出決議，并對決議進行立案、監督執行情況，開展效果評價；組織相關部門和人員開展質量回顧與分析工作；定時向質量管理領導小組提交質量安全分析匯報。藥品質量風險管理21/49第三節《質量風險管理規程》（4）各相關部門按照本部門職責對影響或可能影響藥品質量各種原因采取有效辦法加以控制，預防發生不可接收質量風險；采取應急辦法糾正已經發生風險至可接收范圍；監督所屬崗位及人員認真推行崗位職責，正確執行管理和操作規程；對本部門出現影響或可能影響質量異常情況開展詳盡調查和一級風險評定，并與相關部門和人員進行溝通；及時向質量確保部匯報質量風險事件及一級評定結論；對低級別質量風險事件進行決議；配合質量確保部或其它部門對中等級別以上質量風險開展調查和風險評定工作；正確執行質量管理領導小組和質量確保部做出質量決議及預防與糾正辦法；自覺接收質量受權人及質量確保部監督與管理。藥品質量風險管理22/49第三節《質量風險管理規程》（5）崗位認真推行崗位職責，正確執行管理和操作規程；對本崗位影響或可能影響藥品質量各種原因進行識別，并采取有效辦法加以控制，預防發生不可接收質量風險；采取應急辦法糾正已經發生風險至可接收范圍；向所屬部門及時匯報本崗位出現影響或可能影響質量異常情況，并配合開展調查和風險評定工作；正確執行質量管理領導小組、質量確保部及所屬部門做出質量決議及預防與糾正辦法；自覺接收質量受權人、質量確保部及所屬部門監督與管理。（6）各部門及所屬崗位應設置風險管理員，詳細負責質量風險日常組織、管理和溝通工作。藥品質量風險管理23/49第三節《質量風險管理規程》四、風險級別劃分標準（一）風險分級管理，不能分類管理藥品生產組織過程極其復雜，影響藥品質量原因眾多，情況錯綜復雜，管理難度高。為規范、有序地開展風險管理工作，必須區分風險輕重緩急，區分對待。同時，機械、刻板歸類法難以涵蓋無處不在風險原因，極易造成風險誤識和遺漏，不利于質量風險管理工作有效開展。所以，風險管理最正確方法是按照危害程度制訂風險分級標準，在此標準指導下憑借知識、經驗和可靠數據，對事件進行詳細問題詳細分析，即風險級別評定。藥品質量風險管理24/49第三節《質量風險管理規程》（二）風險級別劃分A級風險-嚴重風險指與藥品管理法律法規和標準有偏離，或與藥品GMP要求有嚴重偏離，必定造成企業巨大經濟和聲譽損失；或產品可能對使用者造成高危健康損害。這類風險為不可接收風險。高危健康損害-致畸、致殘、致突變等不可逆損傷；或危及生命，造成搶救，甚至死亡；或不可預知損傷。藥品自然屬性造成不良反應除外。藥品質量風險管理25/49第三節《質量風險管理規程》B級風險-主要風險指與企業質量方針、內部規程和標準，或藥品GMP要求有較大偏離，可能造成企業較大經濟和聲譽損失；或產品可能對使用者造成非高危健康損害。非高危健康損害-可預知一過性可逆傷害或療效降低，不需要搶救。藥品自然屬性造成不良反應除外。藥品質量風險管理26/49第三節《質量風險管理規程》C級風險-指與企業質量方針、內部規程和標準，或藥品GMP要求有輕微偏離，可能造成企業一定程度經濟損失；或提醒質量趨勢向壞，不加以控制可能發展為A、B級風險；不會造成使用者健康損害。D級安全。藥品質量風險管理27/49第三節《質量風險管理規程》五、風險層級管理標準（一）風險層級管理標準：①依據風險級別，分層級開展風險管理工作。層級越高，負責管理風險級別越高。A級風險—質量管理領導小組B級風險—質量確保部C級風險—各部門②風險管理實施閉環管理模式。（二）風險管理程序：風險識別、風險評定、預防與糾正、必要確實認與驗證、效果評價、文件修訂。（三）風險管理三個階段：產品上市前（GLP/GCP)、上市中(GMP)、退市（GMP）藥品質量風險管理28/49第三節《質量風險管理規程》六、質量風險管理主要內容（一）GMP質量風險管理系統組成1.廣義系統組成版GMP第二章至第十三章內容，共計十二個子系統。2.質量風險管理關鍵子系統變更控制、偏差調查與處理、質量回顧與分析、糾正與預防、確認和驗證藥品質量風險管理29/49第三節《質量風險管理規程》質量風險管理文件系統關系圖變更控制子系統上市前風險管理系統GLP/GCP上市中風險管理系統GMP《質量風險管理規程》退市后風險管理系統GMP質量管理體系偏差處理子系統質量回顧與分析子系統糾正與預防辦法子系統質量管理機構與人員廠房與設施設備物料與產品確認與驗證文件管理生產管理質量控制與質量確保委托生產與委托檢驗產品發運與召回自檢藥品質量風險管理30/49第三節《質量風險管理規程》（二）各子系統在風險管理中作用1.變更控制系統：是質量管理體系中預防變更對產品質量產生不良影響（風險）系統。管理內容包含：可能影響產品質量全部變更。確定管理程序，明確各部門責任。管理程序包含：變更提出、風險評定、決議與同意、執行與監督、效果評價、回顧與分析。變更風險評定級別：按風險嚴重程度由重到輕分為A、B、C、D四個級別。管理標準：變更風險分級不分類；全員參加變更控制過程，按風險級別實施層級管理；變更全過程處于受控狀態。文件制訂與修訂：由質量管理部門起草、修訂《變更控制規程》，征求各相關部門意見，經企業質量管理領導小組討論經過，由總經理（或總工）同意執行。藥品質量風險管理31/49第三節《質量風險管理規程》2.偏差調查處理系統：是質量管理體系中對已經發生影響藥品質量事件進行風險調查和處理系統。偏差：廣義了解是包括產品質量非正常事件均為偏差。分為量化偏差和非量化偏差。量化偏差標準是經過積累匯總與生產和檢驗相關全部參數和數據，制訂和修訂多級內控質量標準；非量化偏差是無法用數據進行判斷，但違反了GMP、內部規程、標準等異常情況。管理內容包含：制訂偏差定義；確立偏差標準；確定管理程序，明確各部門責任；對出現數據偏離、違規行為，以及可能影響質量各種異常情況進行風險調查和評定，并依據評定結論做出處理決定；依據該系統監測、評定情況及時提出對應質量管理改進辦法，消除風險原因或降低偏差出現頻次。管理程序包含：定義本企業偏差；制訂生產和質量管理偏差標準，具備數理統計條件標準必須制訂警戒限、糾偏限（內控限）、超標限等程度，既多級內控質量標準；偏差確實認與匯報；偏差調查與風險評定；提出糾偏辦法；決議與同意；執行與監督；糾偏效果評價；質量回顧與分析；系統改進辦法。藥品質量風險管理32/49第三節《質量風險管理規程》偏差風險評定級別：按偏差可能造成風險嚴重程度由重到輕分為A、B、C、D四個級別。管理標準：定義準確，標準適度；風險分級，層級管理；全員參加，分工明確；糾偏得當（正當、科學、及時、經濟），跟蹤問效；過程受控，適時回顧。文件制訂與修訂：由質量管理部門起草、修訂《偏差管理規程》，征求各相關部門意見，經企業質量管理領導小組討論經過，由總經理（或總工）同意執行。藥品質量風險管理33/49第三節《質量風險管理規程》3.質量回顧與分析系統：“定時”對全部生產藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準適用性，及時發覺不良趨勢，確定生產及質量管理工作改進方向系統。是以品種為單位，采取以點帶面方式全方面總結生產和質量管理現實狀況，確定改進方向與辦法系統。管理內容包含：確定開展質量回顧分析周期，能夠是時間節點，或是批次節點，或是質量情況節點；設定應該開展質量回顧分析品種條件，比如批次數量、各種變更情況、偏差頻次及糾偏情況等；確定質量回顧分析內容和方法；確定管理程序，明確各部門責任。管理程序包含：質量部門按照周期和設定條件隨時確定開展質量回顧分析品種目錄；依據回顧分析目標，確定詳細品種回顧分析內容和方法，準備歷史資料和數據；開展分析；做出結論，指出現存風險及級別，提出改進提議和辦法，并形成匯報；上報質量管理領導小組，做出改進決定；制訂改進計劃；改進辦法執行與監督；改進效果確實認；完成改進匯報。藥品質量風險管理34/49第三節《質量風險管理規程》質量分析與回顧風險評定級別：按偏差可能造成風險嚴重程度由重到輕分為A、B、C、D四個級別。管理標準：定義準確，目標明確，周期合理，條件適度；回顧內容完整，分析方法科學，結論準確；風險分級，層級管理；全員參加，分工明確；改進辦法得當（正當、科學、及時、經濟）；跟蹤問效；過程受控。文件制訂與修訂：由質量管理部門起草、修訂《質量分析與回顧管理規程》，征求各相關部門意見，經企業質量管理領導小組討論經過，由總經理（或總工）同意執行。藥品質量風險管理35/49第三節《質量風險管理規程》4.糾正與預防系統：是基于變更、偏差和質量回顧分析系統運行，對已出現生產質量問題采取補救和改進辦法，對可能出現生產質量問題采取預防辦法風險控制系統。管理內容包含：針對變更、偏差和質量回顧分析系統對存在生產質量問題調查分析結論和提議采取辦法進行評定和完善，以期將風險降低到可接收范圍；監督辦法執行過程；評定采取辦法是否到達預期標準。管理程序包含：確認變更、偏差和質量回顧分析調查過程、結論和提議；評定擬采取辦法合理性、有效性和充分性；制訂執行計劃；監督計劃實施；評定補救或改進效果；形成匯報。藥品質量風險管理36/49第三節《質量風險管理規程》糾正與預防辦法風險評定級別：按擬采取辦法可能造成風險嚴重程度由重到輕分為A、B、C、D四個級別。管理標準：前期工作過程規范，內容全方面；分析方法科學，結論準確；擬采取辦法合理；風險分級，層級管理；全員參加，分工明確；信息傳遞準確無誤；確保監督到位；結果符合標準；過程受控。文件制訂與修訂：由質量管理部門起草、修訂《糾正與預防辦法管理規程》，征求各相關部門意見，經企業質量管理領導小組討論經過，由總經理（或總工）同意執行。藥品質量風險管理37/49第三節《質量風險管理規程》5.確認與驗證：是確保風險管理各關鍵系統正確運行質量風險管理系統。是衡量糾正與預防辦法是否到達預期標準主要技術確認系統。藥品質量風險管理38/49第三節《質量風險管理規程》（三）各子系統在風險管理中相互關聯5個關鍵子系統之間應進行有效溝通和銜接，既互為補充，又相互轉化與制約，使質量風險管理體系成為一個統一有機整體。質量風險管理變更偏差回顧分析糾正預防確認驗證藥品質量風險管理39/49第三節《質量風險管理規程》1.變更前進行風險評定、采取預防辦法等行為本質上是預防偏差行為；變更實施后可能引發未遇見到偏差，需要偏差調查和糾正辦法，如有必要還應在變更前后開展對應確實認和驗證工作；變更后長久效果確認也應進行一定現象和數據積累，經過開展質量回顧與分析加以深入確實認。藥品質量風險管理40/49第三節《質量風險管理規程》2.偏差處理本質上是對已經發生風險進行糾正過程，同時預防風險重復發生；糾正辦法可能引發變更行為，需要經過有限確實認和驗證工作證實糾偏辦法得當；糾偏辦法長久效果應在實施一定時間后，經過開展質量回顧與分析加以深入確實認。藥品質量風險管理41/49第三節《質量風險管理規程》3.糾正與預防工作貫通于變更控制、偏差處理、質量回顧與分析等管理過程一直，并以確認和驗證作為首要技術支持伎倆，以確定所采取辦法有效性。變更控制、偏差處理、質量回顧與分析是糾正與預防主要發起點。藥品質量風險管理42/49第三節《質量風險管理規程》4.質量回顧與分析是對糾正與預防辦法、變更效果、偏差處理結果、確認與驗證結論深入系統性評價，已確認上述行為科學性和合理性。并可能引發完善和改進性質新一輪辦法實施，使質量風險管