提高良好預后的概率提高成功的可能性宿主病原菌抗菌藥物NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30現(xiàn)在是1頁\一共有50頁\編輯于星期一臨床常見的問題:1.根據(jù)細菌培養(yǎng)+藥敏應用抗生素,但感染未能控制或控制不理想,為什么?2.經(jīng)過一段時間的治療病情發(fā)生加重,為什么?,現(xiàn)在是2頁\一共有50頁\編輯于星期一優(yōu)化抗菌藥物療效充分考慮其藥效學－可能最大成都地發(fā)揮其抗菌效果而控制感染－而且減少突變菌株的出現(xiàn)現(xiàn)在是3頁\一共有50頁\編輯于星期一來自W.H.O的警告

由于耐藥菌株的不斷增加，抗生素正在失去它們的臨床效應。

在發(fā)達國家無效抗生素的使用以及在發(fā)展中國家小劑量的使用抗生素

終將導致耐藥菌株的不斷增長。(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）現(xiàn)在是4頁\一共有50頁\編輯于星期一現(xiàn)狀1：耐藥性在發(fā)展MIC(μg/mL)SIR細菌數(shù)量S=敏感I=中介R=耐藥低高現(xiàn)在是5頁\一共有50頁\編輯于星期一現(xiàn)狀2：CLSI判定折點的合理性MRSA菌血癥萬古霉素MIC(μg/mL)02060801001.040≤0.52.0(各種適應癥)SakoulasGetal.JClinMicrobiol.2004;42:2398-402.Moise-BroderPA.ClinInfectDis.2004;38:1700-05.28548≤2g／mL為敏感萬古霉素的MIC值以及對MRSA的治療結(jié)局萬古霉素MIC(μg/mL)02060801001.0-2.0(n=21)

40≤0.5(n=9)P<.011056成功率％成功率％現(xiàn)在是6頁\一共有50頁\編輯于星期一FDA=食品與藥物管理局.Availableat:/downloads/ETC_FULL.pdf.AccessedApril30,2007.

Source:1983-2002(Spellbergetal.2004),2003-2005(Bosso2005).現(xiàn)狀3：抗菌藥在減少161410864201983-198712新批準的抗菌藥物1988-19921993-19971998-20022003-2005FDA批準的抗菌藥物,1983-2005由于越來越多的公司放棄了抗感染藥物的經(jīng)營，越來越少的抗菌新藥投入市場現(xiàn)在是7頁\一共有50頁\編輯于星期一我們能做什么？優(yōu)化殺菌潛能＝死亡細菌（不突變）PK/PD成為臨床醫(yī)生用藥必不可少的工具現(xiàn)在是8頁\一共有50頁\編輯于星期一PK/PD理論基礎(chǔ)抗菌藥物優(yōu)化治療對策（一）Pharmacokineticspharmacodynamics現(xiàn)在是9頁\一共有50頁\編輯于星期一PK/PD研究目的大量研究顯示：抗菌素療效與PK/PD有關(guān)PK/PD參數(shù)可以更準確的反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時間過程

根據(jù)PK/PD理論制定給藥方案提高病原菌清除率提高臨床治療效果防止細菌耐藥產(chǎn)生現(xiàn)在是10頁\一共有50頁\編輯于星期一時間（h）（μg/mL）CmaxTimeaboveMICCmax/MICAUC/MIC抗生素血藥濃度PK/PD的主要參數(shù)MICAUCCmax與MIC的比值血藥峰濃度AUC與MIC的比值有效濃度維持時間藥時曲線下面積現(xiàn)在是11頁\一共有50頁\編輯于星期一評價抗菌藥物PK/PD主要的相關(guān)參數(shù)1.AUC/MIC(AUIC)：藥時曲線下面積與MIC90之比值2.Cmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值3.Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超過MIC90的濃度維持時間，用小時表示（2）time>MIC(%)：超過MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）現(xiàn)在是12頁\一共有50頁\編輯于星期一時間依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物PK/PD參數(shù)根據(jù)抗菌藥物PK/PD的特點抗菌藥物大致分為兩大類Cmax/MICAUC/MIC與有效性相關(guān)藥效學參數(shù)%T>MIC氨基糖苷類

氟喹諾酮類藥阿奇霉素

酮內(nèi)脂類

藥物碳青霉烯類頭孢菌素類青霉素類依賴于濃度殺菌性依賴于時間作用量達到最大治療目標獲得最適宜的作用時間現(xiàn)在是13頁\一共有50頁\編輯于星期一抗生素療效的PK/PD參數(shù)妥布霉素環(huán)丙沙星替卡西林細菌生存數(shù)量現(xiàn)在是14頁\一共有50頁\編輯于星期一抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當血藥濃度>致病菌4-5倍MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應也不再增加。對該類藥物應提高T>MIC這一指標來增加臨床療效。時間依賴性抗生素現(xiàn)在是15頁\一共有50頁\編輯于星期一時間（h）%T>MIC的公式現(xiàn)在是16頁\一共有50頁\編輯于星期一PSSPPISP-PRSPH.influenzaeTimeaboveMIC90(%)020406080100細菌清除率(%)020406080100Daganetal.JAntimicrobChemother.2001;47:129.RelationshipbetweenT>MICandEradicationWith-lactamsinOtitisMedia(Circles)andMaxillarySinusitis(Squares)T>MIC40-50%中耳炎和鼻竇炎的藥效學研究現(xiàn)在是17頁\一共有50頁\編輯于星期一T>MIC與療效的關(guān)系對于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時間達到40-50%，細菌的清除率可達85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時間達到40-50%，動物的存活率可達90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217現(xiàn)在是18頁\一共有50頁\編輯于星期一-內(nèi)酰胺類:優(yōu)化藥物暴露時間不同的-內(nèi)酰胺類其最優(yōu)化的藥物暴露時間不同療效最大化所需要的%T>MIC:~60%–70%for頭孢菌素類~50%for青霉素類~40%for碳青霉烯類DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.現(xiàn)在是19頁\一共有50頁\編輯于星期一PK/PD從理論到臨床Pharmacokineticspharmacodynamics抗菌藥物優(yōu)化治療對策（二）現(xiàn)在是20頁\一共有50頁\編輯于星期一PD:提高臨床治療成功的可能性

ImprovingtheProbabilityofPositiveOutcomes治療機會窗感染早期的診斷和治療選擇合適的抗生素

(如：體外藥敏結(jié)果)應用PD理論，優(yōu)化治療the3Ds(drug,doseandduration)ofinfectionmanagement現(xiàn)在是21頁\一共有50頁\編輯于星期一“敏感”不等于治療成功部分原因是由于以下兩者間的不一致性:體外敏感體內(nèi)暴露現(xiàn)在是22頁\一共有50頁\編輯于星期一PK/PD導向的抗菌藥物應用提高臨床有效性3“D”原則Drug1.PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90值低的藥物)2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3.增加每次的使用劑量4.增加每天的用藥次數(shù)Duration5.延長每次用藥的持續(xù)時間現(xiàn)在是23頁\一共有50頁\編輯于星期一美平的安全性和MIC低的重要性‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時間依賴性抗生素：T>MIC明顯縮短Drug現(xiàn)在是24頁\一共有50頁\編輯于星期一PK/PD導向的抗菌藥物應用提高臨床有效性3“D”原則Drug1.PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90值低的藥物)2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3.增加每次的使用劑量4.增加每天的用藥次數(shù)Duration5.延長每次用藥的持續(xù)時間現(xiàn)在是25頁\一共有50頁\編輯于星期一A.增加給藥劑量藥物濃度MIC0.1101001000101224204816時間（小時）單倍劑量(g)2倍劑量(g)通過增加每次給藥量可增加%T＞MIC效果費用比上---不是首先推薦的方法。β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC增加有限。Dose現(xiàn)在是26頁\一共有50頁\編輯于星期一A.增加給藥劑量--增加副作用月刊藥事2003.5vol.45No8森田邦彥血中藥物濃度越高，亞胺培南/西司他丁的中樞毒性（癲癇）、腎臟毒性、消化道副作用(惡心/嘔吐)藥物濃度時間Dose現(xiàn)在是27頁\一共有50頁\編輯于星期一B.增加每天給藥次數(shù)月刊藥事2003.5vol.45No8森田邦彥增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法DoseMIC%T>MIC美平1.5gq12h美平1gq8h1ug/ml49%67%2ug/ml41%54%4ug/ml33%42%現(xiàn)在是28頁\一共有50頁\編輯于星期一PK/PD導向的抗菌藥物應用提高臨床有效性3“D”原則Drug1.PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90值低的藥物)2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3.增加每次的使用劑量4.增加每天的用藥次數(shù)Duration5.延長每次用藥的持續(xù)時間現(xiàn)在是29頁\一共有50頁\編輯于星期一美平給藥研究結(jié)果顯示：當點滴時間由30分鐘延長至3小時，%T>MIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小時點滴％T>MIC增加30％C.延長點滴時間或持續(xù)給藥Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

時間(h)Duration0.5小時點滴現(xiàn)在是30頁\一共有50頁\編輯于星期一延長點滴時間或持續(xù)給藥連續(xù)靜脈點滴先給與負荷量，然后再把24小時的量應用靜脈泵連續(xù)輸入延長點滴時間美平：同樣的劑量和給藥間隔，用100-250ml的液體，但是點滴時間由0.5h延長至3h(0.5hr3hr)Duration現(xiàn)在是31頁\一共有50頁\編輯于星期一美平1000mg每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%T>MIC成功率%（TA%）達到T>MIC的成功率%點滴時間（小時）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑曼不動桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.5[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]現(xiàn)在是32頁\一共有50頁\編輯于星期一獲得美平%T＞MIC達到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小時點滴甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動桿菌銅綠假單胞菌對于敏感的細菌，各點滴時間療效無差別3小時點滴給藥療效有顯著性優(yōu)勢對銅綠假單胞菌美平1g，點滴0.5或3小時給藥時的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實際中臨床有效率的差異。現(xiàn)在是33頁\一共有50頁\編輯于星期一美平對VAP—3hiv的藥效學使用美平2gq8h，點滴小時的給藥方案治療中等耐藥的致病菌所致感染，美平的血清藥物濃度超過MIC16mg/L的時間可以到60%,即T>MIC%=60%JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%T>MIC2g,q8h,點滴3h57.89%24.26%,改變給藥方法---克服細菌耐藥的限制現(xiàn)在是34頁\一共有50頁\編輯于星期一不同抗菌藥物采用延長輸注的方法對多重耐藥的銅綠假單胞菌的效果抗菌藥用法累積有效（殺菌）指數(shù)(%)清除率(%)30分鐘輸注延長輸注*頭孢吡肟1gq8h67.171.2+4.1頭孢吡肟2gq8h74.479.2+4.8亞胺培南1gq8h69.372.0+2.7美羅培南1gq8h77.183.8+6.7美羅培南2gq8h84.188.1+4.0哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h56.480.7+24.3哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h72.481.3+8.9亞胺培南及美羅培南輸注3小時，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦輸注4小時，殺菌目標，碳青霉烯=40%fT>MIC，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦=50%fT>MIC5000個MonteCarlo模型與180例來自于匈牙利的銅綠假單胞菌菌株相比較LudwigE,etal.IntJAntimicrobAgents2006;28:433-438

現(xiàn)在是35頁\一共有50頁\編輯于星期一增加持續(xù)輸注時間連續(xù)輸注給予負荷劑量，使用泵控全天24小時輸注MIC連續(xù)輸注單次劑量對-內(nèi)酰胺藥物提高療效并限制耐藥的策略濃度現(xiàn)在是36頁\一共有50頁\編輯于星期一連續(xù)輸注美羅培南回顧性隊列研究：美羅培南作為初始經(jīng)驗性治療革蘭氏陰性桿菌VAP患者兩組分別為美羅培南1克每6小時一次連續(xù)輸注美羅培南1克30分鐘輸注每6小時一次LorenteetalAnnalsofPharmacotherapy2006 連續(xù)輸注組常規(guī)輸注組臨床治愈率 90.5% 59.6%

p<0.001現(xiàn)在是37頁\一共有50頁\編輯于星期一延長輸注時間減少耐藥菌株出現(xiàn)G.DrusanoImpactofpharmacodynamicdosingofmeropenemonemergenceofresistanceduringtreatmentofventilator-associatedpneumonia(VAP):aprospectiveclinicaltrial.ICAAC2005美羅培南2克每8小時一次，每次輸注時間大于3小時，同時聯(lián)用妥布霉素5mg/kg/24hrs治療第7日重復所有患者呼吸道標本培養(yǎng)10%患者在治療過程中出現(xiàn)耐藥菌株生長（以往研究發(fā)生率為25-40%）現(xiàn)在是38頁\一共有50頁\編輯于星期一延長T>MIC延長連續(xù)輸注時間→改變30分鐘的標準輸注時間為（3～4h－div)

增加每日輸注次數(shù)→改變每日2次為（～4次/天)針對耐藥菌治療－如何改善療效？現(xiàn)在是39頁\一共有50頁\編輯于星期一Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation實驗驗證應用蒙特卡洛模擬優(yōu)化兩步點滴法的效果JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8現(xiàn)在是40頁\一共有50頁\編輯于星期一兩步點滴法兩步點滴法OTIT（optimizedtwo-stepinfusiontherapy）

劑量及方法：0.25–1g/0.5h+0.25–1g/4hQ8h延長輸注法PIT

（prolongedinfusiontherapy）

4h-和6h-PIT延長輸注時間至4小時或6小時傳統(tǒng)輸注法TIT

（traditional0.5hinfusiontherapy）

劑量及方法：0.5–2g/0.5–4hQ8h應用體外藥效學模型和蒙特卡洛模擬，對比美平治療綠膿桿菌感染時不同輸注方法帶來的療效JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8現(xiàn)在是41頁\一共有50頁\編輯于星期一兩步點滴法應用體外藥效學模型對比殺菌效果

OTIT≈PIT>TIT最初殺菌效果OTIT>PITJInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8現(xiàn)在是42頁\一共有50頁\編輯于星期一兩步點滴法應用蒙特卡洛模擬對比達標概率PTAs（probabilityoftargetattainments）當MIC=2–8μg/ml時，OTIT的PTAs優(yōu)于4h-和6h-PIT當涉及到危及生命的嚴重感染時，MIC=2–8μg/ml，如果達到%T>MIC

≥50%，Cmax/MIC≥4，OTIT（0.25–1g/0.5h+0.25–1g/4h-6h）的療效（PTAs）有明顯優(yōu)勢JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8現(xiàn)在是43頁\一共有50頁\編輯于星期一不同劑量和輸注方法的藥時曲線在MIC=2，4，8μg/ml時，分別應用美平0.5gQ8h、1gQ8h、2gQ8h治療綠膿桿菌感染，OTIT比TIT和PIT更有可能達成%T>MIC、Cmax和縮短TmaxJInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8OTIT：兩步點滴法PIT：延長輸注法TIT：傳統(tǒng)輸注法現(xiàn)在是44頁\一共有50頁\編輯于星期一不同劑量不同輸注方法的殺菌活性JInfectChemotherDO