腫瘤化療藥物個體化治療第1頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二遺傳背景一、如果抗腫瘤藥物靶標分子與腫瘤發生發展有關：高表達：易發生，療效好低表達：不易發生，療效差二、藥物靶標不涉及轉化和進展：低表達：易飽和，細胞毒作用大高表達：不易飽和，療效降低三、突變：親和力下降耐藥四、藥物代謝酶的基因變異：CYP450酶系第2頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二基因水平mRNA水平蛋白水平蛋白功能改變基因突變mRNA序列改變mRNA數量改變蛋白數量改變總體蛋白功能改變可遺傳突變體細胞突變BiomarkerBiomarkerBiomarkerBiomarker表型其他因素中心法則第3頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二藥物代謝動力學藥物效應動力學藥物快慢代謝毒性/有效性差異藥物體內過程藥物靶點藥物轉運體藥物代謝酶藥物效應個體差異藥物體內過程第4頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二伊立替康藥物毒性預測順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和療效預測吉西他濱骨髓抑制毒性反應預測5-氟尿嘧啶毒性與療效預測腫瘤個體化藥物治療基因檢測的臨床應用第5頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二伊立替康藥物毒性預測第6頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二伊立替康其活性代謝產物為SN-38；

SN-38在肝細胞內經尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT1A1）作用與葡萄糖醛酸結合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而喪失抗癌活性和解毒UGT1A1*28&*6可導致至伊立替康毒性UGT1A1與伊立替康毒性第7頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二TATA盒為6個TA重復,突變后變為7個TA重復UGT1A1基因突變等位基因多態位點外顯子UGT酶活性UGT1A1*1Nomal正常UGT1A1*6211G>A1降低UGT1A1*71456T>G1低低UGT1A1*27686C>A5降低UGT1A1*28（TA）7TAA啟動子降低表達UGT1A1*291099C>G4降低第8頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二UGT1A1*28和UGT1A1*6突變降低UGT1A1功能,降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積yakugakuzasshi2008,128(4):575-584PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504MeanMeanUGT1A1基因突變功能意義第9頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二UGT1A1多態性與伊立替康毒性美國NIH的遺傳藥理學研究計劃中：N9741項目，收集524例使用伊立替康化療的結直腸癌病人，發現UGT1A1*28攜帶者造血系統毒性明顯升高第10頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二UGT1A1多態性與伊立替康毒性美國FDA明文規定UGT1A1*28突變的純合子和雜合子個體發生嚴重不良反應的風險極大地增加了(約7倍),應當嚴加監控。中國人中，野生型純合子(6/6)雜合子(6/7)和突變純合子(7/7)的發生頻率分別為70.2%、27.7%、2.1%第11頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二對于UGT1A1*28/*28，*6/*6或*6/*28攜帶者有三種建議：用正常劑量治療，化療后予G-CSF預防血象下降；減少伊立替康劑量，密切觀察療效；轉用其他化療方案，不用伊立替康相關方案：在結腸癌患者中推薦改為5-FU/亞葉酸鈣/奧沙利鉑聯合化療方案。用藥建議第12頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二鉑類藥物療效預測第13頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二基因突變位點突變功能用藥建議GSTP1Val105val(9%)代謝率低療效最好Ile105val(42%)代謝率中等療效居中Ile105Ile(49%)代謝率最高療效最差人類谷胱甘肽S轉移酶P1（GSTP1）是體內最重要的Ⅱ相解毒酶，主要催化GSH與多種外源性化學物在體內的活性代謝產物結合。GSTP1存在105lle>val基因多態性。GSTP1(Val105Val)導致酶活性降低，降低了化療藥物的代謝清除率，延長了化療藥物對腫瘤的作用,但同時是毒副作用可能增加。順鉑、奧沙利鉑、卡鉑第14頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二乳腺癌化療患者的5年生存率：Val105Val純合子較非突變純合子高出30％JNatlCancerInst2002Jun;94(12):936-42Val/ValIle/ValIle/IleGSTP1突變與乳腺癌化療患者5年存活率第15頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二CancerRes2000Oct;60(20):5621-4Val/ValIle/ValIle/Ile結直腸癌化療患者的2年生存率：Val105Val純合子較野生型純合子高70％GSTP1105Ile>Val突變與結直腸癌化療患者2年存活率第16頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二人類谷胱甘肽S轉移酶P1(GSTP1)是體內最重要的Ⅱ相解毒酶，在鉑類藥物的解毒代謝中起重要作用。GSTP1(Ile105Val)突變導致酶活性顯著降低，降低了化療藥物的代謝清除率，延長了化療藥物對腫瘤的作用，因此患者化療后生存率顯著增加，但應關注藥物毒副作用。有研究報道奧沙利鉑治療的患者中，發生3級神經毒性23%為Ile105Ile野生型純合子，77%為105Val突變攜帶者。經正規治療的Val105Val突變純合子患者晚期結直腸癌患者的相同時間生存率約為75%；Ile105Val雜合子患者晚期結腸直腸癌患者的相同時間生存率約為40%；Ile105Ile野生型純合子相同時間生存率僅為5%。對于非突變純合子個體要注意定期復查。GSTP1突變檢測臨床意義小結第17頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二GSPT1105lle>Val突變與鉑類藥物療效和毒性反應密切相關,建議：①Val105Val純合子結腸直腸癌患者應用奧沙利鉑治療發生3級神經毒性的可能性遠大于Ile105Ile野生型純合子，應在常規化療方案應用神經營養保護的藥物，防止神經毒性反應；②Ile105Val雜合子使用常規化療方案；③Ile105Ile野生型純合子復發可能性大，可考慮增加化療劑量，或者換用其他化療方案。用藥建議第18頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二NEnglJMed2006,355;10高表達ERCC1（剪切修復交叉互補基因1）結直腸癌患者療效差，可能由于ERCC1能使鉑類作用產生的DNA絡合物的清除增加。YearsYearsPatientswithERCC1-NegativeTumorsPatientswithERCC1-PositiveTumorsChemotherapy(105deaths)Control(113deaths)Chemotherapy(92deaths)Control(80deaths)OverallSurvival(%)OverallSurvival(%)ERCC1表達是鉑類化療療效的獨立預測因子：第19頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二ERCC1存在118C>T的突變。結腸癌患者奧沙利鉑治療，118TT突變純合子和腫瘤組織ERCC1高表達患者奧沙利鉑化療效果差。Progression-freesurvival(m)Progression-freesurvival(m)Overallsurvival(m)Overallsurvival(m)ProbabilityProbabilityProbabilityProbabilityERCC1genotypeERCC1genotypeExpressionofERCC1ExpressionofERCC1BritishJournalofCancer(2004)91,344–354ERCC1基因多態性與鉑類化療療效的關系：第20頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二ClinCancerRes2005;11(17)與上述相反：ERCC1基因118C>T突變攜帶者，用奧沙利鉑/5-FU治療轉移性結直腸癌的療效更好。可能118C>T突變與降低ERCC1表達量或功能有關。因此：ERCC1表達是鉑類化療療效預測因子，而118C>T突變尚不可作為預測因子，需要進一步大規模臨床試驗驗證。ERCC1基因多態性與鉑類化療療效的關系:第21頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二吉西他濱骨髓抑制毒性反應預測第22頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二ENT1CNT3DCKRRM1DCTDDCTDCDA平衡核苷酸轉運體(ENT1,equilibrativenucleosidetransporters)濃度轉運蛋白(CNT3,concentrativenucleosidetransporters)胞苷脫氨酶（CDA,Cytidinedeaminase)脫氧胞苷酸激酶(DCK,Deoxycytidinekinase)脫氧胞苷酸一磷酸脫氨基酶DCTD,deoxycytidinemonophosphatedeaminase)核苷酸還原酶(RRM1,ribonucleotidereductaseM1)吉西他濱代謝途徑:第23頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二SugiyamaE,etal,JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42吉西他濱:吉西他濱治療指數小，肝內經胞苷脫氨酶催化代謝。CDA基因多態性包括*3（208G>A，Ala70Thr），引起酶活性缺失，使吉西他濱的體內清除率降低，Cmax和AUC增高。第24頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二吉西他濱;CDA*3降低吉西他濱清除率,升高其AUCUenoH,BritishJournalofCancer(2007)97,145–151第25頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二Nucleosides,Nucleotides,andNucleicAcids,27:720–725,2008吉西他濱:CDA*3對吉西他濱的藥代學影響在各個研究間得到很好的重復第26頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二吉西他濱和卡鉑,順鉑,氟尿嘧啶合用時，中性白細胞減少(III/IV級)的發生率在有單倍體*3(208GA,Ala70Thr)病人中高于無此突變者,AUC顯著增高(無論單用或合用)JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42CDA*3與吉西他濱毒性關系:242前列腺癌患者中，3名出現威脅生命不良反應（骨髓抑制），其中兩名為CDA*3（CDA208G>A,Ala70Thr）的突變純合子，而且體內吉西他濱清除率明顯降低，濃度明顯升高。CDA*3是吉西他濱導致不良反應的主要因素BrJCancer.2009Mar24;100(6):870-3第27頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二UenoH,BritishJournalofCancer(2007)97,145–151與吉西他濱通路相關的基因多態性在不同種族中的發生頻率:~4%第28頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二CDA突變檢測臨床意義小結：抗腫瘤藥物吉西他濱進入人體后轉化為三磷酸鹽活性產物并整合到DNA鏈中，通過阻斷DNA的合成并抑制核苷酸還原酶發揮抗腫瘤的作用。吉西他濱被肝臟胞苷脫氨基酶(CDA)迅速代謝為無活性代謝產物。CDA的2號外顯子區存在208G>A(CDA*3,Ala70Thr)突變，導致CDA對吉西他濱的脫氨基作用大大降低，CDA*3攜帶者占人群的8%~10%，CDA*3/*3和CDA*1/*3體內CDA的脫氨基活性分別為CDA*1/*1活性的12%和25%。當CDA*3/*3和CDA*1/*3突變攜帶者聯合鉑類化療時，發生骨髓抑制、3級或3級以上粒細胞減少癥等不良反應幾率增大，需嚴密關注血像。第29頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二RRM1與吉西他濱治療關系：RRM1（核苷酸還原酶）高表達與吉西他濱耐藥相關；RRM1基因突變與吉西他濱的療效和毒性的關系在各研究間不能重復，尚不足以下確切性結論。WooSunKwona等發現RRM12464G>A的突變對吉西他濱反應性好（PharmacogeneticsandGenomics2006，16:429–438）SUNYOUNGRHA等的實驗未能重現，而他們同時還發現突變攜帶者的血液系統毒性反應輕。

（TheOncologist,2007,12(6):622-630.）第30頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二依據ERCC1和RRM1表達量選擇化療方案：非小細胞肺癌患者RRM1表達量RRM1表達量ERCC1表達量高低鉑類藥物鉑類藥物低高低高紫杉類+諾維本吉西他濱+紫杉類鉑類+紫杉類鉑類+吉西他濱第31頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二抗葉酸代謝類藥物療效與毒性預測第32頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二5-FU藥理作用：抗代謝類，抑制胸苷合成酶，S期更敏感適應癥：抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。藥物簡介：卡培他濱，替加氟均為前藥，代謝為5-FU后，機制相同。培美曲塞抗葉酸代謝藥物，抑制參與葉酸代謝的胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性。第33頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二TKdTMPdTDPDNADHFU(無活性代謝產物)TSdUMPdUTPDNAdUTPase（uracilmisncorporalion）DHF5,10-MTHFTHFDHFRMTHFR5-MTHFSHMTTP5-FUDRFdUMP卡培他濱TP5-FU替加氟CYP2A680-90%DPYD5-FU及其前藥的代謝/效應通路：DPD：二氫嘧啶脫氫酶；DHFU：二氫氟尿嘧啶；TP：胸苷磷酸化酶；TK：胸苷激酶；FdUMP：脫氧尿苷一磷酸；TS：胸苷酸合酶；MTHFR：亞甲基四氫葉酸還原酶；MTHF：亞甲基四氫葉酸；THF：四氫葉酸；5-FU體內活性依賴于5，10-二甲基四氫葉酸復合物，5-FU療效與其水平成正相關。MTHFR是影響5，10-二甲基四氫葉酸濃度的主要酶。第34頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二677C>T突變使MTHFR的熱穩定性降低且降低其代謝能力JournaloftheNationalCancerInstitute,Vol.96,No.2,January21,2004MTHFR677C>T突變：第35頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二5-FU治療結腸癌患者中，與野生型和突變雜合子比較，MTHFRT677T突變純合子可顯著性提高患者的無進展生存時間。Pharmacogenetics2004,14:785–792MTHFR

677C>T突變：Progression-FreeSurvival(p