無針粉末注射劑第1頁/共61頁無針粉末注射劑第2頁/共61頁課堂目標：

掌握注射劑的特點并理解其含義；掌握熱原的概念、特性、污染途徑、檢查及除去熱原的方法；熟悉注射用水的質量要求及常用的制法。熟悉各種附加劑的作用與選擇。掌握等滲調節的計算方法。

第3頁/共61頁一、定義與分類

（一）概念

注射劑（亦稱針劑），系指藥物制成的滅菌溶液、乳濁液、混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液等，專供體內注射的一類劑型。

（二）分類

第4頁/共61頁二、注射劑的特點及質量要求優點：

藥效迅速、作用可靠；可用于不宜口服的藥物及患者；發揮局部定位作用缺點：

生產過程復雜，費用大，價格較高；使用不便，注射時疼痛注射劑的質量要求：無菌.澄明度.滲透壓.pH值.穩定性.安全性.降壓物質第5頁/共61頁

三、熱原

（一）熱原的概念及組成熱原是微生物的一種內毒素組成：磷脂+蛋白+脂多糖,

分子量：約1106（二）熱原的性質

耐熱性.水溶性.不揮發性.濾過性.可被吸附性.可被強酸、強堿、強氧化劑破壞

第6頁/共61頁（三）熱原的污染途徑

溶劑原輔料容器和設備制備過程及生產環境輸液器具第7頁/共61頁（四）熱原的去除方法1、藥液或溶劑中的熱原吸附法：活性碳（吸附熱原、雜質，助濾、脫色）、超濾法、反滲透法、離子交換法、凝膠過濾法2、容器上的熱原高溫法：250℃，30分鐘酸堿法：重鉻酸鉀硫酸洗液、稀氫氧化鈉第8頁/共61頁

（五）熱原檢驗方法1、家兔法（藥典規定的檢測方法）對革蘭氏陰性桿菌以外的細菌產生的內毒素不夠靈敏。家兔對熱原的反應表現和敏感度與人相似；適于各種細菌產生的內毒素的檢查；試驗過程操作較繁瑣；試驗結果受環境影響較大。2、鱟試驗法（細菌內毒素檢查法）靈敏度高（0.0001μg內毒素）；操作簡便；適用于某些不能用家兔進行熱原檢測的品種（抗腫瘤劑、放射性制劑）

第9頁/共61頁四、注射劑的溶劑（一）注射用水：1、基本概念：原水：自來水或深井水，用于制備純化水純化水：原水經適宜方法制得的供藥用的水，作為普通制劑的溶劑或試驗用水注射用水：純化水經蒸餾所得的水，作為注射劑的溶劑滅菌注射用水：注射用水經滅菌所得的水作為粉針的溶劑、注射液的稀釋劑等第10頁/共61頁2、原水處理目的：最大限度的去除水中的不溶性雜質、可溶性鹽類、微生物及熱原。方法：離子交換法、電滲析法、反滲透法第11頁/共61頁

1）離子交換法：可以去除絕大部分水陰陽離子（比電阻大于100萬Ωcm，對細菌和熱源也有一定的去除作用。水化學純度高，設備簡單，耗能小，成本低。陽離子交換樹脂：氫型：RSO3-H+鈉型（穩定）Na+

陰離子交換樹脂：氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩定）：Cl-陽床脫氣塔（CO2）陰床混合床第12頁/共61頁

第13頁/共61頁

2）電滲析法：

較離子交換經濟，節約酸堿，但比電阻低（100萬Ωcm

），常用于離子交換的前處理。濃水淡水第14頁/共61頁

3）反滲透法：20世紀60年代發展起來的，國內目前主要用于原水的處理，美國藥典將其用于制備注射用水。

選擇性吸附－毛細管流動機理圖解第15頁/共61頁4）蒸餾法塔式蒸餾水器第16頁/共61頁

多效蒸餾水機第17頁/共61頁

5）制備流程自來水砂濾過器活性碳吸附細濾過器電滲析裝置（或反滲透裝置）陽離子樹脂床脫氣塔陰離子樹脂床混合樹脂床蒸餾水機熱貯存器80C注射用水第18頁/共61頁（二）注射用油一般為精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。要求：無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標準比色液；在10℃時應保持澄明。皂化值為185—200；碘值為79—128；酸值不大于0．56.（三）其它注射用溶劑

乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMA、乙酸乙酯等第19頁/共61頁第三節注射劑的附加劑在注射劑中除主藥外的一切物質統稱為附加劑。附加劑選擇的原則第20頁/共61頁增溶劑與助溶劑

增溶劑

常用的為吐溫-80，一般用于肌內注射。使用注意：①有降壓和輕微的溶血作用，靜脈注射應慎用；②含鞣質成分或酚性成分的注射液注意用吐溫-80；③加有吐溫-80的注射劑在滅菌后要趁熱振搖至澄明。靜脈乳常用卵磷脂、普流羅尼F-68與聚氧乙烯蓖麻油

助溶劑

第21頁/共61頁抗氧劑、金屬絡合劑與惰性氣體抗氧措施：加抗氧劑----水溶性、油溶性加金屬螯合劑----EDTA-2Na、酒石酸通入惰性氣體----N2、CO2

調節pH值----酸、堿、緩沖液第22頁/共61頁抑菌劑目的：防止注射劑在制備過程中或多次使用過程中微生物污染和生長繁殖。（特別是采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，以及多劑量的注射液，應加入適宜抑菌劑。）種類：苯酚、甲酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯甲醇。注意:凡注射量超過5ml的注射劑應慎重抑菌劑。供靜脈或椎管注射的注射劑一律不得添加抑菌劑。第23頁/共61頁等滲調節劑等滲調節的原因：人體能耐受的滲透壓，一般相當于0.45%-2.7%NaCl溶液

等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液等張溶液：與紅細胞膜張力相等的溶液調節劑:氯化鈉、葡萄糖、磷酸鹽、枸櫞酸鹽

藥物分子不能透過細胞膜時，等滲和等張相等

0.9%的氯化鈉溶液既是等滲溶液，又是等張溶液。第24頁/共61頁注射劑的等滲調節冰點降低數據法a為藥物溶液的冰點下降值b為等滲調節劑1%溶液的冰點下降第25頁/共61頁注射劑的等滲調節氯化鈉等滲當量法氯化鈉等滲當量：與1克藥物呈現等滲效應的氯化鈉量。

X=0.009V–EW=0.9%V–EWE：氯化鈉等滲當量

W：藥物的克數

V：所配溶液的體積第26頁/共61頁pH調節劑調節原因一般注射液pH：4~9常用pH調節劑：酸：鹽酸、硫酸、枸櫞酸堿：碳酸氫鈉、氫氧化鈉緩沖液：磷酸氫二鈉+磷酸二氫鈉第27頁/共61頁局部止痛劑、助懸劑與乳化劑、延效劑局部止痛劑：三氯叔丁醇（0.3~0.5%）、鹽酸普魯卡因（0.5~2%）、利多卡因（0.25%)助懸劑與乳化劑：羥丙甲基纖維素（HPMC）,0.1~1%延效劑：聚維酮（PVP）第28頁/共61頁課堂目標：

掌握中藥注射劑制備的主要工藝流程掌握除去注射劑原液中鞣質的方法熟悉注射劑容器的種類、質量要求及處理方法掌握注射劑的質量要求及處方分析

第29頁/共61頁注射劑生產工藝流程圖安瓿清洗裝箱印字包裝燈檢甩干擦瓶滅菌檢漏灌封干燥滅菌原輔料預處理安瓿割圓入庫配液初濾精濾安瓿質檢半成品質檢印包質檢成品質檢自來水原水處理蒸餾純水注射用水第30頁/共61頁一、中藥注射劑原料的制備

（一）中藥材的預處理（二）中藥注射用原液的制備

蒸餾法

水提醇沉法

醇提水沉法超濾法

第31頁/共61頁（三）除去注射劑原液中鞣質的方法

明膠沉淀法與改良明膠沉淀法：反應在pH4.0～5.0時最靈敏

明膠沉淀法：在中藥水煎濃縮液中，加入2%～5%明膠溶液，至不產生沉淀為止，靜置、濾過除去沉淀，濾液濃縮后，加乙醇，使含量達75%以上，以除去過量明膠。改良明膠沉淀法：水煎液濃縮，加入2%～5%明膠后稍經放置，不須濾過即再加入乙醇至含醇量達70%～80%，靜置過夜，濾過即得。第32頁/共61頁除去鞣質的方法醇溶液調pH值法：將中藥的水煎液濃縮加入乙醇，使其含醇量達80%或更高，冷處放置，濾除沉淀后，用40%氫氧化鈉調至pH為8，此時鞣質生成鈉鹽且不溶于乙醇而析出，經放置，即可濾過除去。

第33頁/共61頁除去鞣質的方法聚酰胺除鞣質法：

聚酰胺又稱錦綸、尼龍、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子內含有許多酰胺鍵，可與酚類、酸類、醌類、硝基類化合物形成氨鍵而吸附這些物質。鞣質為多元酚的衍生物，亦可被吸附，從而達到除去的目的。

第34頁/共61頁二、注射劑的制備1.容器及處理1)玻璃容器的要求：安瓿玻璃應無色透明，以便于檢查澄明度、雜質以及變質情況。應具有低的膨脹系數，優良的耐熱性要有足夠的物理強度高度的化學穩定性，不改變溶液的pH，不被侵蝕熔點較低，易于熔封。不得有氣泡、麻點及砂粒。

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2)、注射劑的容器與處理（一）注射劑容器的種類a、單劑量容器又稱安瓿，有粉末安瓿、有頸安瓿、曲頸安瓿等，規格有1、2、5、10、20ml。b、多劑量容器通常是玻璃小瓶，規格有5、10、20、30、40、50ml等。c、大劑量容器輸液瓶，一般有500ml和1000ml。第36頁/共61頁3)安瓿的質量檢查一般必須通過物理和化學檢查、裝藥實驗。4）割圓：使安領頸有一定的長度，便于灌藥與包裝5）洗滌：甩水洗滌法；加壓噴射式水洗滌法；超聲波洗滌法6）干燥滅菌：安瓿洗滌后，一般要在烘箱內用120-140℃干燥2小時以上。盛裝無菌操作或低溫滅菌安瓿則須180℃干熱滅菌1.5h。大量生產，多采用隧道式干熱滅菌機，多用隧道式遠紅外干燥床，溫度可達250-350℃，一般350℃經5min即達到滅菌目的。

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2.配液：1）器械：裝有攪拌器的夾層鍋.2）方法：濃配法：將全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏過濾，然后稀釋至所需濃度。此法可濾除溶解度小的雜質稀配法：將全部原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度。適用于原料質量好第38頁/共61頁3.過濾

常用濾器：垂熔玻璃濾器：吸附性低，不影響藥液的pH，易清洗，但價格高，易破。3號濾器用于常壓、4號用于減壓或加壓，6號用于無菌濾過。砂濾棒：價廉易得，但易脫砂，對藥液的吸附性強，難清洗，適用于大生產中的初濾。注射劑生產中常用中號（500~300ml/min）板框式壓濾機：面積大，截留量多，可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料的過濾，特別適用于含少量微粒的待濾液，在注射劑生產中多用于預濾，缺點是裝配和清洗麻煩，容易滴漏。第39頁/共61頁

e微孔濾膜：微孔孔徑小，截留能力強；孔徑大小均勻，無顆粒泄露；濾速快；沒有介質遷移，不影響藥液的pH；吸附性小，不影響主藥的含量；用后棄去，無污染。但易堵塞，有些濾膜化學性質不理想。

常用濾過方法：

①自然濾過②加壓濾過③減壓濾過

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灌注、熔封第41頁/共61頁5.滅菌、檢漏真空吸色：冷卻吸色：倒置或橫臥檢漏儀器檢漏應立即滅菌。一般流通蒸汽滅菌100℃30分鐘（1-5ml）或100℃45分鐘（5-20ml）；熱穩定產品─熱壓滅菌

第42頁/共61頁三、注射劑的質量檢查1.

澄明度檢查

取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應符合衛生部關于澄明度檢查判斷標準的規定白點多為原料或安額產生；纖維多半因環境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不當所造成。

2.熱原檢查：家兔法；鱟試驗法3.無菌檢查4.其它檢查：降壓物質檢查，裝量檢查，pH值的測定、異常毒性檢查、刺激性過敏試驗等按具體品種要求進行檢查。第43頁/共61頁四、處方分析維生素C注射劑：Rp：維生素C104g

碳酸氫鈉49.0gEDTA-2Na0.05g

亞硫酸氫鈉2.0g

注射用水ad1000ml

第44頁/共61頁課堂目標

熟悉中藥注射劑可能存在的問題及解決途徑掌握輸液劑的一般制備方法掌握粉針劑的含義及制法第45頁/共61頁第五節中藥注射劑的質量控制一、中藥注射劑的質量控制項目（一）雜質或異物檢查

1、色澤檢查

2、pH值檢查一般在4-9之間，但同一品種的pH值允許差異范圍不超過±1.0。3、蛋白質檢查

取注射液lml，加新鮮配制的30%磺基水楊酸試液lml混合，不得顯渾濁。如注射液含有遇酸能產生沉淀的成分，如：黃芩素、蒽醌類等，則可改加鞣酸試液1～3滴。4、鞣質檢查取注射液lml，加新鮮配制的1%雞蛋清生理鹽水溶液5mL。放置10分鐘，不得出現渾濁或沉淀。5、重金屬檢查

第46頁/共61頁中藥注射劑的質量控制項目6、砷鹽檢查7、草酸鹽檢查草酸進入血液，可使血液脫鈣，產生抗血凝作用。生成的草酸鈣結晶，可引起血栓，危及病人生命。因此，中藥注射劑，特別是靜脈注射液應進行此項檢查。檢查方法：取注射液lml，加3%氯化鈣試液1～2滴，放置10分鐘，不得出現渾濁成沉淀。8、鉀離子檢查

9、樹脂檢查10、熾灼殘渣檢查

第47頁/共61頁（二）安全性檢查

（三）所含成分的檢測二、中藥注射劑的質量問題與討論中藥注射劑在生產、使用過程中主要存在以下問題：

1、澄明度問題

（1）雜質未除盡

（2）pH不適

（3）有效成分的水溶性較小

2、刺激性問題

（1）有效成分本身具有刺激性

（2）含有多量雜質

（3）藥液滲透壓和pH不適宜

3、療效不穩定問題

第48頁/共61頁第六節輸液劑與血漿代用液靜脈滴注輸入體內的大劑量（1次給藥100ml以上）的注射液。

不含防腐劑或抑菌劑。主要有電解質輸液、營養輸液及膠體輸液等。

第49頁/共61頁輸液一、輸液的質量要求：

pH應力求接近血液pH；等滲或偏高滲；不得加有任何抑菌劑；無毒副反應

第50頁/共61頁輸液的制備工藝流程輸液瓶橡膠塞隔離薄膜注射用水原料、輔料配液分別預處理純化水沖洗注射用水沖洗測定半成品含量、pH值濾過濾液灌裝加隔離薄膜、加塞、壓蓋滅菌質量檢查包裝第51頁/共61頁二、輸液的制備（一）輸液車間的一般要求

配制---潔凈度1萬級濾過、灌封---潔凈度100級潔凈室----18~24℃，RH45~65%

室內正壓≧4.6MPa第52頁/共61頁輸液的制備（二）輸液劑容器及包裝材料的質量要求與處理

1、輸液瓶中性硬質玻璃，耐酸、堿及藥液的侵蝕，不脫片。外觀應光滑、均勻、端正、無條紋、氣泡及毛口等。洗滌方法：先用常水沖洗去表面灰塵，再刷洗內壁，然后用沖瓶機以70℃左右的2%氫氧化鈉或1-3%碳酸鈉液沖洗10秒鐘以上，旋即以純化水沖去堿液，最后以注射用水沖洗干凈。2、橡膠塞與隔離薄膜有彈性和柔韌性，針頭容易刺入，拔出后立即閉合，能耐高溫高壓滅菌，具有高度的化學穩定性，吸附性小。新橡膠塞的處理方法：先用常水洗凈后，用0.5%-1.0%氫氧化鈉液煮