7-溴-4-二氫色原酮(6)的化學(xué)合成,有機(jī)化學(xué)論文4-二氫色原酮是一類具有優(yōu)良生物活性的天然化合物，具有優(yōu)良的抗癌[1]、抗菌[2]、抗炎和抗變態(tài)反響活性[3]以及抗血小板凝聚[4]等活性。7-溴-4-二氫色原酮〔6〕是一類重要中間體，其合成收率低，難度大，銷售價(jià)格是同類產(chǎn)品6-溴-4-二氫色原酮價(jià)格的二十多倍。有關(guān)6的合成報(bào)道較少，當(dāng)前較經(jīng)典的有三種方式方法：一是3-溴苯酚〔1〕與-鹵代丙酸在堿性條件下經(jīng)回流反響制得芳氧丙酸鈉，再用鹽酸酸化得芳氧丙酸，繼而在室溫下通過濃硫酸脫水[5-10]或微波輻射條件下用多聚磷酸脫水環(huán)合制得色原酮[11],或者將芳氧丙酸經(jīng)草酰氯轉(zhuǎn)化為酰氯后在無水AlCl3作用下經(jīng)傅-克酰基化制得6[12];二是以合成的7-溴-4-四氫色原酮為原料，利用二異丁基氫化鋁〔DIBAL-H〕于-80℃復(fù)原得6[13];三是以1與丙烯腈在堿性條件下制得芳氧丙腈，再在三氟甲磺酸〔TfOH〕條件下水解直接環(huán)合制得6[14-15].方式方法一反響時(shí)間長(zhǎng)、收率低，且微波條件下的反響底物用量不能過大，有一定局限性；方式方法二要求低溫，一旦溫度偏高，則收率降低，甚至得不到產(chǎn)物，該反響溫度難以控制，操作困難；方式方法三所用丙烯腈有劇毒，不利于環(huán)保，且關(guān)環(huán)反響后生成兩種異構(gòu)體，極性相近，分離較困難。本文以1為起始原料，經(jīng)酰基化、Frise重排及關(guān)環(huán)反響合成了7-溴苯并吡喃酮〔5〕;5在威爾金森催化劑氯化三〔三苯基膦〕合銠〔Ⅰ〕[Rh〔PPh3〕3Cl]催化下與氫氣經(jīng)加成反響合成了6〔Scheme1〕,收率79.8%,其構(gòu)造經(jīng)1HNMR和MS確證。并對(duì)6的合成條件進(jìn)行優(yōu)化。1實(shí)驗(yàn)部分1.1儀器與試劑Varian400MHz型核磁共振儀〔CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)〕;安捷倫1200型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。所用試劑均為分析純。1.2合成〔1〕乙酸間溴苯酚酯〔2〕的合成在反響瓶中依次參加1100g〔0.581mol〕,吡啶48g和二氯甲烷1.2L,攪拌使其溶解；于0℃緩慢滴加乙酰氯47.6g〔0.622mol〕,滴畢，于室溫反響過夜〔TLC跟蹤〕.用二氯甲烷〔3300mL〕萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉枯燥，減壓濃縮得淡黃色油狀液體2116g,收率93.3%;1HNMR：7.28~7.30〔dd,J=0.8Hz,0.8Hz,1H〕,7.14~7.21〔m,2H〕,6.95~6.98〔m,1H〕,2.21〔s,3H〕.〔2〕2-羥基-4-溴苯乙酮〔3〕的合成在反響瓶中參加無水三氯化鋁98.6g〔0.741mol〕和2106g〔0.498mol〕,快速混合均勻，于140℃反響至呈凝固狀態(tài)；繼續(xù)反響0.5h.冷卻至室溫，參加5%鹽酸800mL,加熱使固體溶解；冷卻至室溫，用二氯甲烷〔3300mL〕萃取，合并萃取液，有機(jī)層分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉枯燥，旋蒸除溶得黃色油狀液體3106g,收率100%;1HNMR：12.34〔s,1H〕,7.58〔d,J=8.4Hz,1H〕,7.17〔d,J=2.0Hz,1H〕,7.05~7.03〔m,1H〕,2.61〔s,3H〕.〔3〕1-〔2-羥基-4-溴苯基〕-3-二甲氨基丙酮〔4〕的合成在反響瓶中依次參加3106g〔0.498mol〕和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛〔DMF-DMA〕400mL〔3mol〕,攪拌使其溶解；回流反響2.5h.冷卻至室溫，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V〔石油醚〕∶V〔乙酸乙酯〕=1∶1]純化得黃色固體4116g,收率87.1%;1HNMR〔DMSO-d6〕：15.00〔s,1H〕,7.94~7.86〔m,2H〕,7.02~6.97〔m,2H〕,5.95〔d,J=11.6Hz,1H〕,3.21〔s,3H〕,2.99〔s,3H〕.〔4〕5的合成在反響瓶中依次參加4116g〔0.430mol〕和二氯甲烷1.5L,攪拌使其溶解；參加濃鹽酸360mL,回流反響1h〔TLC跟蹤〕.靜置冷卻至室溫，分液，水相用二氯甲烷〔3200mL〕萃取，合并萃取液和有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉枯燥，旋蒸除溶得白色固體590.5g,收率93.6%;1HNMR：8.07〔d,J=8.4Hz,1H〕,7.82〔d,J=6.0Hz,1H〕,7.66〔d,J=1.6Hz,1H〕,7.54~7.52〔m,1H〕,6.34〔d,J=6.4Hz,1H〕.〔5〕6的合成在反響瓶中依次參加574g〔0.329mol〕,Rh〔PPh3〕3Cl12g〔13.2mmol〕和乙醇820mL,攪拌使其均勻；在0.3MPa氫氣壓力下于70℃反響20h〔TLC跟蹤〕.冷卻至室溫，旋蒸脫溶后經(jīng)硅膠柱層析〔洗脫劑：A=20∶1〕純化得白色固體658.5g,收率79.8%;1HNMR：7.75〔d,J=8.0Hz,1H〕,7.19~7.15〔m,2H〕,4.55〔t,J=6.4Hz,2H〕,2.81〔t,J=6.4Hz,2H〕;MSm/z:228.8{[M+H]+}.2結(jié)果與討論2.1反響條件優(yōu)化在由1合成5的經(jīng)過中，每一步反響收率均很高，但在由5經(jīng)復(fù)原反響合成6的經(jīng)過中，反響條件對(duì)收率影響較大。為了尋找最佳反響條件，分別考察了溶劑、氫氣壓力、催化劑種類及其用量和反響時(shí)間對(duì)反響的影響。〔1〕溶劑催化氫化復(fù)原反響最常用的溶劑是甲醇、乙醇、四氫呋喃和乙酸乙酯等，本文選擇無毒的乙醇為溶劑，反響物濃度約為0.4molL-1.〔2〕氫氣壓力50.329mol,其余反響條件同1.2〔5〕,考察氫氣壓力對(duì)反響的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，壓力過小會(huì)延長(zhǎng)反響時(shí)間；壓力過大，會(huì)產(chǎn)生安全隱患。采用0.3MPa氫氣壓力較佳。〔3〕催化劑及其用量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利用復(fù)原劑NiCl/NaBH4,LiAlH4和DIBAL-H〔-65℃〕復(fù)原5時(shí)，反響不能進(jìn)行或收率低；利用Pd/C和RaneyNi與H2催化加成時(shí)，反響不完全且大部分產(chǎn)物為4-二氫色原酮。由于威爾金森催化劑只復(fù)原烯烴而對(duì)羰基無影響，且能很好地控制副反響的發(fā)生，是該反響的較佳選擇。本文選擇威爾金森催化劑催化復(fù)原5.并考察其用量對(duì)反響的影響。結(jié)果表示清楚，催化劑用量為4mol%時(shí)，反響效果最好，收率79%,增加或減少催化劑用量均會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的生成。〔4〕反響時(shí)間反響時(shí)間的影響結(jié)果見表1.由表1能夠看出，當(dāng)反響時(shí)間為20h,反響處于最佳狀態(tài)，收率80%;縮短反響時(shí)間反響不完全，延長(zhǎng)反響時(shí)間則會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物。表1反響時(shí)間對(duì)氫化反響的影響*Table1Effectsofreactiontimeonhydrogenationreaction反響時(shí)間/h1015202530收率/%3050807060*其余反響條件同1.2〔5〕綜上所述，6的最佳合成條件為：50.329mol,乙醇為溶劑，4%molRh〔PPh3〕3Cl為催化劑，在0.3MPa氫氣壓力下于70℃反響20h,收率79.8%.該方式方法具有收率高、反響條件溫和、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，合適規(guī)模化生產(chǎn)。以下為參考文獻(xiàn)[1]JackBikker,EllenMyraDobrusin,AnnetteMarianDoherty,etal.Bicyclicinhibitorsofproteinfarnesyltransferase[P].US6528535,2003.[2]NakibAlT,BezjakV,MeeganMJ,etal.Synthesisandantifungalactivityofsome3-benzylidenechroman-4-ones,3-benzylidenethiochroamn-4-onesand2-benzyli-dene-1-tetralones[J].EurJMedChem,1990,25〔5〕:1[3]胡春。4-色滿酮類衍生物的合成及其生物活性研究[D].沈陽(yáng)：沈陽(yáng)藥科大學(xué)，1998.[4]DellaLoggiaR,NegroPD,TubaroA.Homoisofla-vanonesasantiinflammatoryprinciplesofmuscarico-mosum[J].PlantaMed,1989,55〔6〕:587-590.[