小核酸藥物行業發展分析與投資前景分析報告匯報人：匯報時間2023目錄CONTENTS010302040506小核酸藥物發展環境小核酸藥物發展趨勢小核酸藥物投資分析小核酸藥物競爭格局小核酸藥物現狀分析小核酸藥物行業綜述行業定義行業產業鏈發展歷程小核酸藥物行業概述01&&&小核酸藥物行業定義核酸藥物可主要分為小核酸藥物和mRNA兩大類。小核酸藥物主要包括反義核酸（ASO）、小干擾核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸適配體（Aptamer）和轉運RNA（tRNA）碎片。小核酸藥物，即寡核苷酸藥物，是由十幾個到幾十個核苷酸串聯組成的短鏈核酸，目前小核酸藥物主要包括RNAi藥物和ASO藥物，作用于pre-mRNA或mRNA，通過干預靶標基因表達實現疾病治療目的。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括:siRNA、miRNA和piRNA等。ASO是指與靶基因mRNA互補的一段單鏈DNA或RNA序列，通常由十幾到幾十個堿基組成，通過化學合成的方式生產。目前，獲批上市的藥物主要為兩大類，小分子和抗體藥物。小分子化藥和抗體藥物均是通過與靶點蛋白結合發揮治療作用，但可成藥的靶點蛋白數量有限。與這類傳統藥物相比，小核酸藥物以mRN或其它RNA為靶點，在mRNA水平上實現對疾病的治療，具有多重的優勢。行業定義行業發展歷程01020304前期探索期ASO技術和RNAi技術先后于二十世紀70年代和90年代被發現，首個小核酸藥物于1998年上市，2006年，RNAi技術獲得諾貝爾獎；震蕩發展期由于小核酸藥物的不穩定性、潛在的免疫原性及高效的體內遞送技術的缺乏，小核酸藥物的發展一度陷入低谷期；穩健快速發展期2013年以后，GalNAc綴合技術和增強的穩定化修飾技術為代表的新技術的出現極大地促進和推動了小核酸藥物的快速復蘇，藥品上市加速。行業市場分析5868億營收10.5%年復合增長率21462億2020資產總額567.6億凈利潤從市場規模來看，隨著2016年兩款ASO藥物的上市，打破了多年藥物市場的沉寂。據弗若斯特沙利文，小核酸藥物全球市場規模從2016年0.1億美元已增長至2021年35億美元，年復合增長率高達217.8%。未來隨著臨床階段小核酸藥物的不斷上市，尤其是針對患者群體較大的適應癥藥物，如乙型肝炎的潛在治愈性藥物，將進一步驅動市場快速發展。2）本土小核酸藥物企業的研發技術不斷提高，逐漸發展擴大，豐富了小核酸藥物行業產品的種類，擴大了市場規模；行業得以保持快速增長，主要因為受到以下三個因素的影響：1）小核酸藥物行業的發展需要大量科學實驗的支持，拉動產品的需求提升；3）相關政策的逐漸完善，使得小核酸藥物的監管愈加完善，生產、消費、使用流程得到安全保障，促進了行業的發展。6驅動因素15頁驅動因素標題115頁驅動因素標題215頁驅動因素標題415頁驅動因素標題3為促進行業科技創新事業發展，全面提升科技創新能力，中國逐步加大行業經費投入、落實稅收優惠、鼓勵科研人才發展，全面推動科研事業發展，同時帶動科研服務市場增長，廣泛運用于各個研究領域，未來市場空間將進一步釋放國務院發布政策、十四五規劃、政府報告、領導講話等都有對小核酸藥物行業做了一些綱領性的指導，合理的解讀能夠為行業做了好的發展指引。優勢競爭，長期盈利，依托中國，布局全球，立足核心能力，全力獲取顯著競爭優勢，創造得到廣泛認可、深入人心的價值，通過成為“難以替代者”品牌致勝，涌現一批市場競爭力突出的全球性與區域性中國品牌，以持續正現金流實現長期盈利，這才是行業企業的發展之道。小核酸藥物產業處于快速增長時期，由于小核酸藥物行業的產品及服務模式特性，使其供給市場與需求市場存在較強的相互依賴、相互促進關系，小核酸藥物市場在良好的供需作用機制下保持穩定發展從應用領域來看，小核酸藥物行業產品廣泛的運用于醫學、藥學、檢驗學、衛生免疫學、食品安全、農業科學等民營領域在市場發展中，行業企業為爭取競爭優勢，尤其是大中型企業，越來越重視自主研發實力，在企業科研方面投入逐年增長，企業科研服務市場逐步打開，未來科研用檢測試劑的服務主體趨于多元化經濟環境社會環境02小核酸藥物發展環境02政策環境行業經濟環境從2017-2022年以來，我國國內生產總值呈現上漲的趨勢，同比增速處于持續正增長的態勢，其中2021年國內生產總值為1143670億元，同比2020年增長了184%。2022年1-9月我國國內生產總值為870269億元，同比增長了6.2%。在疫情得到有效控制的情形下，我國經濟開始逐漸復蘇，之前受疫情影響而停滯的各個行業，也開始恢復運行，常態化增長趨勢基本形成，未來中國小核酸藥物行業的發展必然有很大的上升空間。9社會環境1社會環境2行業社會環境目前，從治療領域來看，小核酸藥物研發的重點治療領域包括杜氏肌營養不良、腫瘤、囊性纖維化等各類疾病。由于小核酸藥物兼具基因修飾和傳統藥物的雙重特點，故未來將在多個領域大展身手，在基因遺傳性疾病和病毒感染性疾病領域中將有不俗表現。目前小核酸藥物已有多款藥物獲批，并且在商業上取得了一定的成功。成功的代表藥物是ASO藥物Nusinersen，用于治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)，截至2019年底，其累計銷售額為47億美元；另外，目前批準的兩種siRNA藥物Patisiran和Givosiran也都取得了極好的銷售額，Patisiran在2019年上市的第一年銷售額已超過5億美元。小核酸藥物目前主要分為反義寡核酸藥物（ASO）、RNA干擾藥物（siRNA，miRNA），由于miRNA目前尚無獲批藥物，故本報告將集中于ASO與siRNA這兩類小核酸藥物的分析。從獲批情況上來看，自小核酸類第一個藥物Vitravene上市以來，小核酸行業已經歷了20年的時間，迄今為止一共有10個RNA的藥物上市，而且由于行業技術以及監管的逐步成熟，近年來小核酸類藥物的審批有了明顯的加速。2015年以前小核酸領域僅有2款藥物上市，在2018年至今，已經先后有6款藥物上市。10行業社會環境傳統小核酸藥物行業市場門檻低、缺乏統一行業標準，服務過程沒有專業的監督等問題影響行業發展。互聯網與電烙鐵的結合，縮減中間環節,為用戶提供高性價比的服務。90后、00后等各類人群，逐步成為小核酸藥物行業的消費主力。行業市場規模行業現狀03小核酸藥物現狀分析03行業現狀從臨床在研管線類型來看，據統計，全球小核酸藥物進入臨床管線的共有近108個。包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA、saRNA等。其中，ASO是當前臨床研發數量最多的核酸藥物，約占38%，siRNA也是核酸藥物領域的研究熱點之一，約占32%。此外，aptamer、sgRNA、miRNA及saRNA的研發尚處于早期階段，數量較少。13行業市場規模從市場規模來看，隨著2016年兩款ASO藥物的上市，打破了多年藥物市場的沉寂。據弗若斯特沙利文，小核酸藥物全球市場規模從2016年0.1億美元已增長至2021年35億美元，年復合增長率高達217.8%。未來隨著臨床階段小核酸藥物的不斷上市，尤其是針對患者群體較大的適應癥藥物，如乙型肝炎的潛在治愈性藥物，將進一步驅動市場快速發展。14行業市場規模從臨床管線適應癥分布來看，全球小核酸藥物適應癥分布廣泛，包含了腫瘤、遺傳病、感覺器官疾病、心血管系統疾病、消化道和新陳代謝疾病等多個疾病領域，分別占比24%、22%、13%、12%及9%。腫瘤和遺傳病是臨床管線的適應癥中占比最多的。小核酸藥物適應癥應用廣泛，隨著研發及生產技術的成熟，小核酸藥物市場具有廣闊的發展空間。從治療領域占比情況來看，小核酸藥物研發的重點治療領域包括杜氏肌營養不良、腫瘤、囊性纖維化等各類疾病，其中杜氏肌營養不良占比達到25%，癌癥占比為10%，口腔修復科占比為7%。由于小核酸藥物兼具基因修飾和傳統藥物的雙重特點，故未來將在多個領域大展身手，在基因遺傳性疾病和病毒感染性疾病領域中將有不俗表現。15行業現狀諾西那生鈉——目前銷售額最大的小核酸藥物脊髓性肌萎縮癥（SMA）:SMA是一種遺傳性的神經肌肉病，由于脊髓前角及延髓運動神經元變性，導致肌無力和肌萎縮。SMA在全球活產新生兒中的發病率是10萬分之6，據估計中國每年新發患者數大約為850，患者總人數在25000左右。發病原因主要是SMN1基因（位于染色體5q）突變或缺失，造成SMN蛋白缺乏，進而引起的SMA。Nusinersen（諾西那生鈉）:2016年首次上市，由Ionis研發，是一種反義寡核苷酸（ASO），諾西那生鈉注射液可以改變SMN2前mRNA的剪接，從而增加完整長度SMN蛋白的產生。2019年中國獲批上市，且于2021年納入國家醫保目錄。諾西那生鈉可用于出生3天的嬰兒到80歲的老人，適用人群非常廣泛。截止到2021年，全球有11000人使用過諾西那生鈉。16Inclisiran——首個覆蓋慢性病的小核酸藥物LDLC（低密度脂蛋白膽固醇）升高是導致心血管疾病發生的主要危險因素。PCSK9蛋白是LDLR重要的負調控蛋白，通過抑制PCSK9，能減少肝細胞LDLR的降解，使肝臟始終可以高效地處理LDLC，從而降低血漿中的LDLC。Inclisiran是使用Alnylam公司的GalNAc遞送系統設計的一款靶向PCSK9的siRNA，Inclisiran通過特異性結合PCSK9蛋白的mRNA前體并導致其降解來抑制PCSK9的表達，從而導致血漿LDL-C濃度顯著且持久地降低。2020年12月在歐盟首次獲批，用于治療成人原發性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常，Leqvio成為了全球第一個也是唯一一個小干擾RNA（siRNA）降膽固醇（LDL-C）療法。行業發展趨勢04小核酸藥物發展趨勢04行業制約因素行業發展策略行業制約因素藥代動力學藥效學CMC相關組織靶向遞送差，遞送效率低一靶向不足導致靶部位的小核酸藥物濃度低，迫使給藥劑量增高，脫靶毒性一小核酸藥物與非靶RIA結合引發的毒性或者在非靶器官或組織的富集引發的潛在毒性，免疫介導的毒性一免疫反應介導的毒性來源于PKR、TLR3、TLR7等受體對于外源性小核酸的識別，遞送系統介導的毒性―—納米遞送成分本身或降解后的成分都可能引發潛在的毒性作用血清穩定性—裸露的RIIA容易被血漿和組織中的核酸酶降解，或被腎臟快速過濾清除排出體外使得小核酸藥物在體內循環的時間很短，組織和細胞穿透性低―裸露的FNA由于表面有多負電荷導致無法自由穿過細胞膜，入胞困難，細胞內轉運寫核內體遘逸一進入細胞以后，小核酸藥物容易困在核內體中無法被釋放到細胞質中發揮作用，且小核酸藥物釋放只持續在入胞后相對較短的時間窗內，RNA化學修飾方法要求嚴格一小核酸藥物與胞內蛋自質的結合遵循嚴格的機制，對于RNA的修飾需要保持其原有的功能特性，藥物規模性生產難度大一小核酸藥物的生產過程中，用到的各種庭材料和設備都需要具備大規模的生產能力才能實現產品的商業化。在擴大生產的過程中需考慮產品的生產質量、生產速度和成本等多方面，限制強流通環節有待完善小核酸藥物產品種類繁多，消費數量較大，質量參差不齊，試劑流通管理難以完善，導致小核酸藥物行業目前在流通領域還面臨許多問題。（1）在產品的流通中，許多環節缺少安全的冷鏈和冷庫設施供應。在目前運輸多為汽車和鐵路運輸的情況下，小核酸藥物行業生產企業普遍采用運輸箱內置冰凍袋的冷藏方式，在高溫天氣或長距離運輸的情況下無法確保運輸溫度的穩定，影響試劑的安全性。（2）監管人員技術水平有待提高。小核酸藥物產品是一種高技術含量的產品，產品研發涉及生物學、信息技術、電子技術、工程學等多項學科，而目前從事小核酸藥物行業的人員50%以上是工商、質檢管理等專業背景的人員，缺少必要的專業技術知識。知識背景的不匹配使得管理流程漏洞頻發，小核酸藥物行業整體監管水平有待提高。（3）中間環節加價嚴重。出于安全的考慮，國家對小核酸藥物行業進出口標準與流程嚴格把控，環節復雜，中間環節加價嚴重，代理公司的介入可能使產品出廠價格上漲至少一倍以上，導致產品市場競爭力下降，阻礙本土小核酸藥物行業企業的國際化進程。流通環節問題中間環節加價嚴重供應鏈質量監管質量提升在資本的加持下，小核酸藥物的跑馬圈地仍在持續，預計2021年將會更加殘酷和激烈。同時，在線教育也面臨著更嚴格的監管，合規成本提升。小核酸藥物行業產品品種多、批量小、附加值高，產品質量要求也較為嚴格。小核酸藥物行業市場產品質量參差不齊，假冒偽劣等亂象仍普遍存在，嚴重阻礙小核酸藥物行業發展進步。未來，提升小核酸藥物行業產品質量是發展小核酸藥物行業的核心任務，具體措施可分為以下兩大部分：（1）政府方面：政府應當制定行業生產標準，規范小核酸藥物行業生產流程，并成立相關部門，對科研用小核酸藥物行業的研發、生產、銷售等各個環節進行監督，形成統一的監督管理體系，完善試劑流通環節的基礎設施建設，重點加強冷鏈運輸環節的基礎設施升級，保證小核酸藥物行業產品的質量，促進行業長期穩定的發展；（2）生產企業方面：小核酸藥物行業生產企業應嚴格遵守行業生產規范，保證產品質量的穩定性。目前市場上已有多個本土小核酸藥物行業企業加強生產質量的把控，對標優質、高端的進口產品，并憑借價格優勢逐步替代進口。此外，小核酸藥物行業企業緊跟行業研發潮流，加大創新研發力度，不斷推出新產品，進一步擴大市場占有率，也是未來行業發展的重要趨勢提升產品質量生產企業方面政府方面20行業發展建議提升產品質量（1）政府方面：政府應當制定行業生產標準，規范小核酸藥物行業生產流程，并成立相關部門，對科研用小核酸藥物行業的研發、生產、銷售等各個環節進行監督，形成統一的監督管理體系，完善試劑流通環節的基礎設施建設，重點加強冷鏈運輸環節的基礎設施升級，保證小核酸藥物行業產品的質量，促進行業長期穩定的發展；（2）生產企業方面：小核酸藥物行業生產企業應嚴格遵守行業生產規范，保證產品質量的穩定性。目前市場上已有多個本土小核酸藥物行業企業加強生產質量的把控，對標優質、高端的進口產品，并憑借價格優勢逐步替代進口。此外，小核酸藥物行業企業緊跟行業研發潮流，加大創新研發力度，不斷推出新產品，進一步擴大市場占有率，也是未來行業發展的重要趨勢。全面增值服務單一的資金提供方角色僅能為小核酸藥物行業企業提供“凈利差”的盈利模式，小核酸藥物行業同質化競爭日趨嚴重，利潤空間不斷被壓縮，企業業務收入因此受影響，商業模式亟待轉型除傳統的小核酸藥物行業需求外，設備管理、服務解決方案、貸款解決方案、結構化融資方案、專業咨詢服務等方面多方位綜合性的增值服務需求也逐步增強。中國本土小核酸藥物行業龍頭企業開始在定制型服務領域發力，鞏固行業地位多元化融資渠道可持續公司債等創新產品，擴大非公開定向債務融資工具（PPN）、公司債等額度獲取，形成了公司債、PPN、中期票據、短融、超短融資等多產品、多市場交替發行的新局面；企業獲取各業態銀行如國有銀行、政策性銀行、外資銀行以及其他中資行的授信額度，確保了銀行貸款資金來源的穩定性。小核酸藥物行業企業在保證間接融資渠道通暢的同時，能夠綜合運用發債和資產證券化等方式促進自身融資渠道的多元化，降低對單一產品和市場的依賴程度，實現融資地域的分散化，從而降低資金成本，提升企業負債端的市場競爭力。以遠東宏信為例，公司依據自身戰略發展需求，堅持“資源全球化”戰略，結合實時國內外金融環境，有效調整公司直接融資和間接融資的分布結構，在融資成本方面與同業相比優勢突出。行業趨勢市場需求與規模擴大小核酸藥物的適應癥涵蓋范圍廣，包括腫瘤、罕見病、炎癥類疾病、代謝類疾病等。因此，小核酸藥物潛在適應人群基數大，隨著技術的發展和生產工藝的成熟，小核酸藥物市場在未來將有更加廣闊的發展空間。技術的更新與迭代將有助于解決目前小核酸藥物發展過程中存在的痛點，即藥物遞送技術難題與脫靶效應控制，在未來，小核酸藥物研發將對其有效性與安全性有更大把握，應對毒副作用,減少副反應事件的發生頻率，同時進一步提升藥物療效。遞送技術的創新突破有助于促進核酸藥物給藥途徑的發展。持續研究和開發的核酸藥物遞送平臺，包括偶聯遞送系統、siRNA/化學藥物偶聯物的不同組合、肽配體腫瘤靶向、納米顆粒載體系統的高度優化組合以及通過呼吸道給藥進行疾病治療等，將推動遞送技術和多種給藥途徑包括皮下注射、靜脈注射、霧化吸入、瘤內注射等的共同發展。技術領域突破創新行業趨勢研發生產基地化我國siRNA的研發近十幾年來逐漸發展起來，許多歸國人才攜技術和資源創業，逐漸在江浙一帶形成小核酸藥物生產研究集群，如昆山小核酸基地。受益于資本的聚攏支持，技術和學術資源的共享，這些集群逐漸壯大，促進基地中的企業蓬勃發展。在未來，受到現有發展模式的啟發在更多地方將出現小核酸基地，帶動相關企業集中、共同發展。在未來，中國小核酸制藥產業發展模式應勢更新，可能形成多主體共同參與的鏈式發展的產業聯盟模式，將高校研發機構與醫藥企業聯合起來，在聯盟模式的基礎上進行技術研發和合作,實現產業的技術共享和合作創新，發揮國內各個企業的技術研發優勢，提高國內專利技術的產業化利用率。多方聯動發展行業典型企業05小核酸藥物競爭格局05行業競爭格局同質化競爭激烈價格戰授信加大行業并購新進企業（1）價格戰引發收益率報價逐年下降：部分小核酸藥物行業公司為抓住優質客戶資源，依靠價格戰取得競爭優勢，導致行業毛利率下降，選擇合作企業時“唯價格論”，不利于行業良性發展；（2）過高授信加大財務風險：小核酸藥物行業公司對各家醫院的總體授信額度偏高，甚至超過醫院的償還能力，為自身帶來較大財務風險，不利于企業的長期發展。未來，小核酸藥物行業行業要想獲得突破，首先需要企業間形成差異化競爭優勢。25小核酸藥物行業受經濟周期影響較弱，于小核酸藥物企業而言具有“低風險、高收益”的特點，吸引眾多新興市場參與者加入其中。目前中國小核酸藥物行業市場企業數量眾多，同質化競爭現象日趨嚴重，成為制約中國小核酸藥物行業行業發展的主要原因。中國小核酸藥物行業公司數量眾多，但大多以簡單融資租賃為主要業務方式，服務模式單一，同質化現象嚴重，為中國小核酸藥物行業行業的發展帶來以下不良影響：競爭趨勢

隨著科技不斷發展，小核酸藥物企業對小核酸藥物行業產品的研發投入不斷加大，企業形成自己的技術堡壘是在未來市場中取得市場份額的重要收到，因此技術競爭也是未來行業競爭的重要方向之一。小核酸藥物行業的競爭促進了產品質量與服務的持續優化與創新，在滿足客戶需求的同時也給行業服務帶來不斷的新體驗。優質的服務是小核酸藥物行業競爭的重要焦點與未來趨勢。客戶是上帝，滿足客戶的需求是小核酸藥物行業企業的價值實現，小核酸藥物行業競爭趨勢首先在需求的分析與客戶痛點的把握。小眾運動場景日益崛起，帶動了新的小核酸藥物行業產品需求。隨著行業的競爭不斷加劇，企業競爭的本質是人才的競爭，小核酸藥物行業企業都在不斷提升專業員工的技術水平。通過專項培訓、高薪招聘吸引高端優質人才加入。人才競爭是未來小核酸藥物行業競爭的核心點之一。

服務技術需求人才26隨著科技不斷發展，小核酸藥物企業對小核酸藥物行業產品的研發投入不斷加大，企業形成自己的技術堡壘是在未來市場中取得市場份額的重要收到，因此技術競爭也是未來行業競爭的重要方向之一。小核酸藥物行業的競爭促進了產品質量與服務的持續優化與創新，在滿足客戶需求的同時也給行業服務帶來不斷的新體驗。優質的服務是小核酸藥物行業競爭的重要焦點與未來趨勢。客戶是上帝，滿足客戶的需求是小核酸藥物行業企業的價值實現，小核酸藥物行業競爭趨勢首先在需求的分析與客戶痛點的把握。小眾運動場景日益崛起，帶動了新的小核酸藥物行業產品需求。&&&行業競爭格局從全球上市的小核酸藥物來看，截至目前，全球共有14款小核酸藥物獲批上市，重磅產品已出現，其中渤健與Ionis開發的Nusinersen是全球首個用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物，2021年Nusinersen全球銷售額19.51億美元，是目前銷售額最高的小核酸藥物；諾華與Alnylam開發的Inclisiran是一款長效降脂藥，一年僅需注射兩次，開啟了小核酸藥物應用于常見慢性病的新篇章。行業競爭格局從中國臨床在研管線來看，目前國內有14小核酸藥物研發進入臨床研究階段。其中6款藥物為為ASO藥物，7款為基于RNAi的siRN