神經系統損傷普遍性治療的艱巨性1現在是1頁\一共有68頁\編輯于星期三張吉強神經生物教研室Tel:752232第十一章神經損傷與再生

NerveInjuryandRegeneration2現在是2頁\一共有68頁\編輯于星期三神經損傷后神經元胞體反應外周神經損傷后軸突潰變與再生膠質細胞對中樞神經系統再生的影響中樞神經系統損傷后再生困難的原因中樞神經系統損傷后的修復策略軸突損傷后影響神經元死亡或存活的因素神經干細胞在脊髓損傷修復中的應用前景掌握理解了解教學目標與要求3現在是3頁\一共有68頁\編輯于星期三2006級臨床醫學八年制神經損傷后神經元胞體及軸突的反應膠質細胞對中樞神經系統再生的影響膠質細胞對中樞神經系統再生的影響教學對象：教學重點：教學難點：4現在是4頁\一共有68頁\編輯于星期三使用教材：《醫學神經生物學基礎》，阮懷珍、蔡文琴主編參考資料：《神經生物學---從神經元到腦》，楊雄里等譯《神經科學基礎》，李繼碩主編網絡信息資源：1.教研室網站49/2.軍隊院校網絡教學應用系統1/mta/VirClass/VMList.htm005現在是5頁\一共有68頁\編輯于星期三Contents一、PNS損傷后的胞體反應二、軸突對損傷的反應三、中樞神經系統損傷四、神經再生五、膠質細胞對CNS再生的影響六、脊髓損傷的治療策略6現在是6頁\一共有68頁\編輯于星期三神經系統損傷后：受損軸突遠端發生潰變近端軸突發芽損傷區周圍的膠質細胞增多巨噬細胞向損傷處遷移神經元形態、生化及代謝變化…………Overview：基本的損傷反應7現在是7頁\一共有68頁\編輯于星期三（一）軸突損傷后神經元

形態和功能的改變一、PNS損傷后的胞體反應8現在是8頁\一共有68頁\編輯于星期三1.形態學改變急性期反應特征：(CNS、PNS相似)(逆行性反應-虎斑溶解)*尼氏體分散、消失*染色質溶解*細胞核偏移*細胞體腫脹*突觸末梢的減少……normalinjured9現在是9頁\一共有68頁\編輯于星期三（1）神經元化學標志物的變化氧代謝率升高，代謝酶上調微管相關蛋白(MAP)、生長相關蛋白(GAP-43)和P75NTR表達增多神經肽、神經遞質、酶的表達變化

甘丙肽（galanin）、血管活性腸肽（VIP）P物質（SP）、神經肽Y（NPY）、膽堿乙酰化酶10現在是10頁\一共有68頁\編輯于星期三（2）電生理學變化大多數軸突損傷的神經元-電活動的增強，再生恢復11現在是11頁\一共有68頁\編輯于星期三2.軸突損傷后影響神經元死亡或存活的因素多數情況下，具有共同的形態、功能、投射或發育特征的神經元軸突損傷后有相似的胞體反應（1）神經元類型12現在是12頁\一共有68頁\編輯于星期三（2）動物的年齡相同的神經元群在動物的不同年齡段對軸突損傷的反應性不相同出生后早期幾天是運動神經元的易損期AdultBaby13現在是13頁\一共有68頁\編輯于星期三（3）軸突延伸的環境外周神經軸突損傷后神經元多存活，條件適宜時神經可以再生成年動物中樞神經系統神經元軸突損傷后神經元常死亡14現在是14頁\一共有68頁\編輯于星期三（4）從損傷區到神經元胞體的距離軸突損傷部位與神經元胞體間的距離:損傷部位越靠近胞體，變性壞死的神經元越多，變性的速度越快神經軸突的側支的位置與數量:脊髓損傷后損傷軸突的逆行變性止于軸突的第一個有效側支，當該軸突無有效側支時，變性繼續到神經元胞體15現在是15頁\一共有68頁\編輯于星期三（5）神經元興奮性神經元保持適宜的興奮性，可促進其在軸突損傷后的存活在藥物誘發的低血鈉條件下，軸突切斷后幾乎所有的加壓素類神經元均死亡，提示降低神經元的活動性可能加重神經元對軸突損傷后神經元死亡的易感性。16現在是16頁\一共有68頁\編輯于星期三二、神經軸突對損傷的反應

Degeneration：軸突潰變

17現在是17頁\一共有68頁\編輯于星期三IntactaxonsinPNSandCNS18現在是18頁\一共有68頁\編輯于星期三1.損傷遠端軸突反應—瓦勒氏(Waller)變性軸突變性髓鞘的崩解、分離；脂滴球周圍的細胞吞噬：Ast.Microglia,Macrophage3-10Days清凈Waller在距今150年前，首次發現和記錄19現在是19頁\一共有68頁\編輯于星期三（1）數個鞘髓郎飛氏結崩解（2）近端軸突的斷端壞死，出芽，生長錐形成（3）吞噬細胞吞噬消化殘留的壞死軸突2.損傷近端軸突反應20現在是20頁\一共有68頁\編輯于星期三神經絲(neurofilament)血影蛋白(spectrin)微管相關蛋白（MAPs）其它細胞骨架成分崩解鈣依賴性蛋白酶(calpain)3.損傷后軸突細胞骨架的變化軸突斷端鈣內流激活蛋白酶，使軸突骨架去組裝21現在是21頁\一共有68頁\編輯于星期三三、中樞神經系統損傷Brainandspinalcordinjury腦創傷(Braindamage)炎癥(Inflammation)缺血、缺氧所致損傷(HypohemiaandHypoxiainjury)基本病變特征胞體：腫脹、虎斑溶介，核偏位，死亡或復蘇WallerdegenerationMacrophage增殖、吞噬、清除22現在是22頁\一共有68頁\編輯于星期三清除慢，>2w23現在是23頁\一共有68頁\編輯于星期三Olig.Ast.膠質瘢痕24現在是24頁\一共有68頁\編輯于星期三（1）髓鞘形成細胞不同：雪旺氏細胞vs少突膠質細胞（2）CNS中巨噬細胞的募集及清除作用不及PNS（3）CNS中小膠質細胞向吞噬細胞轉變的延遲（4）跨神經元變性（5）繼發性CNS損傷(Secondaryinjury)1、軸突損傷反應中樞與外周的差異25現在是25頁\一共有68頁\編輯于星期三2、跨神經元變性周圍神經元變性僅限于受損神經元，不累及下一個神經元；而CNS受損可跨越突觸引起與之接觸的下一個神經元變性。稱為跨神經元或跨突觸變性（TransynapticDegeneration）順行性跨神經元變性逆行性跨神經元變性損害中樞神經元軸突受損后的跨神經元變性26現在是26頁\一共有68頁\編輯于星期三3、CNS繼發性損傷—延遲性軸突損傷半影區CentreRegion半影區(Penumbrazone)缺血半影區（缺血半暗帶

）：位于中心不可逆梗死灶周圍經過再灌注可以恢復正常的腦缺血區域27現在是27頁\一共有68頁\編輯于星期三4、軸突損傷引起的神經元分子轉導變化（1）靶源性物質的喪失靶源性生長因子提供逆行性信號喪失（2）軸突損傷區大分子物質的逆行性轉運

軸突損傷區新的大分子物質逆向轉運是引起神

經元胞體變化的原因（3）損傷局部非神經元細胞信號

反應性膠質細胞可產生不同類型的生長因子和

細胞因子28現在是28頁\一共有68頁\編輯于星期三Summaryofthe1stPartInjurycauseddegenerationoftheCNSandPNSCellbody：核偏位虎斑溶解-axonalreaction蛋白質、酶↑電活動增強Axon:Degeneration Walleriandegeneration Changesofcytoskeleton

近端、遠端區別;PNS、CNS區別29現在是29頁\一共有68頁\編輯于星期三四、神經再生NerveRegenerationQuestions：神經能否再生？PNS與CNS再生有何區別？如何促進CNS再生？30現在是30頁\一共有68頁\編輯于星期三（一）周圍神經再生PNSregeneration雪旺細胞增殖形成Büngner帶，誘導和支持著再生新芽的發生和生長并將之引向靶結構。31現在是31頁\一共有68頁\編輯于星期三周圍神經再生RegenerationBungnerzone保持神經膜細胞基板完整性，間距小于1cm,2-4mm/Day32現在是32頁\一共有68頁\編輯于星期三（二）中樞神經再生CNSregeneration？CNS

vs

PNS33現在是33頁\一共有68頁\編輯于星期三中樞神經系統周圍神經系統雪旺細胞小膠質細胞、少突膠質細胞、星型膠質細胞34現在是34頁\一共有68頁\編輯于星期三CNS再生困難的原因：成髓鞘細胞為少突膠質細胞；神經纖維無基膜包裹；小膠質細胞清除作用較慢；膠質瘢痕形成35現在是35頁\一共有68頁\編輯于星期三五、膠質細胞對CNS再生的影響（一）少突膠質細胞

髓鞘與再生抑制性物質36現在是36頁\一共有68頁\編輯于星期三少突膠質前體細胞（OPC）OligodendrocyteProgenitorCell少突膠質細胞，CNS成髓鞘細胞37現在是37頁\一共有68頁\編輯于星期三CNS髓鞘中存在再生抑制性物質髓鞘相關蛋白Myelin-AssociatedGlycoprotein，MAGNogo少突膠質細胞髓鞘糖蛋白Oligodendrocyte-MyelinGlycoprotein，OMgp少突膠質細胞抑制性分子38現在是38頁\一共有68頁\編輯于星期三Nogo的特點（1）Nogo分子有三個亞型：NgA、NgB、NgC（2）各亞型C末端高度相似，含有66個氨基酸殘基組成的親水環狀片段Nogo-66（3）Nogo-A的N末端特殊，即amino-NogoNogo-66amino-Nogo具有抑制神經元突起生長的作用39現在是39頁\一共有68頁\編輯于星期三Nogo分子作用機理Nogo分子在少突膠質細胞膜上的存在多種拓撲結構，將不同的抑制活性結構域暴露，與相同或不同的受體分子識別，通過一條或多條途徑傳遞抑制信號。信號傳遞的重要分子NgR、LINGO-1、p75NTR、Rho-GDI……40現在是40頁\一共有68頁\編輯于星期三AntibodyTreatment:IN-1……41現在是41頁\一共有68頁\編輯于星期三（二）星形膠質細胞

膠質瘢痕與再生抑制物質42現在是42頁\一共有68頁\編輯于星期三NormalGFAP+InjuryGFAP+CNS損傷部位:星形膠質細胞增生、突起相互交織最終形成膠質瘢痕，GFAP染色呈強陽性。43現在是43頁\一共有68頁\編輯于星期三GlialScarFormationFibroblastAstrocyteAxonMyelin成纖維細胞遷移到損傷處聚集，與星形膠質細胞形成邊界，成纖維細胞分泌semaphorin引起生長錐塌陷；生長錐表達的Eph與星形膠質細胞和髓鞘上的ephrin作用，使軸突再生受到抑制44現在是44頁\一共有68頁\編輯于星期三星形膠質細胞反應影響神經再生活化星型膠質細胞（1）分泌軸突再生抑制性分子（2）被小膠質細胞分泌的分子活化（3）由于BBB破壞被活化45現在是45頁\一共有68頁\編輯于星期三（三）小膠質細胞Microglia炎性反應物與吞噬反應：雙刃劍46現在是46頁\一共有68頁\編輯于星期三炎細胞浸潤與小膠質細胞活化RestingActivated47現在是47頁\一共有68頁\編輯于星期三負面效應-抑制再生Microglia-抗原提呈細胞，炎性分泌物激活Astrocyte，促膠質瘢痕形成Microglia在活化后炎性反應中分泌的神經毒性物質是CNS繼發性損傷的重要啟動因子CNS損傷后的再生困難，Microglia的清除和巨噬細胞的募集緩慢造成不良的再生環境是重要原因48現在是48頁\一共有68頁\編輯于星期三（1）PNS損傷后再生軸突要進入CNS環境需要適量的的炎性反應存在。（2）巨噬細胞分泌的一些物質如NGF、NT-3、血小板因子、IL-2等其促進軸突再生，表明炎性細胞分泌適量的活性物質可促進軸突再生。促進再生作用49現在是49頁\一共有68頁\編輯于星期三CNS再生困難是多種因素綜合作用的結果，復雜而有序。50現在是50頁\一共有68頁\編輯于星期三去抑制作用與CNS損傷修復CNS髓磷脂(myelin)中存在大量的軸突生長抑制因子如MAG、OMgp、CSPG、Nogo等，造成了成年哺乳動物CNS損傷后再生困難。主要是通過神經元上一個由NgR、p75NTR和LINGO-1組成的復合受體將抑制信號傳入細胞內，激活Ras家族RhoA，通過ROCK/LIM激酶引起肌動蛋白解聚導致生長錐塌陷，起到抑制軸突再生的作用。這些研究結果對去除中樞神經損傷后再生修復抑制作用提供了基礎。專題51現在是51頁\一共有68頁\編輯于星期三RobertL.Ruffetal,200852現在是52頁\一共有68頁\編輯于星期三Hypotheticalswitchfromactin-basedtomicrotubule-basedgrowthinregenerationofinjuredmatureaxonsNoinjury53現在是53頁\一共有68頁\編輯于星期三MolecularplayersofneuriteoutgrowthinhibitionintheCNS（RomanJ.Gigeretal,2008

）54現在是54頁\一共有68頁\編輯于星期三引入特異性物質，對神經元細胞內傳導的抑制信號進行阻斷；使用抗體封閉抑制蛋白；借助基因敲除，制作抑制因子缺失突變體，改變抑制因子受體，關閉其產生生物效應；在細胞內形成特異的siRNA對受體蛋白、信號蛋白的形成進行RNA干擾。去抑制作用主要方式55現在是55頁\一共有68頁\編輯于星期三交通事故；工程事故火器傷；暴力損傷其它原因美國：新增1萬/年SpinalCordInjury專題56現在是56頁\一共有68頁\編輯于星期三臨床——脊髓損傷的治療策略①早期－減輕繼發性損傷造成的損害：采用離子通道阻滯劑、氧自由基清除劑，小膠質細胞活性物質抑制劑等治療措施可以減輕神經元和膠質細胞的繼發性損傷；②中期－促進再生：誘導損傷軸突再生，替代損失的神經元，促進髓鞘再生；③晚期－功能恢復：通過康復訓練，恢復損傷節段以下脊髓的功能。57現在是57頁\一共有68頁\編輯于星期三1、提供再生軸突延伸的支架組織工程細胞移植：雪旺氏細胞、嗅鞘被膜細胞、神經干細胞組織移植：周圍神經，胎兒神經組織化學性大分子自溶性支架：聚乳酸等58現在是58頁\一共有68頁\編輯于星期三2、輔助治療中和再生抑制分子：抗體神經營養因子：NGF,GDNF加入或促進導向分子表達物理治療或電刺激促神經元再生或激活內源性神經干細胞脫髓鞘軸突的重新髓鞘化中草藥，鯊魚腦素（神經精)59現在是59頁\一共有68頁\編輯于星期三神經干細胞與脊髓損傷修復細胞移植60現在是60頁\一共有68頁\編輯于星期三TransplantationofNSC

移植干細胞NGF,

BDNF,

etc,NSCsecretesneurotrophicfactor一、傳遞營養因子或神經生長因子以阻止神經細胞的變性壞死或促其生長61現在是61頁\一共有68頁\編輯于星期三二、NSC直接摶化為神經細胞腦、脊髓損傷脫髓鞘疾病6