無菌原料藥GMP設(shè)計(jì)及要求李忠德第1頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五無菌原料藥GMP設(shè)計(jì)及要求本次技術(shù)交流，主要包括以下方面：一、無菌藥品生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求二、無菌藥品工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)及其控制方法三、無菌原料藥生產(chǎn)車間GMP設(shè)計(jì)要求四、無菌原料藥生產(chǎn)車間安全等法規(guī)要求第2頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五一、無菌藥品生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求（一）中國新版GMP（2010年修訂）要求:新版GMP(2011.3.1實(shí)施），五個(gè)附錄同時(shí)修訂：無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑中國GMP（2010年修訂）“附錄一：無菌藥品”對無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行了規(guī)定：·潔凈等級·微生物監(jiān)測·潔凈區(qū)監(jiān)控第3頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

1、無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)注意：表中分為“靜態(tài)”和“動態(tài)”兩種狀態(tài)。

潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020B級3520293520002900C級35200029000352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定第4頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

2、潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別浮游菌Cfu/m3沉降菌（φ90mm）Cfu/4小時(shí)表面微生物接觸碟（φ55mm）Cfu/碟5指手套Cfu/手套A級＜1＜1＜1＜1B級10555C級1005025—D級20010050—注：上述標(biāo)準(zhǔn)均為“動態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

第5頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

3、對潔凈生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測要求·溫度、濕度、壓差、風(fēng)速、懸浮粒子數(shù)·沉降菌、浮游菌、表面接觸菌4、較原98版GMP標(biāo)準(zhǔn)要求提高之處·潔凈區(qū)分級的改變原來有100級、1萬級、10萬級、30萬級等，新版均改為與歐盟標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)?shù)腁/B/C/D級。·潔凈區(qū)的潔凈度要求為“靜態(tài)”和“動態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（第八、第九條）·對潔凈區(qū)的懸浮粒子和微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。（第十條、第十一條）5、自凈時(shí)間（恢復(fù)時(shí)間）生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（第十條）·自凈時(shí)間，是一個(gè)潔凈區(qū)維持潔凈度的能力。第6頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五6、目前國外無菌藥品生產(chǎn)GMP比較表參考標(biāo)準(zhǔn)描述分級ISPE無菌指南環(huán)境分級5級7級8級受控未分級（有局部監(jiān)控）受控未分級（CNC）歐盟GMP附錄1第4卷無菌藥品的生產(chǎn)（2009年3月生效）（與2007年出版的PIC/SGMP附錄1相似）級別ABCD不作規(guī)定靜態(tài)每立方米最大允許的微粒數(shù)量0.5μm352035203520003520000—5μm20（ISO4.8）29290029000—動態(tài)每立方米最大允許的微粒數(shù)量0.5μm35203520003520000不作規(guī)定—5μm20290029000不作規(guī)定—最大活微生物的標(biāo)準(zhǔn)是cfu/m3＜1＜10＜100＜200—第7頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五參考標(biāo)準(zhǔn)描述分級ISPE無菌指南環(huán)境分級5級7級8級受控未分級（有局部監(jiān)控）受控未分級（CNC）FDA，2004年10月出版的工業(yè)指南；無菌工藝指南動態(tài)每立方英尺最大允許的微粒數(shù)量0.5μmISO5（Class100）ISO7（Class10000）ISO8（Class100000）不作規(guī)定見ISPE生物制藥的指南浮游菌的標(biāo)準(zhǔn)是cfu/m3110100不作規(guī)定—第8頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五二、無菌藥品工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)及其控制方法（一）無菌藥品的質(zhì)量·質(zhì)量源于設(shè)計(jì)·質(zhì)量形成于生產(chǎn)全過程·無菌產(chǎn)品的質(zhì)量不能完全依賴于對成品的無菌度測試第9頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五結(jié)合FDA工藝驗(yàn)證指南要求，工藝驗(yàn)證與設(shè)備驗(yàn)證流程業(yè)主單位＋設(shè)計(jì)單位目標(biāo)/要求（項(xiàng)目設(shè)計(jì)）四單位

URS制定設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）安裝確認(rèn)（IQ）運(yùn)行確認(rèn)（OQ）業(yè)主單位性能確認(rèn)（PQ）產(chǎn)品工藝性能確認(rèn)PPQ（原產(chǎn)品工藝驗(yàn)證PV）商業(yè)化生產(chǎn)持續(xù)工藝核查四單位=業(yè)主單位＋供貨商＋設(shè)計(jì)單位＋工程公司第10頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五（二）無菌工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)控制的重要步驟1、確定無菌生產(chǎn)核心區(qū)·無菌生產(chǎn)核心區(qū)概念（高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)）核心區(qū)就是無菌產(chǎn)品、容器、包裝物及其產(chǎn)品接觸的表面直接暴露在環(huán)境條件下的區(qū)域，該區(qū)域的設(shè)計(jì)必須保證產(chǎn)品的無菌度要求。·如何確定無菌生產(chǎn)核心區(qū)？A、產(chǎn)品流向B、容器/包裝物流向C、操作人員D、工藝設(shè)備第11頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

2、無菌生產(chǎn)典型的核心區(qū)·無菌藥品的結(jié)晶、過濾、干燥、粉碎、總混、內(nèi)包區(qū)·滅菌后的鋁桶/復(fù)合蓋進(jìn)入無菌操作的區(qū)域·產(chǎn)品/容器在無菌操作區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域·任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域·滅菌后的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面在無菌操作區(qū)內(nèi)的停留區(qū)域·采用熱壓滅菌的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面經(jīng)過滅菌后在無菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域·容器/包裝物和設(shè)備接觸表面清洗后等待滅菌以進(jìn)入無菌操作區(qū)·無菌過濾器的連接、打開和組裝區(qū)域·滅菌后的設(shè)備的組裝第12頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

（三）無菌生產(chǎn)核心區(qū)的污染類型、污染來源和風(fēng)險(xiǎn)控制1、核心區(qū)的污染類型·塵埃粒子污染·微生物污染第13頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五2、污染物來源及降低風(fēng)險(xiǎn)的方法污染類型舉例來源（舉例）降低風(fēng)險(xiǎn)的方法（消除污染或稀釋通風(fēng)）非活性(微粒)·金屬微粒·服裝纖維·設(shè)備·操作人員的服裝·外界空氣·供水通過高效過濾器去除外界空氣中的粒子，用置換通風(fēng)或稀釋通風(fēng)系統(tǒng)去除內(nèi)部污染。·與產(chǎn)品接觸部件的清潔和滅菌·穿和脫工作服區(qū)域分開·純化水系統(tǒng)活性(微生物)·細(xì)菌（繁殖體和芽孢）·酵母菌、霉菌·人員·水·外界空氣·設(shè)備、工具·輔料、活性成分·使用自動化技術(shù)、機(jī)器人技術(shù)和隔離技術(shù)，最大程度的減少或消除對無菌核心區(qū)的干擾·用高效過濾器過濾空氣，稀釋空氣中的懸浮粒子·穿和脫工作服區(qū)域分開·溶液的無菌過濾（0.2μm）·用蒸汽或輻射對容器/膠塞進(jìn)行滅菌內(nèi)毒素（并不總與空氣中的浮游菌有關(guān)）·來源某些微生物的細(xì)胞膜碎片（通常在水中）·濕的設(shè)備更換組件，濕的容器/器具暴露的一段時(shí)間后限定設(shè)備組件清洗后到開始滅菌的時(shí)間等。·熱的氫氧化納溶液·干熱滅菌（＞250℃），時(shí)間依據(jù)具體設(shè)備制定第14頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

3、環(huán)境污染控制方法·常規(guī)的潔凈室技術(shù)·限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（RABS）·隔離器無菌藥品生產(chǎn)首選隔離器（五）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）1、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）定義：使用硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)和空氣正壓使其內(nèi)部空間與周圍環(huán)境分離開來，從而提供隔離組并不密閉的內(nèi)部環(huán)境符合ISO5級（A級）要求的無菌操作系統(tǒng)。第15頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

2、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）分類：主動型RABS圖1：被動型RABS圖2：第16頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五3、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）特性：RABS并沒有專用的設(shè)計(jì)模式，主要體現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的特性：·硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)：在無菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實(shí)現(xiàn)完全物理隔離。·單向氣流系統(tǒng)：為關(guān)鍵區(qū)域提供5級環(huán)境。·手套口、半身衣和/或自動化裝置：用于操作者在內(nèi)包操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護(hù)結(jié)構(gòu)內(nèi)部區(qū)域。·手套和交叉設(shè)置的長袖手套口在安裝時(shí)應(yīng)無菌；以后應(yīng)適時(shí)對手套進(jìn)行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。·對與產(chǎn)品接觸的部件（如液體通道）應(yīng)進(jìn)行在線滅菌（SIP）。如不能在線滅菌，應(yīng)用高壓滅菌器對這些部件進(jìn)行滅菌，并通過適當(dāng)?shù)某绦颍ㄈ绮捎肦TP）送至RABS中，且在生產(chǎn)前無菌組裝。·如環(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器等物料，應(yīng)防止無菌表面與非5級環(huán)境及人員接觸，經(jīng)傳送裝置送入。第17頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五·在開始批次生產(chǎn)之前，采用適宜的殺孢子劑對RABS系統(tǒng)內(nèi)對所有非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行“高級別消毒”。·所在房間的潔凈級別至少為動態(tài)條件下7級。·有些工藝可能需要偶爾開門干預(yù)操作，因?yàn)檫@種情況增加了對產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，所以要求采用如下措施來維持RABS保護(hù)的理念：-規(guī)定在開門干預(yù)操作后對非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)母呒墑e消毒。-采用具有干預(yù)操作報(bào)警記錄的上鎖門或互鎖門，并強(qiáng)制進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍒觥?當(dāng)門被打開時(shí)，圍護(hù)結(jié)構(gòu)中的正壓氣流進(jìn)入到外部環(huán)境中。應(yīng)確保沒有污染能夠進(jìn)入到關(guān)鍵區(qū)域。-在圍護(hù)結(jié)構(gòu)外的緊鄰區(qū)域可能需要適當(dāng)設(shè)置5級區(qū)域，以始終保證RABS系統(tǒng)內(nèi)部的5級環(huán)境。這種情況的舉例如下：＞要求在RABS系統(tǒng)外去除高壓滅菌包裝的無菌設(shè)備的裝配。＞要求開門干預(yù)操作的所有設(shè)備界面（如某些粉劑內(nèi)包灌裝操作）第18頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五（六）隔離器1、隔離器定義能夠以無任何妥協(xié)的、連續(xù)的方式將其內(nèi)部與周圍環(huán)境隔離開來，內(nèi)部符合ISO5級（A級）條件的凈化裝置。2、隔離器分類圖3：正壓密閉型隔離器圖4：正壓開放式隔離器圖5：負(fù)壓密閉型隔離器第19頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

（七）傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較1、傳統(tǒng)型無菌潔凈室：灌裝設(shè)備與無菌操作人員的操作同處一個(gè)潔凈室環(huán)境，人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸的暴露區(qū)域采用A級層流保護(hù)。2、關(guān)于壓差：隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。RABS系統(tǒng)采用正壓空氣氣流方式達(dá)到空氣動力學(xué)隔離，無規(guī)定的壓差。3、關(guān)于消毒：隔離器采用可重現(xiàn)的自動化系統(tǒng)（過氧化氫），RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑）4、綜合對比表傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器設(shè)計(jì)中需考慮的問題第20頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)隔離程度·通過房間壓差和潔凈室更衣系統(tǒng)進(jìn)行隔離·優(yōu)于潔凈室·優(yōu)于其它技術(shù)設(shè)施初始成本·作為參考點(diǎn)·成本可能高于傳統(tǒng)潔凈室。·與設(shè)備相關(guān)成本較高被動型系統(tǒng)在較高的潔凈環(huán)境中的占地面積較大·隔離器設(shè)備可能較為昂貴·廠房投資和運(yùn)行成本可大降低設(shè)施交付時(shí)間·作為參考點(diǎn)·建造基礎(chǔ)設(shè)施耗時(shí)較長·設(shè)施運(yùn)行工作較復(fù)雜·涉及更多項(xiàng)目元素和供應(yīng)商·設(shè)備更為復(fù)雜·設(shè)施的占地面積大大降低（不需要無菌更衣室等）第21頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)確認(rèn)障礙·作為參考點(diǎn)·相應(yīng)問題已經(jīng)充分確定并易于解決·相應(yīng)問題已經(jīng)充分確定并易于解決確認(rèn)時(shí)間·作為參考點(diǎn)，6到9個(gè)月·典型的為6到9個(gè)月，但可能更長·典型的為6至9個(gè)月，但可能因去污染程序開發(fā)和驗(yàn)證而更長·較長的時(shí)間周期是其內(nèi)在要求的反映而不是存在任何無法克服的技術(shù)障礙運(yùn)行成本·作為參考點(diǎn)·可能稍高于傳統(tǒng)潔凈室·比潔凈室成本約低75%，主要與空調(diào)系統(tǒng)運(yùn)行費(fèi)用相關(guān)·其它節(jié)約費(fèi)用包括潔凈服、供應(yīng)品、人力、環(huán)境監(jiān)控第22頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)操作障礙·人員依賴性高·對于已確定工藝的改動很小·已知的設(shè)備實(shí)體·易于從之前運(yùn)行模式轉(zhuǎn)換·與隔離器相比易于從現(xiàn)有生產(chǎn)線進(jìn)行改進(jìn)·需要新部件·必需改變舊模式環(huán)境處理·由穿潔凈服的人員進(jìn)行去污染操作·可重現(xiàn)性和驗(yàn)證不穩(wěn)定·由穿潔凈服的人員采用殺孢子劑進(jìn)行高級別消毒·可重現(xiàn)性和驗(yàn)證不穩(wěn)定·使用殺孢子劑通過自動化程序進(jìn)行可重現(xiàn)的去污染操作·可以驗(yàn)證對人員的影響·嚴(yán)重受人員影響·在進(jìn)行開門干預(yù)操作時(shí)環(huán)境隔離效果不如隔離器。·生產(chǎn)有害產(chǎn)品時(shí)對操作人員的保護(hù)有限。·更遠(yuǎn)離關(guān)鍵區(qū)域·生產(chǎn)有害產(chǎn)品時(shí)隔離器提高了操作人員的安全性·隔離器存在的風(fēng)險(xiǎn)比RABS低第23頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)生產(chǎn)線運(yùn)行·污染的風(fēng)險(xiǎn)取決于潔凈服和人員的行為·與傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)相比大大降低了污染的風(fēng)險(xiǎn)。·由于RABS系統(tǒng)缺乏確定的壓差，而是通過氣流來克服這一點(diǎn)，因此（相比較而言）隔離器系統(tǒng)能夠更進(jìn)一步地降低風(fēng)險(xiǎn)。·因可實(shí)現(xiàn)完全且不間斷的環(huán)境隔離而使得污染風(fēng)險(xiǎn)更低清潔·人工·在處理有害產(chǎn)品時(shí)比較困難·對有害產(chǎn)品清潔方面要安全得多·可進(jìn)行完全的在位清洗（CIP）復(fù)雜性·作為參考點(diǎn)·系統(tǒng)的復(fù)雜性通常比隔離器更低·更容易對傳統(tǒng)潔凈室工藝設(shè)備進(jìn)行改造·要求更多的控制、設(shè)備和儀表·去污染操作需要增加額外的部件·系統(tǒng)和控制集成問題會非常重要第24頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)生產(chǎn)轉(zhuǎn)換·作為參考點(diǎn)·生產(chǎn)批次、部件更換簡便·產(chǎn)品更換時(shí)更求內(nèi)部清潔·轉(zhuǎn)換過程中生物污染的風(fēng)險(xiǎn)升高·生產(chǎn)批次、部件更換相對簡便·產(chǎn)品更換時(shí)要求內(nèi)部清潔新穎性·作為參考點(diǎn)·很小·有些公司幾乎沒有隔離器·有些公司具有大量經(jīng)驗(yàn)尚未確定的問題·作為參考點(diǎn)·與隔離器相比容易實(shí)施·技術(shù)仍在發(fā)展·有危險(xiǎn)的新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢·一旦完全投入運(yùn)行能力更強(qiáng)·更新的一種技術(shù)仍在發(fā)展·有危險(xiǎn)的新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢有害產(chǎn)品的密閉可能性無·有限·非常好第25頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)法規(guī)前景·越來越不被接受。·不再是設(shè)計(jì)首選。·公認(rèn)對傳統(tǒng)潔凈室設(shè)備而言是很大的進(jìn)步，但是在產(chǎn)品隔離方面不能與隔離器相比。·公認(rèn)為高級行業(yè)展望·不再是大型制藥公司的設(shè)計(jì)選項(xiàng)。·很大程度上已經(jīng)確證有有局限·不確定因素較少就等于風(fēng)險(xiǎn)降低·接受度和使用率越來越高。·學(xué)習(xí)曲線問題（熟能生巧）導(dǎo)致初期成本增加和啟動時(shí)間延長。第26頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五三、無菌原料藥車間GMP設(shè)計(jì)要求（一）一般生產(chǎn)區(qū)：化學(xué)合成區(qū)、輔助區(qū)等1、人物流要求：設(shè)置單獨(dú)的人物流通道2、各區(qū)域分區(qū)明確、功能齊全：（1）化學(xué)合成區(qū)：反應(yīng)及后處理崗位；物料暫存及稱量；中間體干燥、暫存；溶劑暫存及分料；器具清洗及暫存、潔具清洗及暫存；設(shè)備控制及操作間等等。（2）輔助區(qū)：人凈、物凈設(shè)施；公用及動力設(shè)施（如循環(huán)水、配電室、冷凍機(jī)房、空壓制氮、熱水制備、真空系統(tǒng)、廢水收集、廢氣處理、監(jiān)控系統(tǒng)等等）；安全設(shè)施（如消防控制室）；職業(yè)病防治設(shè)施（如防護(hù)服等存放間、淋浴間等）。3、GMP要求：無潔凈空調(diào)要求，但要考慮：操作舒適度；防止交叉污染、防止差錯(cuò)；環(huán)境保護(hù)；安全保障。第27頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五（二）無菌原料藥精烘包生產(chǎn)區(qū)GMP要求1、無菌原料藥精烘包生產(chǎn)基本工序：粗品溶解脫色、過濾、結(jié)晶、干燥、粉碎、總混、內(nèi)包、外包等鋁桶粗洗、精洗、滅菌等。(GMP規(guī)范第四十六條）2、無菌原料藥精烘包生產(chǎn)基本工序GMP要求(附錄一第十三條）（1）C(D)級潔凈區(qū)的崗位：粗品存放、稱量；溶解脫色；活性炭過濾及精濾；與B級區(qū)配套的器具清洗間、滅菌間；鋁桶清洗、滅菌間等。（2）B級潔凈區(qū)的崗位：無菌過濾、結(jié)晶、干燥、粉碎、總混、內(nèi)包等。鋁桶、器具等滅菌后存放、消毒液存放等。

（3）B級背景下的A級：處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如干燥器產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)、產(chǎn)品分裝等；與產(chǎn)品直接接觸器具、包材等滅菌后的存放；無菌加料過程，如結(jié)晶罐加晶種投料口等等。第28頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五3、設(shè)備布局（1）布置原則·防爆區(qū)與非防爆區(qū)分開·按工序布局·充分考慮物料等輸送和無菌連接·輔助設(shè)施配套·GMP功能要求（人物凈、器具潔具清洗干燥、消毒液配置、工衣清洗干燥整理等等）（2）平面布局與立體局部·設(shè)備布局方式取決于物料輸送和無菌連接方式崗位布局：粗品存放稱量、溶解脫色、結(jié)晶、三合一（過濾、洗滌、干燥）等可布局在一層；總混、內(nèi)包、外包可布局在另一層。·立體布局：根據(jù)生產(chǎn)工序、設(shè)備大小、無菌物料轉(zhuǎn)運(yùn)方式確定立體布局方式第29頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五4、A級空氣保護(hù)·A級送風(fēng)：空氣通過HEPA過濾器過濾；·有水平層流和垂直層流保護(hù)·通過發(fā)煙試驗(yàn)證明對無菌接口的有效保護(hù)；·單向流要求，有空氣流速的限值。第30頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五（三）關(guān)于B級區(qū)器具清洗、干燥、滅菌1、新版GMP第85條要求：已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥環(huán)境下存放。·如有干燥設(shè)備無爭議·采用房間潔凈送風(fēng)干燥則需驗(yàn)證。2、B級區(qū)器具清洗、滅菌后的保存條件·器具清洗后存放時(shí)間較長時(shí)（具體時(shí)間需驗(yàn)證）需層流保護(hù)·滅菌后存放需層流保護(hù)（即使有呼吸袋包裝）第31頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五（四）物料進(jìn)入B級區(qū)滅菌（消毒）方式·無菌過濾（液體）·干熱、濕熱滅菌·紫外隧道·液體化學(xué)消毒劑（帶層流傳遞窗）·氣相過氧化氫（VHP）·電子束（食品和醫(yī)療器械使用較多）物料進(jìn)入B級區(qū)表面消毒效果需經(jīng)過無菌區(qū)生物污染控制驗(yàn)證第32頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五（五）無菌區(qū)最大污染源——人員污染1、操作人員的風(fēng)險(xiǎn)·操作人員身上會散發(fā)大量的微粒·操作人員散發(fā)的微粒含有大量的微生物·操作人員是無菌生產(chǎn)核心區(qū)內(nèi)的最大污染源，也是最難控制的污染源2、操作人員產(chǎn)生的微粒數(shù)（≥0.5μm）·最大-繁重的勞動，106個(gè)/s·穿普通衣服走路，105個(gè)/s·穿潔凈工作服，小心的走路104/s～105個(gè)/s·穿著完好的潔凈工作服，小心的走路，104個(gè)/s第33頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五3、操作人員四周的微粒產(chǎn)生對潔凈區(qū)的影響·人員活動占據(jù)的空間=2×3×6=36ft3·人體平均占有的空間=18ft3·實(shí)際空間體積=18ft3·假設(shè)開始時(shí)的潔凈度是100級，也就是每立方英尺含0.5μm微粒100個(gè)；·假設(shè)人體釋放的0.5μm微粒數(shù)P=1×104個(gè)/s·經(jīng)過18秒后，該空間將含有18×104=180000個(gè)微粒，此時(shí)每立方英尺空間含有的微粒數(shù)=180000/18ft3=10000個(gè)，也即10000級。·經(jīng)過3分鐘（180秒）后，該空間的微粒數(shù)將達(dá)到180×1×104=1800000個(gè)。·該空間的微粒數(shù)將超過100000級·潔凈區(qū)內(nèi)人員四周的環(huán)境是最差的環(huán)境減少人工干預(yù)和人工干預(yù)方式至關(guān)重要

第34頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五4、操作人員的風(fēng)險(xiǎn)控制·操作人員進(jìn)出無菌生產(chǎn)核心區(qū)，必須遵循嚴(yán)格的更衣程序·中國GMP（2010年修訂）對操作人員進(jìn)出潔凈區(qū)域，有許多具體的要求（新版GMP附錄1：無菌藥品，第十九條～第二十七條、第三十條）GMP對潔凈更衣的要求·第