抗血小板研究熱點追蹤第1頁/共42頁2009年抗血小板研究熱點追蹤第2頁/共42頁1阿司匹林與心血管一級預防2抗血小板治療最佳劑量探索3消化道損傷與血栓形成風險權衡2009抗血小板研究熱點第3頁/共42頁POPADAD研究不支持阿司匹林用于糖尿病心血管事件和死亡的一級預防

Kaplan-Meier評估發現阿司匹林和非阿司匹林治療組復合終點事件發生比例無顯著差異BelchJ.etal.BMJ,2008;337:a1840doi:10.1136/bmj.a1840

復合終點事件：冠心病或卒中導致的死亡、非致死性MI或卒中，或因嚴重肢體缺血導致的踝關節以上部位的截肢，以及冠心病或卒中導致的死亡阿司匹林組 無阿司匹林組復合終點因卒中或冠脈疾病的死亡第4頁/共42頁JPAD提示低劑量阿司匹林一級預防不能降低糖尿病患者心血管事件風險JPAD研究是一項多中心、前瞻性、隨機化、開放性、盲法研究，納入了2539例不伴動脈粥樣硬化病史的2型糖尿病患者，中位隨訪4.37年發生154例動脈粥樣硬化事件：阿司匹林組為68例（13.6例每1000人-年），而非阿司匹林組為86例（17.0例每1000人-年）（HR，0.80；95%CI，0.58-1.10；log-秩檢驗，P=0.16）OgawaH.etal.JAMA,2008;300(18):2134-2141無阿司匹林阿司匹林第5頁/共42頁2009ATC最新Meta分析結果：阿司匹林無論用于一級預防或二級預防，降低嚴重血管事件發生率的同時，增加顱外大出血的發生風險Lancet2009;373:1849–60阿司匹林的凈獲益？出血仍需關注！第6頁/共42頁2009ESC公布最新研究：

阿司匹林治療無癥狀性動脈粥樣硬化研究－AAA研究>166000例患者（50-75歲）28980例無癥狀性動脈粥樣硬化患者3350例低ABI（≤0.95）的心腦血管高危患者入選期篩查期納入隨機化安慰劑（N=1675）腸溶阿司匹林100mg（N=1675）平均隨訪8.2年1998-2001年*ABI：踝臂指數主要終點：首發致死性或非致死性冠脈事件或卒中或血運重建次要終點：所有血管事件：首發致死性或非致死性冠脈事件或卒中或血運重建的復合終點，心絞痛，間歇性跛行或TIA；全因死亡第7頁/共42頁AAA研究證實：

阿司匹林未降低無癥狀動脈粥樣硬化患者主要終點事件主要終點阿司匹林(n=1675),n(%)安慰劑

(n=1675),n(%)HR(95%CI)致死性冠脈事件28(1.7)18(1.1)致死性卒中7(0.4)12(0.7)非致死性冠脈事件62(3.7)68(4.1)非致死性卒中37(2.2)38(2.3)冠脈血運重建24(1.4)20(1.2)外周血運重建23(1.4)20(1.2)總事件181（10.8)176（10.5)1.03(0.84-1.27)FowkesG.EuropeanSocietyofCardiology2009Congress;

August30,2009;Barcelona,Spain.第8頁/共42頁AAA研究證實：

阿司匹林治療組大出血風險更高不良事件阿司匹林(n=1675),n(%)安慰劑

(n=1675),n(%)HR(95%CI)消化道潰瘍34(2.0)20(1.2)大出血34（2.0)20（1.2)1.71(0.99-2.97)FowkesG.EuropeanSocietyofCardiology2009Congress;

August30,2009;Barcelona,Spain.第9頁/共42頁最新結論：現有循證不支持

阿司匹林應用于心血管一級預防阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二級預防的地位已確立。然而，阿司匹林在一級預防中作用的證據還較為有限，而且應考慮并存的出血風險POPADAD研究、J-PAD研究、ATT薈萃分析和AAA研究等現有循證證據不支持阿司匹林用于心血管一級預防，同時應用關注其所導致的出血和消化道損傷風險。應用ABI評價社區人群心血管疾病風險，阿司匹林干預不能使高風險人群獲益。可以考慮使用其他更強有力的抗血小板藥物，但應注意在增加避免缺血性事件獲益的同時并不增加出血的風險。正在進行的ASCEND、ARRIVE、ACCEPT-D研究將會進一步提供阿司匹林應用于心血管一級預防的證據第10頁/共42頁1阿司匹林與心血管一級預防2抗血小板治療最佳劑量探索3消化道損傷與血栓形成風險權衡抗血小板研究熱點第11頁/共42頁ACS領域抗血小板治療現況波立維300mg+75mg/d聯合阿司匹林（ASA）的治療策略顯著降低了ACS患者的事件高發危險，PCI患者獲益尤為顯著。現有的數據提示波立維負荷劑量和維持劑量加倍可產生更強和更快的抗血小板作用阿司匹林歐洲和北美的ASA使用劑量存在差異非大規模的RCT’s在接受PCI治療的ACS患者中對比了ASA高劑量(300-325mg)與低劑量(75-100mg)的作用第12頁/共42頁2009ESC最新公布：

擬行早期PCI介入治療ACS患者中

波立維和阿司匹林最佳劑量的2X2析因隨機化試驗25,087例ACS患者(UA/NSTEMI70.8%,STEMI29.2%)擬行早期(<24h)介入治療——擬行PCI缺血性ECGΔ(80.8%)

或心臟標記物↑(42%)PCI17,232(70%)冠脈造影24,769(99%)非PCI7,855(30%)NoSig.CAD3,616CABG1,809CAD2,430隨機化接受(2X2析因):氯吡格雷:劑量加倍

(600mg，繼以150mg/dx7d，隨后75mg/d)vs標準劑量

(300mg繼以75mg/d)ASA:高劑量

(300-325mg/d)vs低劑量

(75-100mg/d)有效性結局: 30天時CV死亡,MI或卒中

30天時支架內血栓安全性結局: 出血(CURRENT定義的大/嚴重出血和TIMI大出血)主要亞組: PCIv非PCI最初7天內氯吡格雷(均值)7d7d2d7d99.8%的患者完成隨訪依從性:OASIS-7第13頁/共42頁波立維劑量加倍組vs標準劑量組方案1*所有患者同時接受開放標簽的阿司匹林治療治療組波立維劑量*第1天

(負荷量)第2–7天（維持量）第8–30天（維持量）劑量加倍組8片75mg片劑

(600mg)2片75mg片劑

(150mg)1片75mg片劑標準劑量組4片75mg片劑(300mg)和4片安慰劑1片75mg片劑和1片安慰劑1片75mg片劑1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.第14頁/共42頁ASA劑量對比

組間主要結局和出血無差異

ASA75-100mgASA300-325mgHR95%CIPCV死亡/MI/卒中PCI(2N=17,232)4.24.10.980.84-1.130.76非PCI(2N=7855)4.74.40.920.75-1.140.44總體(2N=25,087)4.44.20.960.85-1.080.47支架血栓形成2.11.90.910.73-1.120.37TIMI大出血1.030.970.940.73-1.210.71CURRENT大出血2.32.30.990.84-1.170.90CURRENT嚴重出血1.71.71.000.83-1.211.00ASA各劑量組間無差異消化道出血:30(0.24%)v47(0.38%),P=0.051第15頁/共42頁波立維劑量加倍(600mg/150mg*7天)vs標準劑量(300mg/75mg)的主要結局和各單一終點

標準劑量劑量加倍HR95%CIP交互性P值CV死亡/MI/卒中PCI(2N=17,232)4.53.90.850.74-0.990.0360.016非PCI(2N=7855)4.24.91.170.95-1.440.14總體(2N=25,087)4.44.20.950.84-1.070.370MIPCI(2N=17,232)2.62.00.780.64-0.950.0120.025非PCI(2N=7855)1.41.71.250.87-1.790.23總體(2N=25,087)2.21.90.860.73-1.030.097CV死亡PCI(2N=17,232)1.91.90.960.77-1.190.681.0非PCI(2N=7855)2.82.70.960.74-1.260.77總體(2N=25,087)2.22.10.960.81-1.140.628卒中PCI(2N=17,232)0.40.40.880.55-1.410.590.50非PCI(2N=7855)0.80.91.110.68-1.820.67總體(2N=25,087)0.50.50.990.70-1.390.950第16頁/共42頁天累積危險比0.00.0040.0080.012036912151821242730波立維標準劑量波立維劑量加倍42%RRRHR0.5895%CI0.42-0.79P=0.001波立維劑量加倍vs標準劑量確診支架內血栓形成(冠脈造影證實)第17頁/共42頁波立維劑量加倍vs標準劑量

出血（總體人群）氯吡格雷

標準劑量N=12579劑量加倍N=12508危險比（HR）95%CIPTIMI大出血10.951.041.090.85-1.400.50CURRENT大出血22.02.51.251.05-1.470.01CURRENT嚴重出血31.51.91.231.02-1.490.03致死性0.110.131.150.56-2.350.71ICH0.050.030.670.19-2.370.53輸注RBC≥2U1.762.211.261.06-1.510.01CABG相關大出血0.91.01.100.85-1.420.481ICH,血紅蛋白降低≥5g/dL(每輸注1U細胞計算為血紅蛋白降低1g/dL)或致死性2嚴重出血+致殘或眼底出血或需輸血2-3U3致死性或血紅蛋白↓≥5g/dL,明顯的低血壓+升壓劑/手術,ICH或輸血≥4U第18頁/共42頁天累積危險比0.00.010.020.030.04036912151821242730波立維劑量加倍vs標準劑量主要結局:PCI患者氯吡格雷標準劑量氯吡格雷劑量加倍HR0.8595%CI0.74-0.99P=0.03615%RRRCV死亡,MI或卒中第19頁/共42頁波立維劑量加倍vs標準劑量

出血（PCI人群）氯吡格雷

標準劑量N=8684劑量加倍N=8548危險比95%CIPTIMI大出血10.50.51.060.70-1.610.79CURRENT大出血21.11.61.441.11-1.860.006CURRENT嚴重出血30.81.11.391.02-1.900.034致死性0.150.070.470.18-1.230.125ICH0.0350.0461.350.30-6.040.69RBC輸注≥2U0.911.351.491.11-1.980.007CABG相關大出血0.10.11.690.61-4.70.311ICH,血紅蛋白降低≥5g/dL(每輸注1URBC計算為血紅蛋白下降1g/dL)或致死性2嚴重出血+致殘或眼內出血或需要輸血2-3U3致死性或血紅蛋白↓≥5g/dL,明顯低血壓+升壓劑/手術,ICH或輸血≥4U第20頁/共42頁天累積危險比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730波立維標準劑量，ASA低劑量波立維標準劑量,ASA高劑量波立維劑量加倍，ASA低劑量波立維標準劑量波立維劑量加倍HRPPIntnASA300-325mg4.63.80.830.0360.043ASA75-100mg4.24.51.070.43波立維:劑量加倍vs標準劑量主要結局波立維劑量加倍，ASA高劑量第21頁/共42頁結論波立維劑量對比波立維劑量加倍顯著地降低了PCI患者的支架血栓形成和主要心血管事件(CV死亡,MI或卒中)在未行PCI的患者中,氯吡格雷劑量加倍與標準劑量治療無顯著差異(70%無顯的CAD或因CABG過早停用研究用藥）研究中CURRENT定義的大出血略有增加，但TIMI大出血,ICH,致死性出血或CABG相關的出血無差異ASA劑量對比ASA300-325mg和ASA75-100mg劑量組的有效性或出血無顯著差異第22頁/共42頁臨床意義高（加倍）劑量的波立維（600mg/150mg/75mg），適用于大多數準備接受早期PCI治療的ACS患者，具有臨床凈獲益；對于接受PCI治療的ACS患者，每1000人使用波立維加倍劑量而非標準劑量7天，可進一步預防6次MI和7次支架血栓形成，僅增加3次嚴重出血，但不增加致死性出血、CABG相關出血或TIMI大出血.行PCI治療的患者應持續使用波立維標準劑量方案.第23頁/共42頁1阿司匹林與心血管一級預防2抗血小板治療最佳劑量探索3消化道損傷與血栓形成風險權衡抗血小板研究熱點第24頁/共42頁肝臟主要代謝酶：細胞色素P450(CYP3A4,CYP2C19)ADPreceptor(P2RY12)細胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷與PPI的共同代謝途徑，PPI可競爭性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血藥濃度降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升CYP2C19，

PPI與氯吡格雷共同代謝途徑第25頁/共42頁回顧性研究MEDCO顯示

PPI可能減弱氯吡格雷臨床效能PPI聯合氯吡格雷治療，使心血管事件率升高PPI對于氯吡格雷的影響具有類效應第26頁/共42頁Meta分析：結果不一致Siller-Matulaetal.2009ESC原因：登記研究或小規模研究檢測血小板聚集率，患者非隨機化入選，且多為高齡伴多種合并癥，也無法保證藥物治療依從性，混雜因素眾多，無法證明因果關系第27頁/共42頁2009ESC公布了兩大最新研究證據，進一步闡述PPI與氯吡格雷相互作用的證據第28頁/共42頁CURRENTOASIS7:擬行早期PCI介入治療ACS患者中波立維和阿司匹林最佳劑量的2X2析因隨機化試驗OASIS-7ShamirR.MehtaonbehalfoftheCURRENTInvestigators第29頁/共42頁0.501.50總體NSTEMI/UASTEMI男性女性年齡<=65yrs年齡>65yrs非糖尿病糖尿病史未使用GPIIb/IIIa院內用GPIIb未使用PPI使用PPI非吸煙者現行吸煙者ASA低劑量ASA高劑量1723210886634613009422310975625713400383112288493676755557108456380862086124.54.25.04.15.83.07.14.25.63.96.03.85.74.93.84.24.83.93.64.23.64.62.76.03.64.93.54.73.24.24.62.64.33.50.8050.4190.7020.8360.4650.4080.0450.0240.501.503.73.64.03.54.62.95.23.64.13.15.23.14.83.93.43.63.83.03.12.83.03.02.24.42.83.62.54.12.33.33.52.13.22.70.2480.1480.4180.5670.8940.6130.0500.191CV死亡,MI或卒中MI或支架內血栓波立維：加倍劑量vs標準劑量PCI亞組隊列標準劑量%加倍劑量%標準劑量%加倍劑量%交互性P交互性P劑量加倍更好劑量加倍更好標準劑量更好標準劑量更好2N第30頁/共42頁2009ESC最新公布

TRITON-TIMI38研究PPI事后亞組分析第31頁/共42頁TRITON–TIMI38ACS(STEMIorUA/NSTEMI)&PlannedPCIPRASUGREL(60mgLD,10mgQD)氯吡格雷(300mgLD,75mgQD)1級終點:心血管死亡,MI,卒中ASAN=13,608雙盲中位治療時間–14.5個月O’DonoghueMLetal.LancetSeptember1,2009DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7第32頁/共42頁隨機分組時PPI的使用情況n=4529,占總受試人群的33%PPI種類 治療個體（率）泮妥拉唑 1844(40%)奧美拉唑 1675(37%)埃索美拉唑 613(14%)蘭索拉唑 441(9.7%)雷貝拉唑 66(1.5%)O’DonoghueMLetal.LancetSeptember1,2009DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7第33頁/共42頁TRITONTIMI38結果顯示：PPI不影響氯吡格雷治療或普拉格雷治療的主要臨床結局終點，與MI、支架血栓形成和出血危險降低均無顯著相關性氯吡格雷校正HR(95%CI)普拉格雷校正HR(95%CI)CV死亡、MI或卒中0.96(0.82-1.12)0.99(0.83)CV死亡0.97(0.82-1.14)1.02(0.85-1.22)MI1.00(0.84-1.18)0.98(0.80-1.19)支架血栓形成（ARC確診或疑診）1.12(0.78-1.59)1.01(0.60-1.71)臨床凈終點*1.00（0.86-1.15)1.00（0.85-1.16)*死亡、MI、卒中或非CABG相關TIMI大出血O’DonoghueMLetal.LancetSeptember1,2009DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7第34頁/共42頁TRITON-TIMI38研究顯示：

氯吡格雷和普拉格雷治療患者應用PPI,未增加心血管事件危險校正HR=0.94，95%CI0.80–1.11，P=0.46校正HR=1.00，95%CI0.84–1.20，P=0.97第35頁/共42頁氯吡格雷或普拉格雷治療患者