抗精神病的學(xué)習(xí)教案第1頁/共45頁一、概述1、精神失常：由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙的一類疾病。主要包括：精神分裂癥躁狂癥、抑郁癥焦慮癥2、病因：精神分裂癥：可能與患者腦內(nèi)多巴胺（DA）有關(guān)。抑郁癥：可能與患者腦內(nèi)去甲腎上腺素和5-羥色胺降低有關(guān)。第2頁/共45頁3、抗精神失常藥物

第3頁/共45頁4、作用機(jī)制

目前一般認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（DA）過多有關(guān)。該類藥物能阻斷（拮抗）中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA的功能，從而發(fā)揮其抗精神病作用。同時(shí)，因?qū)χ心X邊緣系統(tǒng)和大腦紋狀體區(qū)域的作用缺乏選擇性，導(dǎo)致了錐體外系的副反應(yīng)。第4頁/共45頁二、吩噻嗪類及其衍生物（zphenothiazines）1、藥物發(fā)展

1930s:發(fā)現(xiàn)吩噻嗪衍生物異丙嗪（promethazine非那根），它具有抗組織胺作用。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)具有一定的鎮(zhèn)靜作用。

第5頁/共45頁氯丙嗪和異丙嗪及哌替啶（度冷丁）加在一起作為人工冬眠混合液。用藥后，病人變得安靜、思睡，對手術(shù)的焦慮和緊張減輕，但意識(shí)不喪失，因而推薦這一效應(yīng)可作為精神病治療之用。

1952年，單獨(dú)用氯丙嗪對精神病人進(jìn)行研究，先用于躁狂病人獲得成功發(fā)現(xiàn)治療適應(yīng)癥擴(kuò)大到嚴(yán)重精神障礙，特別是精神分裂癥，并發(fā)現(xiàn)不斷對新病人，而且對許多病程長，住院多年，預(yù)后較差的慢性病人也有明顯的療效。氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)開辟了精神病化學(xué)治療的新領(lǐng)域。掀開了精神病治療史上的新篇章，也為精神病藥理學(xué)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。第6頁/共45頁2、結(jié)構(gòu)特征及結(jié)構(gòu)改造為兩個(gè)苯環(huán)聯(lián)結(jié)一個(gè)含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物結(jié)構(gòu)改造的部位集中在三環(huán)的取代基對10位N上側(cè)鏈上堿性基團(tuán)的變換，及三環(huán)的生物電子等排體等三方面

吩噻嗪環(huán)上取代基的位置和性質(zhì)與抗精神病作用的活性及強(qiáng)度都有密切關(guān)系。第7頁/共45頁（1）吩噻嗪環(huán)上C2取代基改變2位可以用乙酰基，甲硫基，氯，三氟甲基等吸電子取代，可以得到抗精神失常作用更強(qiáng)的藥物。2位引入取代基的吸電子能力越強(qiáng)，作用越強(qiáng)。抗精神病的作用強(qiáng)度與2位取代基的吸電子性能成正比，2位取代基對活性大小的影響是：

-CF3>-Cl>-CO-CH3>-H>-OH第8頁/共45頁當(dāng)2位引入S的取代基時(shí)，鎮(zhèn)靜作用增強(qiáng)，且錐外體系副作用（Extrapyramidalsideeffects,EPS）減輕。

硫利達(dá)嗪硫乙拉嗪哌普嗪硫利達(dá)嗪（Thioridazine），錐體外系副作用很弱，主要用于治療精神分裂癥，此外，還具有較強(qiáng)的降血壓作用。硫乙拉嗪（Thiethylperazene）、哌普嗪（Pipotiazene）哌普嗪常用其棕櫚酸酯，到體內(nèi)分解釋放出哌普嗪產(chǎn)生作用，所以作用時(shí)間長，一般4周注射一次，對慢性精神病有明顯的改善作用。第9頁/共45頁（2）10位側(cè)鏈的二甲胺基的改變本類藥物抗精神病藥的基本結(jié)構(gòu)特征：

----

10位N原子與側(cè)鏈堿性氨基間相隔3個(gè)直鏈碳原子時(shí)作用最強(qiáng)側(cè)鏈：直鏈、支鏈、或成為雜環(huán)的一部分堿性氨基部分：除二甲胺基外，可以是氮雜環(huán)，eg，哌嗪、哌啶，

XR

第10頁/共45頁

以上看出，該類藥物的發(fā)現(xiàn)是從抗組織胺藥物的副作用開始的。即：一類藥物的副作用可以導(dǎo)致另一類新藥的產(chǎn)生，這也是尋找新藥的途徑。。第11頁/共45頁（3）長效制劑：

前藥(prodrug)

是指一類經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后，在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物，原來的藥物為母體藥物（parentdrug）,修飾后得到的化合物為前體藥物。

第12頁/共45頁（4）母校的改變---硫雜恩類吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子可以用其電子等排體來取代，eg，N10變換為C，并以雙鍵與側(cè)鏈相連形成硫雜蒽類氯普噻噸為治療抑郁癥的藥物，氟哌噻噸有很好的抗精神病作用。bioisosterism定義：具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)（體積、電負(fù)性、脂水分配系數(shù)、立體化學(xué)等）的基團(tuán)或分子，會(huì)產(chǎn)生大致相似的或相關(guān)或者拮抗生物活性。因此，當(dāng)分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度由相似分布，而且分子的形狀或大小相似時(shí)，都可認(rèn)為是生物電子等排體，或稱作為非經(jīng)典的電子等排體(nonclassicalisosters)。第13頁/共45頁3、吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝及穩(wěn)定性（一般性質(zhì)）

----主要代謝有硫原子氧化該類藥物具有吩噻嗪母核，環(huán)中的S和N都是很好的電子給予體，所以特別容易氧化。----N-10或側(cè)鏈N的脫烷基反應(yīng)

----苯環(huán)羥基化，其穩(wěn)定性受溫度，PH，是否有氧、光等影響,使用時(shí)，加一些抗氧化劑，eg，Vc，氫醌等，阻止氧化變成紅棕色。有一些病人在日光強(qiáng)烈照射下會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。皮膚會(huì)產(chǎn)生紅疹，稱為光毒化過敏反應(yīng)。這是氯丙嗪及其他吩噻嗪藥物的毒副作用之一。服用氯丙嗪后應(yīng)盡量減少戶外活動(dòng)，避免日光照射。

第14頁/共45頁4、構(gòu)效關(guān)系

吩噻嗪環(huán)上2位取代引起分子不對稱性，導(dǎo)致10位側(cè)鏈傾向于2位取代的苯環(huán)一側(cè)，這是該類藥物產(chǎn)生活性的重要結(jié)構(gòu)特征。（1）吩噻嗪環(huán)具有高度立體專屬性（受體要求），作用于多巴胺受體（2）N10位上側(cè)鏈以3個(gè)碳最為合適，若側(cè)鏈上第二碳原子上有支鏈，生理活性會(huì)有差異，取代后的化合物產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體不同，活性左旋>右旋，而且該碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是必需的，若受空間位阻，活性降低。第15頁/共45頁（3）2一位取代是唯一能增強(qiáng)活性的位置。X-取代基的性質(zhì)決定了環(huán)系的電子密度，亦涉及到N和S原子周圍的電子密度，化合物的活性與X取代基吸電子能力成正比。第16頁/共45頁5、典型藥物（1）鹽酸氯丙嗪結(jié)構(gòu)：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中2-位的Cl原子的作用：引起分子不對稱---抗精神病作用藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核。失去氯原子則無抗精神病作用。理化性質(zhì)：1、還原性含有噻嗪母核，易被氧化易氧化，在空氣中，日光中放置漸漸變紅；水溶液（注射液）在日光下作用引起變質(zhì)，pH值下降。第17頁/共45頁2、鑒別反應(yīng)硝酸能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色，這是吩噻嗪類化合物的共有反應(yīng)，現(xiàn)用于鑒別。加FeCl3——穩(wěn)定紅色。與苦味酸成結(jié)晶鹽，mp175～179。3、代謝過程：4、臨床應(yīng)用：本品具有多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)；（作用多，選擇性差）臨床上用于治療精神分裂癥和狂躁癥，亦用于鎮(zhèn)吐，強(qiáng)化麻醉人工冬眠。5、副作用：主要是帕金森綜合癥，不能靜坐，或者運(yùn)動(dòng)障礙。錐體外系副作用，變顫、僵硬、口干、便秘、心悸、過敏反應(yīng)。

第18頁/共45頁6、合成：第19頁/共45頁其中：

第20頁/共45頁奮乃靜結(jié)構(gòu)：中樞抑制藥，具有安定作用，治療慢性精神分裂癥，狂躁癥，焦慮癥及精神失常，亦有鎮(zhèn)吐作用，用于惡心，嘔吐治療。氯普噻吡（秦爾登）與氯丙嗪相似，臨床上治療伴隨有抑郁癥和焦慮的精神分裂癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥。毒性比氯丙嗪小。

第21頁/共45頁二、丁酰苯類（Butyrophenones）1、發(fā)展及結(jié)構(gòu)特征哌替啶結(jié)構(gòu)上N上的甲基用丙酰基取代時(shí)，鎮(zhèn)痛作用下降。用苯甲酰乙基取代后，不僅具有一定的鎮(zhèn)痛作用，而且有很強(qiáng)的抗精神失常作用。以苯甲酰乙基換成苯甲酰丙基，可使嗎啡樣作用消失，從而得到有較強(qiáng)抗精神失常作用的丁酰苯類。例如，氟哌啶醇

第22頁/共45頁臨床常用該類藥物第23頁/共45頁二苯丁基哌啶類在改造丁酰苯類結(jié)構(gòu)中，用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的酮基，發(fā)現(xiàn)將丁酰苯中-CO-改為發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物，得到的長效的二苯丁哌啶衍生物。第24頁/共45頁2、構(gòu)效關(guān)系

丁酰苯類與吩噻嗪類的基本結(jié)構(gòu)差別，但其側(cè)鏈部仍有某些相似之處，eg通式

側(cè)鏈的第四個(gè)碳原子上連有一個(gè)第三胺，這是抗精神病作用的基本結(jié)構(gòu)。第25頁/共45頁3、典型藥物氟哌啶醇結(jié)構(gòu)氟哌啶醇是此類藥物中最早應(yīng)用臨床的抗精神失常藥。由于療效確切，價(jià)格低廉，從1958年發(fā)現(xiàn)后的半個(gè)世紀(jì)以來在全球得到廣泛的臨床應(yīng)用，迄今為處方量最大的抗精神病藥之一。----作用機(jī)制是通過阻斷腦內(nèi)多巴胺受體而發(fā)揮作用的。----特點(diǎn)是作用持久而強(qiáng)。

----用于急慢性精神分裂癥，劑量小，作用快，控制精神興奮，消除幻覺、妄想等療效較好。對止吐也有效。----錐體外系副作用高達(dá)80%，而且有致畸作用。本品的半衰期是21小時(shí)。

第26頁/共45頁非經(jīng)典抗精神病藥非經(jīng)典抗精神病藥，其藥理性質(zhì)和臨床特點(diǎn)都與經(jīng)典抗精神病藥存在顯著差異。而幾無錐體外系（EPS）癥狀不良反應(yīng)，從而建立了非經(jīng)典抗精神病藥的新概念。非經(jīng)典抗精神病藥最顯著的進(jìn)步體現(xiàn)在：----安全方面：EPS不良反應(yīng)的發(fā)生率都低于經(jīng)典抗精神病藥。----有效性方面：非經(jīng)典抗精神病藥對陰性癥狀和認(rèn)知障礙的療效優(yōu)于經(jīng)典抗精神病藥。尤其氯氮平對某些難治性患者有效。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：是一類結(jié)構(gòu)多樣化的化合物，其不良反應(yīng)也呈現(xiàn)不同的特點(diǎn)。不良反應(yīng)：代謝性，如糖代謝紊亂、脂質(zhì)代謝紊亂和增重第27頁/共45頁第28頁/共45頁氯氮平（Clozapine）：結(jié)構(gòu)：對吩噻嗪類的噻嗪環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，將6元環(huán)擴(kuò)為二氮卓環(huán)得到于1966年開始在臨床上使用，為廣譜的抗精神病藥。

----發(fā)現(xiàn)其有嚴(yán)重的致粒細(xì)胞減少的副作用，受到美國FDA的嚴(yán)格限制。

----后來發(fā)現(xiàn)該藥的錐體外系副作用小，1990年又重新批準(zhǔn)使用。

但只能作為二線藥物用。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

屬于二苯駢二氮卓類。因?yàn)檫哙旱木壒剩齻€(gè)環(huán)的母核不在同一平面。使哌嗪自由旋轉(zhuǎn)受阻。

。

第29頁/共45頁作用特點(diǎn)：----親脂性強(qiáng)，可通過血腦屏障。廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)。----臨床上用于治療多種類型精神分裂癥。尤其是適用用于難治療的的精神分裂癥。----錐體外系反應(yīng)輕，且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。對其他藥物治療無效的病人也可能有效。作用靶點(diǎn)：可以增高多巴胺的更新率，不完全是多巴胺受體的抑制劑。對多巴胺受體作用較弱。治療毒性：有嚴(yán)重的副作用，主要粒細(xì)胞減少癥，長期用藥會(huì)有成癮性第30頁/共45頁構(gòu)效關(guān)系：第31頁/共45頁

第四節(jié)抗抑郁藥

（Antidepressants）

第32頁/共45頁

抑郁癥是是精神病的一種，表現(xiàn)為情緒異常低落，常與強(qiáng)烈的自殺傾向。目前發(fā)病率約為5%以上。抑郁癥是一種情感病態(tài)變化的精神病，是一類嚴(yán)重?fù)p害人類身心健康的最常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為----情緒異常低落，寡言少語，興趣的喪失、思維遲鈍和意志行為的減少。嚴(yán)重者伴有自殺意念和行為；----狂躁不安，情緒高漲，活動(dòng)異常增多。部分抑郁癥患者可出現(xiàn)幻覺和妄想。有自殺行為者中約有70%為抑郁癥患者。目前患抑郁癥的病人越來越多，發(fā)病率至少超過5%。抑郁癥的機(jī)制：出現(xiàn)可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)。遞質(zhì)為去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）。抗抑郁藥：可通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)NE的含量以及提高5-HT的含量，達(dá)到治療效果。

第33頁/共45頁按機(jī)制分類：去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類）eg丙咪嗪選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRIS）eg氟西汀單環(huán)氧化酶抑制劑（MAOIS）由于毒性大，現(xiàn)已少用第34頁/共45頁一、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類）

三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclicantidepressants,TCA）是最經(jīng)典的抗抑郁藥，其中丙咪嗪最早應(yīng)用于臨床。

作用機(jī)制：腦內(nèi)去甲腎上腺素功能亢進(jìn)可表現(xiàn)為狂躁，而功能低下則表現(xiàn)為抑郁。神經(jīng)突觸對去甲腎上腺素的重?cái)z入，可降低腦內(nèi)去甲腎上腺素的含量，因此去甲腎上腺素重?cái)z入是重要的抗抑郁藥。

它們都是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，包括阿米替林、氯米帕明、度硫平、昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林（protriptyline）。第35頁/共45頁第36頁/共45頁不良反應(yīng)：

治療指數(shù)窄小，在治療劑量的2～6倍即可產(chǎn)生嚴(yán)重毒性。其中最危險(xiǎn)的是心臟毒性。

----三環(huán)類過量具有致死的危險(xiǎn)性。

----用于具有自殺傾向的患者時(shí)尤其需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。對組織胺H1受體的阻斷可導(dǎo)致抗組胺能副作用：

----鎮(zhèn)靜、瞌睡、增重和低血壓。

抗膽堿能副作用：

----口干、視力模糊、便秘、尿潴留、記憶損害和竇性心動(dòng)過速。對于α1受體的阻斷可引起抗腎上腺素能副作用：

----體位性低血壓、頭暈和反射性心動(dòng)過速。

第37頁/共45頁典型藥物鹽酸丙咪嗪（ImipramineHydrochloride）結(jié)構(gòu)與命名：理化性質(zhì)：穩(wěn)定性，本品固體和水溶液在通常情況下是穩(wěn)定的。在穩(wěn)定性的加速試驗(yàn)中發(fā)生降解。降解的方式與其他類似的二苯氮雜卓化合物相似。代謝途徑：在肝臟中代謝，生成活性代謝物去甲丙咪嗪。丙咪嗪和去甲丙咪嗪（地昔帕明，Desipramine）均可以進(jìn)入血腦屏障。所以，丙咪嗪的作用實(shí)際上是丙咪嗪和去甲丙咪嗪的共同作用。兩者經(jīng)過2-羥化失活，大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)尿排出體外。

藥理作用：本品用于內(nèi)源性抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥，更年期抑郁癥。也用于小兒遺尿第38頁/共45頁二、5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（Serotonin–reuptakeInhibitors）

也稱為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI）是目前最重要的一類抗抑郁藥。作用機(jī)制：

都是5-羥色胺再攝取的強(qiáng)效抑制劑，而對其他作用位點(diǎn)（如神經(jīng)遞質(zhì)受體和快速鈉通道）作用微弱。作用特點(diǎn)：

----對輕中度抑郁癥，與三環(huán)具有大致相當(dāng)?shù)寞熜А?/p>

----但無論短期還是長期使用，其安全性均高于三環(huán)類。這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相差較大，但都是具有相似的作用機(jī)理，在抗抑郁抗焦慮療效和耐受性方面基本相似。它們的差異體現(xiàn)在藥代動(dòng)力學(xué)。（Fluvoxamine）。上市的該類藥物共有六個(gè)：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、艾西酞普蘭、和氟伏沙明第39