微生物細菌的耐藥性第1頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四目的要求掌握：細菌耐藥性的概念；固有耐藥和獲得性耐藥的概念；細菌耐藥性產生的主要機制。

熟悉：細菌耐藥性的分類。了解：細菌耐藥性的控制策略。第2頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四常見耐藥菌株3第3頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四4第4頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四在發達國家，抗生素院內使用率在20%左右；而我國在60%以上，絕大部分地區的人已經出現對青霉素耐藥。在我國75%的季節性流感，被誤用抗生素治療。我國醫院內感染的致病菌有40%為耐藥菌,耐藥菌的增長率達26%，居世界首位。我國每年有8萬人直接或間接死于濫用抗生素。5第5頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四第一節

抗菌藥物的種類及其作用機制antibacterialagents/antibiotics1.β-內酰胺類：青霉素、頭孢菌素2.大環內酯類：紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類：鏈霉素、慶大霉素4.四環素類：四環素、強力霉素等。5.氯霉素類：氯霉素、甲砜霉素。6.化學合成的抗菌藥物：磺胺嘧啶、復方新諾明等；喹諾酮類。7.其他6第6頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四抗菌藥物的作用機制抑制細胞壁合成（β-內酰胺類）損傷細胞膜（多粘菌素、制霉菌素）影響蛋白質合成(氯霉素、氨基糖苷類)抑制細菌核酸合成（利福平、喹諾酮類）抑制葉酸代謝（磺胺類）7第7頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四(一)概念：耐藥性（drugresistance）指細菌對藥物所具有的相對抵抗性。以該藥對細菌的最小抑菌濃度(MIC)表示。

如果該藥正常治療量的血清濃度大于最小抑菌濃度為敏感,反之則為耐藥。第二節細菌的耐藥機制MIC測定512μg/ml第8頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四MIC測定——無肉眼可見細菌生長的藥物最低濃度第9頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四一、細菌耐藥的遺傳機制固有耐藥性獲得耐藥性第10頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四固有耐藥性——細菌對某種抗菌藥物的天然耐受性。

特點：始終如一,細菌種屬決定。可能的機制：細菌沒有藥物的靶位。如兩性霉素B作用于真菌胞膜上固醇類物質而殺真菌,而對細菌無效;革蘭陽性菌胞壁肽聚糖有四肽鏈與五肽橋連接,對青霉素敏感，而陰性菌則否。

1.固有耐藥性

第11頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四——指在正常情況下,敏感的細菌中出現了對抗菌藥物有耐藥性的菌株。機制:1.染色體突變：突變株細菌的耐藥性相對穩定，保持多代；突變株細菌可回復突變，成為敏感菌。2.可傳遞的耐藥性2.獲得耐藥性第12頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四鏈霉素作用于30S亞基上的P12蛋白，當染色體上的str基因突變，P12蛋白構型改變，鏈霉素不能與其結合而產生耐藥。基因突變第13頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四細菌變異的機制基因的轉移與重組：轉化接合轉導溶原性轉換14第14頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四R質粒R質粒包括耐藥傳遞因子（resistancetransferfactor,RTF）：編碼性菌毛的產生和通過接合轉移耐藥（r）決定子：能編碼對抗菌藥物的耐藥性，可由幾個轉座子連接相鄰排列，如Tn9帶有氯霉素耐藥基因，Tn4帶有氨芐青霉素、磺胺、鏈霉素的耐藥基因，Tn5帶有卡那霉素的耐藥基因。Tn9Tn4Tn5Tn8RTFRdeterminant第15頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四ACDBR質粒接合第16頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四二、細菌耐藥的生化機制鈍化酶藥物作用的靶位改變抗菌藥物的滲透障礙主動外排機制其他17第17頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四耐藥性菌株合成的鈍化酶作用于抗菌藥物，使其失去抗菌活性。1.β-內酰胺酶（β-lactamase）：可特異性的打開藥物分子結構中的β-內酰胺環而使其失去抗菌活性。主要滅活青霉素類和頭孢菌素類抗生素。由細菌染色體編碼，也可以是質粒編碼。2.氨基糖苷類鈍化酶：產生磷酸/乙酰轉移酶使抗生素（鏈霉素）磷酸化/乙酰化而失活。3.氯霉素乙酰轉移酶：使氯霉素乙酰化而失效。4.甲基化酶：金黃色葡萄球菌攜帶的質粒編碼甲基化酶，使50SrRNA上的嘌呤甲基化，從而對紅霉素耐藥。(一)鈍化酶（modifiedenzyme）第18頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四細菌結構與抗菌藥物作用部位抑制細胞壁合成（青霉素、頭孢菌素）損傷細胞膜（多粘菌素、制霉菌素）影響蛋白質合成(氯霉素、氨基糖苷類)抑制細菌核酸合成（利福平、喹諾酮類）抑制葉酸代謝（磺胺類）(二)藥物作用的靶位改變19第19頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四(二)藥物作用的靶位改變第20頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四鏈霉素作用的細菌核糖體30S、紅霉素作用的50S、利福平作用的RNA聚合酶的β亞基及細菌（金葡菌）細胞膜上特異的青霉素結合蛋白（PBPs）發生變異，導致抗生素因無靶位而失效；第21頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四革蘭陰性桿菌細胞壁外膜屏障作用是由一類孔蛋白決定的。由于細菌基因突變，造成孔蛋白丟失或降低表達，影響藥物從細胞外向細胞內的運輸。如β-內酰胺抗生素、喹諾酮類藥物、氯霉素、四環素等，不能通過孔蛋白運輸而形成耐藥。(三)抗菌藥物的滲透障礙第22頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四（1）銅綠假單胞菌對β-內酰胺抗生素、喹諾酮類藥物、氯霉素、四環素等，從細胞內排出細胞外的主動外排機制，形成固有耐藥性。（2）大腸埃希菌，由質粒編碼的Tet細胞膜蛋白，其合成受四環素誘導，也是四環素外排系統。(四)主動外排機制第23頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四第24頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四合理使用抗菌藥物:確定病原、藥敏試驗、縮短療程、嚴格掌握局部用藥、預防用藥、和聯合用藥。嚴格消毒隔離制度加強藥政管理：防止動物濫用抗菌藥物。研發新抗菌藥物破壞耐藥基因第三節細菌耐藥性的控制策略第25頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四抗菌藥物的選擇流程明確病因感染患者

發熱、腹痛等不明病因懷疑感染的患者選用抗生素成功失敗無菌生長或正常菌群送微生物室培養和藥敏腸桿菌科？銅綠假單胞和不動屬？葡萄球菌屬？腸球菌屬？肺炎鏈球菌？嗜血桿菌屬？淋病奈瑟球菌？除肺鏈外的其它鏈球菌？什么藥？經驗用藥第26頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四目的要求掌握：細菌耐藥性的概念；固有耐藥和獲得性耐藥的概念；細菌耐藥性產生的主要機制。

熟悉：細菌耐藥性的分類。了解：細菌耐藥性的控制策略。27第27頁，共28頁，2023年，2月20日，星期四思