如何克服耐藥性，尋找對耐藥菌具有高效、低毒、藥理性能好的抗菌藥物已成為當代醫學研究的重點內容。第一頁，共29頁。

耐藥性發展態勢

1.病原菌對抗生素的耐藥性逐年增加；2.應用新抗生素，就有新耐藥菌株出現；3.醫院是病原菌感染和產生耐藥性的重要場所；4.腸球菌是抗生素耐藥基因的主要傳播。第二頁，共29頁。

一、抗菌藥物的種類及作用機制

（一）抗菌藥物種類

分類方法很多

1.按化學結構和性質分7大類；

2.按生物來源分為細菌、真菌和放線菌產生的三大類。

第三頁，共29頁。一、抗菌藥物的種類(按化學結構和性質)1.β-內酰胺類（β-lactams）含有β-內酰胺環。包括：青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、碳青霉烯類、

β-內酰胺酶抑制劑。2.大環內酯類(macrolides):紅霉素、螺旋霉素、羅紅霉素、交沙霉素、阿奇霉素等。3.氨基糖苷類(aminoglycosides)包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星等。4.四環素類(tetracyclines)包括四環素、多西環素、米諾環素等。第四頁，共29頁。5.氯霉素類(chloramphenicol)包括氯霉素、甲砜霉素。6.化學合成的抗菌藥物：①磺胺類：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲嚼唑(SMZ)、甲氧芐啶(TMP)，復方新諾明(SMZco)等，②喹諾酮類：包括諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、依諾沙星、培氟沙星，洛美沙星等。7.其他

抗結核藥物包括利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。多肽類抗生素包括多粘菌素類、萬古霉素、桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。第五頁，共29頁。（二）抗菌藥物的作用機制

根據對病原菌作用的特殊靶位不同，將作用機制分為4類。（P60表5-1）

1.干擾細胞壁合成

2.影響細胞膜功能

3.影響蛋白質合成

4.影響核酸代謝的藥物第六頁，共29頁。第二節細菌的耐藥機制一、遺傳機制（一）固有耐藥性(intrinsicresistance)

種屬特性所決定，由于細菌本身缺乏藥物作用的靶位導致的一種天然耐藥。第七頁，共29頁。

如：細菌對固醇類藥物；支原體對β-內酰胺類等作用于細胞壁的抗生素均不敏感。第八頁，共29頁。（二）獲得耐藥性(acquiredresistance)

表現為對藥物由敏感發展為不敏感。發生原因有

（1）染色體突變：細菌突變經常發生（自發、隨機、頻率低），其中有些突變可賦予細菌耐藥性。

第九頁，共29頁。（2）可傳遞的耐藥性

①R質粒介導的耐藥性：耐藥質粒在細菌中普遍存在。它們在菌與菌之間可通過接合、轉導和轉化等方式進行傳遞，使細菌具有耐藥性，藥物選擇使耐藥菌成為優勢群體。

第十頁，共29頁。

R質粒介導的耐藥性特點

可從宿主菌檢出R質粒；多重耐藥為主；可因R質粒丟失成為敏感菌；可經接合作用在菌與菌之間轉移。第十一頁，共29頁。

②轉座子介導的耐藥性

③整合子與多重耐藥第十二頁，共29頁。

細菌對藥物產生抗性的過程也就是染色體或質粒上基因的表達過程。

第十三頁，共29頁。二、細菌耐藥的生化機制

（一）鈍化酶的產生

分解抗生素使其失去殺菌抑菌活性，亦稱抗生素滅活酶。如：

1、β-內酰胺酶（打開藥物分子結構中的β-內酰胺環）。第十四頁，共29頁。2、氨基糖苷類鈍化酶：有30余種。

3、氯霉素乙酰轉移酶：使氯霉素乙酰化

而失去抗菌活性。

第十五頁，共29頁。（二）藥物作用的靶位改變

細菌能改變抗生素作用靶位的蛋白質結構和數量，導致與抗生素結合的有效部位發生改變。如：

①鏈霉素—30s亞基上S12蛋白構型改變。

②紅霉素—50s亞基的L4和L12蛋白。第十六頁，共29頁。③青霉素--與青霉素結合蛋白（PBPs）結合，阻止肽聚糖合成。細菌改變PBPs結構或產生低親和力的PBP。

④喹諾酮類藥物--抑制DNA旋轉酶（靶點）

第十七頁，共29頁。（三）抗菌藥物的滲透障礙

G-胞壁外膜屏障作用是由孔蛋白所決定的，每菌約含105個孔蛋白通道。

突變可使孔蛋白丟失或降低表達，阻止藥物從細胞外向細胞內運輸。如銅綠假單胞菌。

第十八頁，共29頁。

（四）主動外排機制首先在大腸埃希菌中發現（四環素主動外排系統）。其結果使菌體內的藥物濃度不足，難以發揮抗菌作用（與細菌的多重耐藥性有關）。

第十九頁，共29頁。（五）細菌生物被膜及其他

細菌可通過改變自身代謝狀態逃避抗菌藥物的作用。

第二十頁，共29頁。第三節細菌耐藥性的防治

1．合理使用抗生素（1）掌握病菌與抗菌藥物敏感性關系（2）作病原學檢測和藥物敏感試驗，作為用藥參考。（3）避免濫用（療程、聯合、預防等用藥規定）第二十一頁，共29頁。用藥不安全因素分析

1）一藥多名易造成重用、誤用，可能導致藥物中毒的嚴重后果。

如：一種用于預防和治療心絞痛的—硝酸異山梨酯片和單硝酸異山梨酯，通過松弛血管平滑肌起，同時使冠脈灌注量增加，供氧量增多，緩解心絞痛。

硝酸異山梨酯片又名消心痛、二硝酸異山梨醇、硝異山梨醇、異山梨醇、依可特、心痛治、異順脈、可洛地、優舒心、安其倫、力博、納得樂、尼托羅、寧托羅、異舒吉、培欣等。

第二十二頁，共29頁。

目前我國市場上流通的2000多種常用藥品，與之相對應的商品名竟然有數萬種之多。

2）藥物劑型多、規格多，易造成重復使用。

第二十三頁，共29頁。3)看廣告吃藥當今市場競爭激烈，一產品，多家產，有國外的，中外合資的，也有國內廠家，為使自己產品打開銷路，立于不敗之地，就產生競相宣傳的狀況，如環丙沙星有印度、太原、天津；第三代頭孢菌素的產品頭孢氨噻肟，就有八種以商品命名的產品廣告，廣告內容只說好的，缺乏基本的科學態度。藥物是一把雙刃劍。（據調查排在前15種藥物中有11種是抗生素）第二十四頁，共29頁。2．嚴格執行消毒隔離制度

防止耐藥菌株擴散，避免發生交叉感染及醫院感染。

第二十五頁，共29頁。3．加強藥政管理

憑處方供給；

農牧業盡量避免供臨床應用的抗菌藥作為動物生長促進劑；有計劃地將抗菌藥物分期分批交替使用。第二十六頁，共29頁。如：北美、歐洲的養殖者發現，對飼養的牲畜使用抗生素、生長激素等可提高牲畜生長速度、牲畜出欄率和各種產品（肉、蛋、奶等）的產量，因而開始廣泛使用各種添加劑，并向全球蔓延推廣。美國曾經有12%的肉牛、58%的犢牛、23%的豬和20%的禽肉檢出殘余各種抗生素。日本曾有60%的牛、93%的豬肉被檢出殘余各種抗生素。國內，情況更為嚴重。第二十七頁，共29頁。4．研制新的抗菌藥物---針對耐藥菌。①開發新的經典