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文檔簡介
如何克服耐藥性,尋找對耐藥菌具有高效、低毒、藥理性能好的抗菌藥物已成為當代醫學研究的重點內容。第一頁,共29頁。
耐藥性發展態勢
1.病原菌對抗生素的耐藥性逐年增加;2.應用新抗生素,就有新耐藥菌株出現;3.醫院是病原菌感染和產生耐藥性的重要場所;4.腸球菌是抗生素耐藥基因的主要傳播。第二頁,共29頁。
一、抗菌藥物的種類及作用機制
(一)抗菌藥物種類
分類方法很多
1.按化學結構和性質分7大類;
2.按生物來源分為細菌、真菌和放線菌產生的三大類。
第三頁,共29頁。一、抗菌藥物的種類(按化學結構和性質)1.β-內酰胺類(β-lactams)含有β-內酰胺環。包括:青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、碳青霉烯類、
β-內酰胺酶抑制劑。2.大環內酯類(macrolides):紅霉素、螺旋霉素、羅紅霉素、交沙霉素、阿奇霉素等。3.氨基糖苷類(aminoglycosides)包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星等。4.四環素類(tetracyclines)包括四環素、多西環素、米諾環素等。第四頁,共29頁。5.氯霉素類(chloramphenicol)包括氯霉素、甲砜霉素。6.化學合成的抗菌藥物:①磺胺類:磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲嚼唑(SMZ)、甲氧芐啶(TMP),復方新諾明(SMZco)等,②喹諾酮類:包括諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、依諾沙星、培氟沙星,洛美沙星等。7.其他
抗結核藥物包括利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。多肽類抗生素包括多粘菌素類、萬古霉素、桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。第五頁,共29頁。(二)抗菌藥物的作用機制
根據對病原菌作用的特殊靶位不同,將作用機制分為4類。(P60表5-1)
1.干擾細胞壁合成
2.影響細胞膜功能
3.影響蛋白質合成
4.影響核酸代謝的藥物第六頁,共29頁。第二節細菌的耐藥機制一、遺傳機制(一)固有耐藥性(intrinsicresistance)
種屬特性所決定,由于細菌本身缺乏藥物作用的靶位導致的一種天然耐藥。第七頁,共29頁。
如:細菌對固醇類藥物;支原體對β-內酰胺類等作用于細胞壁的抗生素均不敏感。第八頁,共29頁。(二)獲得耐藥性(acquiredresistance)
表現為對藥物由敏感發展為不敏感。發生原因有
(1)染色體突變:細菌突變經常發生(自發、隨機、頻率低),其中有些突變可賦予細菌耐藥性。
第九頁,共29頁。(2)可傳遞的耐藥性
①R質粒介導的耐藥性:耐藥質粒在細菌中普遍存在。它們在菌與菌之間可通過接合、轉導和轉化等方式進行傳遞,使細菌具有耐藥性,藥物選擇使耐藥菌成為優勢群體。
第十頁,共29頁。
R質粒介導的耐藥性特點
可從宿主菌檢出R質粒;多重耐藥為主;可因R質粒丟失成為敏感菌;可經接合作用在菌與菌之間轉移。第十一頁,共29頁。
②轉座子介導的耐藥性
③整合子與多重耐藥第十二頁,共29頁。
細菌對藥物產生抗性的過程也就是染色體或質粒上基因的表達過程。
第十三頁,共29頁。二、細菌耐藥的生化機制
(一)鈍化酶的產生
分解抗生素使其失去殺菌抑菌活性,亦稱抗生素滅活酶。如:
1、β-內酰胺酶(打開藥物分子結構中的β-內酰胺環)。第十四頁,共29頁。2、氨基糖苷類鈍化酶:有30余種。
3、氯霉素乙酰轉移酶:使氯霉素乙酰化
而失去抗菌活性。
第十五頁,共29頁。(二)藥物作用的靶位改變
細菌能改變抗生素作用靶位的蛋白質結構和數量,導致與抗生素結合的有效部位發生改變。如:
①鏈霉素—30s亞基上S12蛋白構型改變。
②紅霉素—50s亞基的L4和L12蛋白。第十六頁,共29頁。③青霉素--與青霉素結合蛋白(PBPs)結合,阻止肽聚糖合成。細菌改變PBPs結構或產生低親和力的PBP。
④喹諾酮類藥物--抑制DNA旋轉酶(靶點)
第十七頁,共29頁。(三)抗菌藥物的滲透障礙
G-胞壁外膜屏障作用是由孔蛋白所決定的,每菌約含105個孔蛋白通道。
突變可使孔蛋白丟失或降低表達,阻止藥物從細胞外向細胞內運輸。如銅綠假單胞菌。
第十八頁,共29頁。
(四)主動外排機制首先在大腸埃希菌中發現(四環素主動外排系統)。其結果使菌體內的藥物濃度不足,難以發揮抗菌作用(與細菌的多重耐藥性有關)。
第十九頁,共29頁。(五)細菌生物被膜及其他
細菌可通過改變自身代謝狀態逃避抗菌藥物的作用。
第二十頁,共29頁。第三節細菌耐藥性的防治
1.合理使用抗生素(1)掌握病菌與抗菌藥物敏感性關系(2)作病原學檢測和藥物敏感試驗,作為用藥參考。(3)避免濫用(療程、聯合、預防等用藥規定)第二十一頁,共29頁。用藥不安全因素分析
1)一藥多名易造成重用、誤用,可能導致藥物中毒的嚴重后果。
如:一種用于預防和治療心絞痛的—硝酸異山梨酯片和單硝酸異山梨酯,通過松弛血管平滑肌起,同時使冠脈灌注量增加,供氧量增多,緩解心絞痛。
硝酸異山梨酯片又名消心痛、二硝酸異山梨醇、硝異山梨醇、異山梨醇、依可特、心痛治、異順脈、可洛地、優舒心、安其倫、力博、納得樂、尼托羅、寧托羅、異舒吉、培欣等。
第二十二頁,共29頁。
目前我國市場上流通的2000多種常用藥品,與之相對應的商品名竟然有數萬種之多。
2)藥物劑型多、規格多,易造成重復使用。
第二十三頁,共29頁。3)看廣告吃藥當今市場競爭激烈,一產品,多家產,有國外的,中外合資的,也有國內廠家,為使自己產品打開銷路,立于不敗之地,就產生競相宣傳的狀況,如環丙沙星有印度、太原、天津;第三代頭孢菌素的產品頭孢氨噻肟,就有八種以商品命名的產品廣告,廣告內容只說好的,缺乏基本的科學態度。藥物是一把雙刃劍。(據調查排在前15種藥物中有11種是抗生素)第二十四頁,共29頁。2.嚴格執行消毒隔離制度
防止耐藥菌株擴散,避免發生交叉感染及醫院感染。
第二十五頁,共29頁。3.加強藥政管理
憑處方供給;
農牧業盡量避免供臨床應用的抗菌藥作為動物生長促進劑;有計劃地將抗菌藥物分期分批交替使用。第二十六頁,共29頁。如:北美、歐洲的養殖者發現,對飼養的牲畜使用抗生素、生長激素等可提高牲畜生長速度、牲畜出欄率和各種產品(肉、蛋、奶等)的產量,因而開始廣泛使用各種添加劑,并向全球蔓延推廣。美國曾經有12%的肉牛、58%的犢牛、23%的豬和20%的禽肉檢出殘余各種抗生素。日本曾有60%的牛、93%的豬肉被檢出殘余各種抗生素。國內,情況更為嚴重。第二十七頁,共29頁。4.研制新的抗菌藥物---針對耐藥菌。①開發新的經典
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