利拉魯肽整體介紹第1頁/共83頁2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰糖尿病診斷2型糖尿病進展的附加因素碳水化合物

代謝參數時間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發癥體重心血管風險低血糖β細胞功能有更有效的解決辦法嗎？理想的治療藥物應從多方面干預2型糖尿病第2頁/共83頁主要內容GLP-1的發現及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物

-利拉魯肽的臨床特點

-利拉魯肽與傳統藥物對比（LEAD3）

-基于腸促胰素的治療的比較

牛牛文庫文檔分享第3頁/共83頁腸促胰素(incretin)的發現1932年，拉貝爾（LaBarre）：腸道中存在一種可以影響血糖的激素，并為之命名為腸促胰素(incretins)。1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：發表于《臨床研究雜志》（JournalofClinicalInvestigation）：腸促胰素效應（IncretinEffect）

牛牛文庫文檔分享第4頁/共83頁口服葡萄糖負荷(50g)

靜脈輸注葡萄糖（模擬相似的血糖曲線）血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時間(分)5015血漿葡萄糖900180270腸促胰素在正常胰島素應答反應中至關重要盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應答反應要強于靜脈輸注葡萄糖胰島素應答反應胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時間(分)腸促胰素效應Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)

牛牛文庫文檔分享第5頁/共83頁SlideNo.6??2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.第6頁/共83頁腸促胰素：GLP-1及GIP胰高糖素樣肽1(GLP-1：Glucagon-likepeptide-1)主要由位于回腸和結腸的L細胞合成和分泌作用于體內多個部位:胰腺β

細胞和

α

細胞、胃腸道、中樞神經系統及心臟等其作用是通過特異受體介導的葡萄糖依賴的促胰島素多肽

(GIP：glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide)主要由位于十二指腸和空腸的K細胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺

β

細胞;也可作用于脂肪細胞、神經前體細胞及成骨細胞等其作用是通過特異受體介導的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.

牛牛文庫文檔分享第7頁/共83頁GLP-1與GIP的生理作用不盡相同神經保護食欲心臟保護心輸出量胃排空胰高血糖素分泌胰島素分泌胰島素合成

β細胞增殖

β細胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪生成骨質生成

牛牛文庫文檔分享第8頁/共83頁SlideNo.9??Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)進餐進餐時間（min）時間（min）T2DM患者的腸促胰素缺陷主要為GLP-1分泌受損而非GIP第9頁/共83頁GLP-1與GIPT2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1比GIP的促胰島素分泌能力更強；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌

牛牛文庫文檔分享第10頁/共83頁GLP-1更有研發價值一種由31個氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L-細胞分泌通過進食反應分泌

(直接腔內刺激和間接神經刺激)LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg

牛牛文庫文檔分享第11頁/共83頁SlideNo.12??胰腺胃心臟大腦肝臟GLP-1具有更多針對T2DM病理生理的作用AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57Intestine心臟保護

心功能飽腹感胃排空葡萄糖輸出葡萄糖依賴胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴胰高糖素分泌β第12頁/共83頁SlideNo.13??GLP-1控制血糖具有葡萄糖濃度依賴性安慰劑

人GLP-1Mean(SE);*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)Naucketal.Diabetologia1993;36:741–462403002001000胰島素

(pmol/L)時間

(分)-30060120180********PBOGLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018020100時間

(分)****PBOGLP-1注射注射葡萄糖

(mmol/L)151050-30060120180240*******時間(分)PBOGLP-1注射240第13頁/共83頁靜脈注射GLP-1(15nmol/L)DPP-4水解失活2型糖尿病患者(n=6)健康個體(n=6)有效GLP-1(pmol/L)時間(分)–5515354505001000257379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶降解高效清除

(4–9L/min)t?=1.5–2.1min

(靜脈注射2.5–25.0nmol/L)由于半衰期短，人GLP-1臨床價值十分有限

AdaptedfromVilsb?lletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–4

牛牛文庫文檔分享第14頁/共83頁24h葡萄糖控制需要24hGLP-1注射血糖(mmol/L)時間(h)5102025150412000408162016hGLP-1注射24hGLP-1注射12000408162004510201525血糖特征:人GLP-1治療前經7天人GLP-1治療后Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–21(n=8)

牛牛文庫文檔分享第15頁/共83頁小結GLP-1是一種由進食反應刺激分泌的31個氨基酸組成的肽鏈GLP-1有多重生理作用GLP-1葡萄糖濃度依賴性調節胰島素和胰高糖素的分泌，降低血糖人GLP-1被DPP-4迅速降解，必須持續存在以達到治療效果

牛牛文庫文檔分享第16頁/共83頁主要內容GLP-1的發現及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物

-利拉魯肽的基本介紹

-利拉魯肽與傳統藥物對比（LEAD3）

-基于腸促胰素的治療的比較

牛牛文庫文檔分享第17頁/共83頁

如何使GLP-1的治療成為現實？抵抗DPP-IV降解的GLP-1類似物（GLP-1受體激動劑，Incretin類似物）抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制劑）

牛牛文庫文檔分享第18頁/共83頁基于腸促胰素的治療的研發思路Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1類似物：利拉魯肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑如：西格列汀基于腸促胰素的治療藥物第19頁/共83頁利拉魯肽是每日注射1次的人GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T?=1.5–2.1分鐘被二肽激肽酶（DPP-4）降解?形成穩定的七聚體，從皮下組織緩慢吸收?不易被DPP-4降解，不從腎臟濾過?血漿半衰期長達13小時，降糖作用>24小時-97%

氨基酸序列與人GLP-1同源通過酰基化與白蛋白結合；自聯作用C-16脂肪酸(棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽3426第20頁/共83頁利拉魯肽具有更多針對T2DM病理生理的作用＊動物實驗第21頁/共83頁利拉魯肽在低血糖水平時不誘導胰島素分泌對應的血糖平臺水平mmol/L(mg/dL)安慰劑胰島素分泌率

(pmol/kg/min)時間

(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉魯肽

數據為平均±SEM;2型糖尿病患者

(n=11)

Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128

牛牛文庫文檔分享第22頁/共83頁利拉魯肽在低血糖時不抑制胰高糖素分泌Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.Dataaremean±SEM利拉魯肽不抑制低血糖誘導的胰高糖素分泌1

利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調節應答胰高糖素

(pq/ml)分鐘對應的血糖平臺水平mmol/l(mg/dl)利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)

牛牛文庫文檔分享第23頁/共83頁利拉魯肽對β細胞有多重積極作用分泌能力胰島素原/胰島素第一時相胰島素分泌β細胞功能(HOMA)β細胞量2型糖尿病患者動物實驗體外研究β細胞凋亡β細胞的葡萄敏感性(胰島素分泌率)β細胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91

牛牛文庫文檔分享第24頁/共83頁利拉魯肽可改善第一時相胰島素分泌和

β細胞最大胰島素分泌能力鉗夾試驗胰島素平均值利拉魯肽安慰劑血清胰島素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716時間(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一時相胰島素分泌β細胞最大胰島素分泌能力精氨酸刺激試驗DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.

牛牛文庫文檔分享第25頁/共83頁LEAD研究在2型糖尿病領域最大，最全面的III期臨床試驗>4,000例2型糖尿病患者5個隨機、對照、雙盲研究1個隨機、對照、開放研究>40個國家挑戰目前對2型糖尿病治療的預期

牛牛文庫文檔分享第26頁/共83頁SlideNo.27??LEAD可用于2型糖尿病的序貫治療飲食/運動口服一種降糖藥加用另一種口服藥加第三種口服藥或開始胰島素治療利拉魯肽單藥vs.SULEAD3利拉魯肽+MET

vs.SU+MET

LEAD2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉魯肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉魯肽+MET+SUvs.甘精胰島素+MET+SULEAD5利拉魯肽+MET和/或SUvs.艾塞那肽（Exenatide）+MET和/或SULEAD6LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Allstudies26weeks’duration(LEAD3=52weeks);allRCT;Marreetal.DiabeticMedicine2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;DOI:10.2337/dc08-2124

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;inpress(LEAD-6).第27頁/共83頁LEAD3

單藥治療LEAD2

聯合二甲雙胍LEAD1

聯合磺脲類LEAD4

二甲雙胍+噻唑烷二酮LEAD5

二甲雙胍+磺脲類隨機患者74610911041533581研究時間(周)5226262626年齡

(歲)53.056.856.155.157.5糖尿病時間(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖

(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5體重

(kg)98.888.681.696.385.4LEAD研究:基線資料Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57Suppl.1):A159(LEAD5).

牛牛文庫文檔分享第28頁/共83頁利拉魯肽降低HbA1c最大達1.6%全部患者,除?之前接受飲食和運動控制的患者,?之前接受OAD單藥治療的患者*與對照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4聯合SULEAD-1?

聯合Met

LEAD-2?

聯合Met+TZD

LEAD-4

聯合Met+SULEAD-5

-1.6單藥LEAD-3?51%43%基線A1c%Met和/或SULEAD-6

-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化(%)-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第29頁/共83頁利拉魯肽可使更多患者達到HbA1c控制標準(<7%)#全部人群中達到ADA標準的患者(LEAD-4,-5,-6);飲食、運動控制失敗后加用利拉魯肽的患者

(LEAD-3);或OAD單藥治療加用利拉魯肽的患者(LEAD-2,-1).*p<0.01,**p<0.001,***p≤0.0001，與活性對照相比#達標的患者百分比(%)LEAD-1

聯合SULEAD-2

聯合MetLEAD-4聯合Met+TZDLEAD-5聯合Met+SULEAD-3單藥治療LEAD-6聯合Met±SU*********************利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素艾塞那肽安慰劑Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第30頁/共83頁利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)10二甲雙胍

+磺脲類

LEAD5

利拉魯肽降低FPG(2周內)降低三餐后血糖周180281226987利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg0123PPG降低

(mmol/L)聯合磺脲類LEAD1

聯合二甲雙胍LEAD2

二甲雙胍

+TZDLEAD4

單用LEAD3利拉魯肽1.8+二甲雙胍+磺脲類甘精胰島素+二甲雙胍+磺脲類Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);NauckM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):84-90.(LEAD2);GarberA,etal.Lancet.2009Feb7;373(9662):473-81.(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5).第31頁/共83頁利拉魯肽降低體重最大達3.2kg體重變化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0+2.1聯合SULEAD-1

聯合MetLEAD-2

聯合Met+TZDLEAD-4

聯合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3聯合Met和/或SULEAD-6

安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*與對照相比具有顯著差異-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第32頁/共83頁利拉魯肽可降低收縮壓SBP變化(mmHg)聯合SU

LEAD-1聯合Met

LEAD-2聯合Met+TZD

LEAD-4聯合Met+SULEAD-5單藥治療LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-2.5-2.0聯合Met和/或SULEAD-6

-1.1全部患者。***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，與基線相比。安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第33頁/共83頁主要內容GLP-1的發現及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物

-利拉魯肽的基本介紹

-利拉魯肽與傳統藥物對比（LEAD3）

-基于腸促胰素的治療的比較

牛牛文庫文檔分享第34頁/共83頁LEAD3：與傳統藥物比較第35頁/共83頁LEAD3研究設計052104Time(周)-3利拉魯肽1.8mg一天一次(n=247)利拉魯肽1.2mg一天一次(n=251)格列美脲8mg一天一次(n=248)T2DM，年齡18-80歲既往飲食/運動或口服藥單藥治療，劑量達到最大劑量的一半HbA1c

≤11.0%(飲食和運動)

≥7.0%and≤10.0%(口服藥)FPG

7.0–13.9mmol/L(飲食和運動)

≤12.2mmol/L(口服藥)BMI≤45kg/m2138個研究中心（美國和墨西哥），隨機雙盲，雙模擬研究利拉魯肽劑量調整期利拉魯肽1.8mg一天一次(n=154)格列美脲8mg一天一次(n=137)利拉魯肽1.2mg一天一次(n=149)隨機雙盲(52周)開放性觀察(52周)隨機化后停用口服藥Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3).Dataaremean(SD).

牛牛文庫文檔分享第36頁/共83頁LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達標（５２周）6.59.08.58.07.57.00WeeksHbA1c(%)LEAD3,飲食運動控制的患者利拉魯肽1.2mg單藥治療利拉魯肽1.8mg單藥治療格列美脲8mg481216202428323640444852ChangeinHbA1c(%)*-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2-1.6-1.6-1.2-0.9Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3).Dataaremean(SD).

牛牛文庫文檔分享第37頁/共83頁LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達標（2年）Observedmean±2SE,noimputationformissingvalues7.5%7.1%6.9%

牛牛文庫文檔分享第38頁/共83頁LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療FPG控制優于格列美脲

牛牛文庫文檔分享第39頁/共83頁LEAD3研究:

低血糖發生率明顯低于格列美脲（2年）

p<0.0001p<0.00010.230.211.76Rateofminorhypoglycemia

(eventsperpatient-Year)

牛牛文庫文檔分享第40頁/共83頁SlideNo.41??應用利拉魯肽無嚴重低血糖發生不同HbA1c控制水平時的低血糖發生率LEAD1-6薈萃分析N=3967Diabetes2010;59(Suppl.1):A208–9(764-P)低血糖事件/患者-年第41頁/共83頁LEAD3研究:

利拉魯肽降低體重并長期維持（2年）Observedmean±2SE,noimputationformissingvalues.-2.8kg-2.3kg+1.0kgChangeinbodyweight(kg)81624324048566472808896104

牛牛文庫文檔分享第42頁/共83頁與傳統藥物比較：利拉魯肽的特點維持血糖長期達標葡萄糖濃度依賴性降糖，低血糖發生率明顯低于傳統藥物降低體重并長期維持改善β細胞功能降低收縮壓，改善CVD風險第43頁/共83頁主要內容GLP-1的發現及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物

-利拉魯肽的基本介紹

-利拉魯肽與傳統藥物對比（LEAD3）

-基于腸促胰素的治療的比較

牛牛文庫文檔分享第44頁/共83頁基于腸促胰素治療的分類Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1類似物：利拉魯肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑如：西格列汀基于腸促胰素的治療藥物第45頁/共83頁1860研究：比較利拉魯肽與西格列汀第46頁/共83頁已知GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑特點GLP-1受體激動劑注射不受內源性分泌制約GLP-1升至藥理學水平強效降低體重惡心時有發生DPP-4抑制劑口服受內源性分泌水平的限制GLP-1水平在生理范圍內升高療效適中體重無變化耐受性良好

牛牛文庫文檔分享第47頁/共83頁藥理濃度的GLP-1才能夠恢復其降糖作用生理水平GLP-11

(15mM高糖鉗夾)藥理水平GLP-12

(15mM高糖鉗夾)00306090120時間(分)100020003000400050006000胰島素(pmol/L)GLP-1輸注時間(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120時間(分)胰島素(pmol/L)50006000GLP-1輸注時間(1.0pmol/kg/min)血漿GLP-1:

46pM健康人血漿GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血漿GLP-1:

126pM2型糖尿病患者Vilsb?lletal.Diabetologia2002;45:1111–9.9H?jbergetal.Diabetologia200810

牛牛文庫文檔分享第48頁/共83頁1860研究設計利拉魯肽1.8mg西格列汀100mg篩查26周利拉魯肽1.2mg擴展研究隨機、開放、三組活性藥物對照、平行研究11中心：歐洲，美國，加拿大665例患者入組基線平均HbA1c8.5%PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文庫文檔分享第49頁/共83頁人口學及基線資料利拉魯肽

1.2mg利拉魯肽

1.8mg西格列汀

100mg隨機患者人數225221219性別：男性/女性116/109116/105120/99年齡（年）55.9(9.6)55.0(9.1)55.0(9.0)BMI,kg/m232.6(5.2)33.1(5.1)32.6(5.4)糖尿病病程6.0(4.5)6.4(5.4)6.3(5.4)HbA1c%8.4(0.8)8.4(0.7)8.5(0.7)FPG,mmol/L10.1(2.4)9.9(2.4)10.0(2.0)血壓,mmHg:SystolicDiastolic131.2(14.4)80.3(9.0)133.4(14.5)81.5(8.5)132.1(14.8)81.9(9.1)Dataaremean(SD)unlessstatedotherwisePratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文庫文檔分享第50頁/共83頁Bothp<0.00010.0Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysissetlastobservationcarriedforward(LOCF).p-valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26.Estimatedtreatmentdifferencesarefromananalysisofcovariance(ANCOVA)modelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariate平均HbA1c

變化PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文庫文檔分享第51頁/共83頁SlideNo52達到ADA/EASD及AACE血糖控制標準患者比例ADA/EASD<7.0%AACE≤6.5%56%35.1%21.2%43.7%22%11.3%p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0059LOCFFAS

Subjectsreachingtarget(%)PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第52頁/共83頁平均體重變化Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysissetLOCF.p-valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26.EstimatedtreatmentdifferencesarefromanANCOVAmodelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariateBothp<0.0001-0.96-2.86-3.38PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文庫文檔分享第53頁/共83頁輕度低血糖事件

(confirmed<3.1mmol/L)Onemajorhypoglycaemicepisode(liraglutide1.2mggroup;bloodglucoselevel,3.6mmol/L)withoutseizuresorcomaDataarefromthesafetyanalysissetPratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文庫文檔分享第54頁/共83頁復合終點HbA1c<7.0%,無體重增加及低血糖事件24.0%17.1%13.5%6.2%HbA1c<7.0%,無體重增加且SBP<130mmHg34.9%45.9%p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0005SBP,systolicbloodpressurePratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文庫文檔分享第55頁/共83頁

伴有惡心的患者比例(%)使用利拉魯肽的患者出現惡心癥狀，往往呈一過性16DataarefromthesafetyanalysissetPatients(%)10864201214Liraglutide1.2mgLiraglutide1.8mgSitagliptin100mg024681012141618202224263412111NumbersnexttodatapointsarenumbersofpatientswithdrawnduetonauseaTime(weeks)PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.

牛牛文庫文檔分享第56頁/共83頁GLP-1受體激動劑的比較Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1類似物：利拉魯肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑如：西格列汀基于腸促胰素的治療藥物第57頁/共83頁SlideNo.58??出現抗體增多的患者比率利拉魯肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲雙胍243%8.6%97%的氨基酸與人GLP-1同源53%

的氨基酸與人GLP-1同源利拉魯肽抗體未導致療效降低Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092內源性人GLP-1利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽:與人GLP-1同源性高，較少產生抗體第58頁/共83頁LEAD6研究設計BID,twicedaily;OD,oncedailyBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).T2DM18–80歲HbA1c:7.0-11.0%BMI≤45kg/m2二甲雙胍和/或磺脲類10gBID22周

利拉魯肽(n=233)0.6mgOD1周

1.2mgOD1周二甲雙胍和/或磺脲類繼續使用，劑量同前1.8mg

OD

24周Exenatide(n=231)5gBID4周0.6mgOD

1周1.8mgOD14周1.2mgOD

1周入選26周14周132個研究中心（美國和歐洲），隨機，開放，平行研究延長觀察期

牛牛文庫文檔分享第59頁/共83頁人口統計學資料及患者基線特征Buseetal.Lancet2009;374:39–47利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID隨機入組人數233231性別（男/女）114/119127/104年齡（歲）56.3(9.8)57.1(10.8)BMI（kg/m2）32.9(5.5)32.9(5.7)糖尿病病程（年）8.5(6.2)7.9(5.9)既往治療（%）：二甲雙胍二甲雙胍+磺脲類磺脲類64(28)145(62)24(10)63(27)147(64)21(9)HbA1c（%）8.2(1.0)8.1(1.0)FPG（mmol/L）9.8(2.5)9.5(2.4)血壓（mmHg）：收縮壓舒張壓132(16.2)80(8.4)134(17.0)79(8.9)除特殊說明，數據均為均數（標準差）

牛牛文庫文檔分享第60頁/共83頁SlideNo.61??*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009LEAD6：與艾塞那肽相比，利拉魯肽

藥代動力學曲線平穩，能夠保證24小時有效利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間(h)0246810***12141618202224利拉魯肽濃度(nmol/L)艾塞那肽濃度(pmol/L)第61頁/共83頁利拉魯肽降低HbA1c顯著優于艾塞那肽Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47-1.12-0.79

牛牛文庫文檔分享第62頁/共83頁利拉魯肽組患者HbA1c的達標率更高Buseetal.Lancet2009;374:39–4754433521

牛牛文庫文檔分享第63頁/共83頁LEAD6研究：

利拉魯肽控制FPG顯著優于艾塞那肽

牛牛文庫文檔分享第64頁/共83頁利拉魯肽組患者平均體重降低3.2KgBuseetal.Lancet2009;374:39–47Mean(2SE)兩不同治療組間無顯著性差異

牛牛文庫文檔分享第65頁/共83頁利拉魯肽組平均降低sBP2.51mmHgMean(2SE)兩不同治療組間無顯著性差異Buseetal.Lancet2009;374:39–47-2.51-2.00

牛牛文庫文檔分享第66頁/共83頁LEAD6研究：

利拉魯肽改善β細胞功能優于艾塞那肽較基線改善32.12%較基線改善2.74%p<0.0001Liraglutide1.8mgODExenatide10μgBIDBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).

牛牛文庫文檔分享第67頁/共83頁療效總結利拉魯肽1.8mgOD與艾塞那肽10μgBID相比：降低HbA1c的效果更顯著控制FPG的效果更優患者HbA1c達標率（HbA1c<7.0%和≤6.5%）更高減輕體重及降低收縮壓方面二者相當有效改善β細胞功能利拉魯肽在良好控制血糖的同時安全性如何？

牛牛文庫文檔分享第68頁/共83頁利拉魯肽輕度低血糖（確定血糖<3.1mmol/L）發生少于艾塞那肽艾塞那肽組有兩次重度低血糖事件發生Buseetal.Lancet2009;374:39–471.932.60

牛牛文庫文檔分享第69頁/共83頁利拉魯肽組發生惡心的頻率顯著低于艾塞那肽數據為占所暴露于治療的患者人數的比例(%)(安全人群)Buseetal.Lancet2009;374:39–47***p<0.0001不同治療組間比較(利拉魯肽治療與艾塞那肽治療比較，發生惡心的比值比為0.448)

牛牛文庫文檔分享第70頁/共83頁安全性小結

利拉魯肽1.8mgOD與艾塞那肽10μgBID相比：更少的輕度低血糖風險更少的重度低血糖發生(利拉魯肽組為0，艾塞那肽組為0.02次/患者·年)更少的持續性惡心Buseetal.Lancet2009;374:39–47

牛牛文庫文檔分享第71頁/共83頁LEAD-6總結利拉魯肽1.8mgOD與艾塞那肽