白血病醫院腫瘤血液科

主要內容白血病概述(Introduction)1急性白血病2

慢性髓細胞白血病

3慢性淋巴細胞白血病

42學習重點掌握白血病分類、急性白血病FAB分型、診斷治療。熟悉急慢性白血病臨床表現和實驗室檢查。了解白血病發病情況、病因和發病機制。3概述白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病:

白血病細胞出現自我更新增強、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，導致造血受抑、器官浸潤。細胞停滯在較早階段，多為原始及早期幼稚細胞，病情發展迅速，自然病程僅數月。細胞分化停滯在較晚階段，多為較成熟細胞，自然病程數年。急性慢性定義45IntroductionO67概論白血病急性/慢性急性淋巴細胞白血病Text急性髓細胞白血病慢性淋巴細胞白血病慢性髓細胞白血病少見類型白血病：HCLPLL臨床分類8概論我國白血病發病率為2.76/10萬兒童及35歲以下成人中腫瘤死亡率位居第1位我國急慢性之比為5.5：1

AML>ALL>CML>CLL

成人AML兒童ALL流行病學9概論流行病學10概論電離輻射日本前蘇聯國內病因學11概論病毒和免疫功能異常人類T淋巴細胞病毒I型（HTLV-I）病因學12概論化學因素：苯、化療藥物、皮膚病藥物病因學13概論遺傳因素家族Downs綜合征(50/10萬)病因學14概論遺傳因素家族Fanconi貧血、ATM病因學15概論其他血液病：

真紅、原發性血小板增多癥、骨纖、MDS、PNH、MM等病因學16概論白血病

癌基因抑癌基因失衡原癌基因突變克隆性異常造血病因學17急性白血病白血病概述(Introduction)1急性白血病2

慢性髓細胞白血病(ChronicMyeloidLeukemia)3

慢性淋巴細胞白血病(ChronicLymphoblasticLeukemia)418急性白血病造血干細胞惡性克隆性疾病，發病時骨髓中異常的原始細胞及幼稚細胞大量增殖并抑制正常造血，廣泛浸潤肝、脾、淋巴結等臟器臨床特征：

貧血

出血

感染

器官浸潤

定義19急性白血病急性淋巴細胞白血病（共3型）急性髓細胞白血病（共8型）ALLL1ALLL3ALLL2AMLM0AMLM1AMLM2AMLM3AMLM4AMLM5AMLM6

急性白血病FAB分型AMLM7MICM分型MIC分型20急性白血病FABM0急性髓細胞白血病微分化型骨髓原始細胞>30%無Auer小體光鏡下類似L2型細胞電鏡下MPO+、CD33、CD13等可（+）21急性白血病FABM1急性髓細胞白血病未分化型未分化原粒占骨髓非紅系有核細胞的90%以上MPO（+）>3%Ⅰ型：胞漿中無顆粒Ⅱ型：胞漿中少數顆粒

22急性白血病FABM2急性粒細胞白血病部分分化型原粒細胞

30%-89%

單核細胞<20%其他粒細胞>10%M2a：即M2型M2b：嗜中性異常中幼粒細胞>30%23急性白血病FABM3急性早幼粒細胞白血病骨髓中以多顆粒的早幼粒細胞為主，此類細胞占非紅系≥30%90%的患者出現特異性染色體t(15；17)(q22；q21)改變維A酸誘導分化24急性白血病FABM4急性粒-單核白血病骨髓中原始細胞占非紅系的30%以上各階段粒細胞占30-80%各階段單核＞20%25急性白血病FABM5急性單核細胞白血病原單、幼單及單核細胞占骨髓非幼紅≥80%原單≥80%M5a原單＜80%M5b26急性白血病FABM6急性紅白血病骨髓中幼紅≥50%非紅系中原始細胞≥30%27急性白血病FABM7急性巨核細胞白血病骨髓中原始巨核≥30%血小板抗原（+）血小板過氧化物酶（+）28急性白血病L1：原始和幼稚淋巴細胞以小細胞（直徑≤12μm）為主ALLL129急性白血病L2：原始和幼稚淋巴細胞以大細胞（直徑

＞12μm）為主ALLL230急性白血病L3：原始和幼稚淋巴細胞以大細胞為主，大小較一致，細胞內有明顯空泡，胞漿嗜堿，染色深ALLL331急性白血病MICM白血病分型形態學

(M)免疫學

(I)細胞遺傳學

(C)分子遺傳學

(M)32急性白血病WHOAML染色體易位AML：（1）AMLt(8;21)(q22;q22),CBF-/ETO

(2）APLt(15;17)(q22;q11-12),PML/RAR(3)M4EOinv(16)(p13q22)(4)AML伴11q23(MLL)異常33急性白血病WHOALL前B細胞急性淋巴細胞白血病：

（1）t(9;22)(q34;q11),BCR/ABL

(2）11q23MLL重組

(3)t(1;19)(q23;q22),E2A/PBX1

(4)t(12;21)(p12;q22),ETV/CBF前T細胞急性淋巴細胞白血病

Burkitt’s細胞白血病34急性白血病正常骨髓造血功能受抑制表現多為首發癥狀呈進行性發展1/2為早期表現40%為早期表現貧血感染出血臨床表現35急性白血病臨床表現貧血36臨床表現

貧血貌37急性白血病臨床表現感染38急性白血病臨床表現感染39急性白血病臨床表現出血40出血體征急性粒單核細胞白血病-皮膚瘀斑41出血體征急性巨核細胞白血病—皮膚出血42急性白血病臨床表現器官和組織浸潤

（一）淋巴結和肝脾大：淋巴結腫大：急淋多見縱隔淋巴結腫大：T細胞急淋白血病肝、脾大：輕/中度（巨脾：慢粒急變）（二）骨骼和關節：胸骨下端壓痛關節、骨骼疼痛：兒童多見骨骼劇痛：骨髓壞死43急性白血病臨床表現器官和組織浸潤（三）綠色瘤（粒細胞肉瘤）

M1、M2：

常累及骨膜，以眼眶部位最常見，可引起眼球突出，復視或失明（四）口腔和皮膚：

牙齦增生腫脹：M4、M5

藍灰色斑丘疹或皮膚粒細胞肉瘤（皮膚隆起、變硬、紫蘭色結節）44AcuteLeukemiaOncologyandhematology臨床表現器官和組織浸潤M1、M245浸潤體征急性粒單核細胞白血病-M446浸潤體征急性粒單核細胞白血病-M447浸潤體征急性單核細胞白血病(M5)48急性白血病臨床表現器官和組織浸潤（五）中樞神經系統白血病（CNS-L）：ALL常見（兒童尤甚）；化療藥物難以通過血腦屏障引起CNS-L，可發生在各個時期，常發生在緩解期。髓外復發的根源。

CNS-L臨床表現：頭痛、頭暈、嘔吐、頸項強直，甚至抽搐、昏迷。（六）睪丸（浸潤）：多為一側性，無痛性腫大。多見于急淋化療緩解后男性幼兒或青年，髓外復發的根源之一。（七）其它器官浸潤：心、肺、消化道、泌尿道等。49急性白血病臨床表現器官和組織浸潤中樞系統白血病50急性白血病WBC↑(多數)，原始或幼稚細胞30%-90%，甚至>95%白細胞增多性白血病：WBC>10×109/L高白細胞性白血病：WBC>100×109/L

白細胞不增多性白血病：WBC正常或減少（低者<1.0×109/L），血片中可見幼稚細胞

HGB↓（正常細胞性），可見幼紅

PLT↓，約50%患者PLT<60×109/L，晚期極度減少實驗室檢查外周血象51急性白血病FAB:白血病性原始細胞30%（占髓系有核細胞)。WHO:白血病性原始細胞20%（占髓系有核細胞)。*低增生性急性白血病：增生低下（約10%AML）原始細胞>30%。白血病性原始細胞：胞體大，核漿比例大，核形態異常（切跡、凹陷、分葉），染色質粗糙，排列紊亂、核仁明顯。Auer小體：常見于急非淋，不見于急淋。實驗室檢查骨髓象52急性白血病Oncologyandhematology實驗室檢查白血病原始細胞53急性白血病實驗室檢查細胞化學急淋白血病急粒白血病急單白血病過氧化物酶（MPO)（-）分化差（-）(+)分化好(+)-(+++)（-）-（+）糖原染色（PAS)（+）成塊或顆粒狀彌漫性淡紅色(-)或(+)彌漫性淡紅色或顆粒狀(-)或(+)非特異性酯酶（NEC)（-）NaF抑制不敏感50%(-)或(+)NaF抑制50%（+）中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)增加減少或（-）正常或增加54急性白血病實驗室檢查免疫學檢查ALL免疫表型兒童(%)成人(%)FAB分布B系TdT+CD19+HLA-DR+8876早前B-ALLCD10-511L1L2普通B-ALLCD10+6551L1L2前B-ALLCD10+CyIg+1510L1成熟B-ALLTdTCD10SIg+34L3T系TdT+CyCD3+CD7+1224前T-ALLCD2-CD1a-sCD317L1L2T-ALLCD2+CD5CD8CD41117L1L255急性白血病實驗室檢查免疫學檢查AL分值B系ALLT系ALLAML2CD79aCyCD22CyIgMCD3TCR-αβTCR-γδCyMPO1CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD10CD13CD33CDw650.5TdTCD24TdTCD7CD1aCD14CD15CD64CD117白血病免疫學積分系統（EGIL，1998）56急性白血病實驗室檢查染色體和基因改變

某些白血病伴有特異的染色體和基因的改變。如M3t(15;17)(q22;q21)PMLRARα

PML/RARα融合基因某些白血病可有N-ras癌基因點突變、活化，抑癌基因P53、Rb失活。57急性白血病實驗室檢查染色體和基因改變58急性白血病實驗室檢查染色體和基因改變59急性白血病實驗室檢查染色體和基因改變預后染色體異常融合基因常見白血病類型低危t(8;21)(q22;q22)t(15;17)(q22;q22)inv(16)(p13q22)t(16;16)(p13;q22)del(16)AML1-ETOPML-RARαCBFβ-MYH11CBFβ-MYH11M2M3M4EoM4Eo中危正常核型t(9;11)(p22;q23)del(9q)del(11q)del(20q)-Y+8+11+13+21高危復雜核型:inv(3)(q21q23)/t(3;3)(q21q26)、t(6;9)(p23q34)t(6;11)(q27q23)、del(5q-)、-5、del(7q)、-760急性白血病實驗室檢查血液生化改變血清乳酸脫氫酶可增高：M4、M5多見，但增高程度不如ALL血和尿中尿酸增高（尤其化療期間）：尿中尿酸可出現結晶血清和尿溶菌酶活性增高：M4、M5，而ALL常降低凝血檢測異常：發生DIC或纖溶亢進*合并CNS-L時：腦脊液壓力增高，清濁度隨所含的細胞數而異。WBC和蛋白質，糖定量，涂片可找到白血病細胞。61急性白血病貧血、出血、感染、器官浸潤急性白血病

骨髓象外周血象MICM分型臨床診斷62急性白血病鑒別診斷骨髓異常增生綜合癥

相同點

不同點全血細胞減少見原始幼稚細胞進行性貧血皮膚出血點

病態造血，原始細胞<20%

髓系CD13/CD33/CD34染色體核型異常不同RBC:紅細胞大小不均，異形，偶見巨大紅細胞、巨大血小板*RAEB-tAL63急性白血病鑒別診斷類白血病

相同點

不同點

外周血白血病增多見異形淋巴細胞

傳單：異淋（形態與原始細胞不同），血清中嗜異性抗體效價↑，病程短可自愈

百日咳

傳染性淋巴細胞增多癥

風疹64急性白血病鑒別診斷巨幼細胞貧血

相同點

不同點

慢性進行性貧血為主

骨髓中原始細胞不增多幼紅細胞PAS（-）（易與M6混淆）65急性白血病鑒別診斷急性粒缺恢復期

相同點

不同點

外周血見幼稚粒細胞

因骨髓中早幼粒細胞明顯增加而易混淆早幼粒中無Auer小體，多有明確病因（藥物或感染）PLT正常，短期內骨髓成熟粒細胞恢復正常66一般治療抗白血病治療治療急性白血病67急性白血病一般治療防治感染：無菌操作、抗菌素、細胞生長因子、靜注丙球改善貧血：Hb＜60g/L，輸全血或少漿血控制出血：PLT＜20×109/L或有活動性出血，輸注單采血小板68急性白血病一般治療高白細胞血癥（白細胞淤滯癥）

呼吸困難、低氧血癥、反應遲鈍、言語不清等。處理：血細胞分離機；化療(可選用化療前短暫預處理方案）：地塞米松(ALL）、羥基脲(AML）；預防白血病細胞溶解綜合征。69一般治療高尿酸血癥腎病

白血病細胞大量破壞→血、尿中尿酸↑→腎小管阻塞→高尿酸血癥腎病：少尿、無尿、急性腎功衰竭。處理：多飲水、堿化尿液，別嘌呤醇0.1gtid。如有少尿、無尿→急性腎衰處理。急性白血病70急性白血病抗白血病治療AML緩解率：60%-85%

五年無病生存率：30-40%ALL緩解率：72%-77%

五年無病生存率：50%治療71急性白血病抗白血病治療化療的策略：早期、聯合、充分、間歇和分階段。目的：完全緩解并延長生存期。完全緩解（CR）：癥狀和體征消失外周血WBC分類：無白血病細胞、

血象恢復骨髓象：原始細胞5%MICM:正常化治療72細胞增殖周期

G0

G1

M

S

G273急性白血病抗白血病治療誘導緩解治療維持治療鞏固強化治療（爭取1-2療程）（2療程）（持續3年以上）治療74急性白血病ALL治療誘導緩解

兒童：VP方案，完全緩解率達80%。

成人：VP方案，完全緩解率50%。

VLPVDPVDLPHD-CTXHD-MTX成人ALL應予早期鞏固強化治療，然后繼續維持治療3-4年急性白血病化療藥物用法和毒性治療75急性白血病ALL治療鞏固強化完全緩解后鞏固強化：原誘導方案

VP-16+Arc-C

大劑量甲氨喋呤+亞葉酸鈣成人ALL：鞏固強化間歇期需用6-巰嘌呤/甲氨喋呤口服治療76急性白血病ALL治療維持治療

延用上述方案，延長間歇期，3-5年。

中樞神經系統白血病預防:緩解前或至少緩解開始時用甲氨喋呤+Ara-C（單獨或聯合使用）放射治療治療77急性白血病AML治療原則誘導緩解早期強化定期鞏固勿需長期維持治療78急性白血病AML治療誘導緩解

DA：緩解率85%

HA：緩解率85%

HOAP：緩解率85%

APL(M3)：維甲酸：緩解率可達85%

亞砷酸：緩解率可達65%-98%治療79急性白血病AML治療鞏固強化

原誘導方案鞏固4-6療程；中劑量Ara-C；

與原誘導方案無交叉耐藥如VP16+米托蒽醌。每1-2個月化療1次，共計1-2年，以后停用化療，密切隨訪。治療80急性白血病APL治療急性早幼粒細胞白血病（APL，AML-M3）骨髓形態為胞漿含粗大顆粒和Auer小體（也有微顆粒變異型）異常早幼粒細胞增生臨床常有嚴重出血90%患者見特異性染色體異位t(15;17)化療敏感（化療耐藥發生率小于5%），緩解生存期長，但早期死亡率高81急性白血病APL治療全反式維甲酸（ATRA）

三氧化二砷(As2O3)：亞砷酸注射液

82急性白血病APL治療維甲酸綜合癥：見于APL單用ATRA誘導緩解中，發生率3-30%發熱、低血壓、肌肉疼痛、肺間質浸潤、積液、腎功衰竭等處理：吸氧、利尿、地米、白血病單采、化療亞砷酸：誘導細胞分化和凋亡83急性白血病其它類型AML

老年患者：減少常規劑量

過度虛弱PSMDS-RAEB-T低增生性白血病繼發性白血病

高白細胞白血病：細胞分離術→化療

難治及復發：Ara-C/DNR/米托蒽醌/VP1684急性白血病CNS-L治療

CNS-L：髓外復發根源，急淋尤為突出

預防：緩解后鞘內注射MTX

治療：MTX10-15mg/次，2次/w，直至腦脊液細胞數及生化檢查正常→改用5mg-10mg，1次/6-8w，至化療結束停用如MTX療效欠佳，可改用Ara-c，同時用可顱部放射線照射+脊髓照射（骨髓抑制重）

85急性白血病BMT/SCT治療自體骨髓移植（ABMT）異體骨髓移植異基因BMT（allo-BMT）同基因BMT（syn-BMT）86急性白血病

目前認為除標危組急淋因化療效果好，不必在CR1后進行BMT外，所有AL只要有HLA匹配的同胞供髓者都應有盡在CR1期進行allo-BMT，年齡<50歲為妥。BMT/SCT治療87急性白血病未經治療的AL平均生存期3個月ALL：1-9y預后好成年預后差>60y預后最差AML：隨年齡預后差其它預后差因素：WBC>50×109/L；PLT<30×109/L

染色體:5-,7-,5q-,7q-

t(9;22)→ALL繼發于放、化療AL；化療效差MDS-RAEBT-→AL預后好

M3、t（8;21)、inv(16)、+21臨床預后88慢性髓細胞白血病白血病概述(Introduction)1

急性白血病(AcuteLeukemia)2

慢性髓細胞白血病

3

慢性淋巴細胞白血病(ChronicLymphoblasticLeukemia)489慢性髓細胞白血病慣稱慢粒，為多能造血干細胞惡性骨髓增生性疾病，主要累及髓系。受累細胞系中大多可見Ph染色體和BCR-ABL融合基因，病程發展緩慢，脾臟腫大。定義90慢性髓細胞白血病臨床表現91發病：東方黃種人居多年齡：20-40歲青壯年(國內中位發病年齡45-50歲）病程：慢性，平均3-4年癥狀：腹脹、盜汗、消瘦體征：脾臟腫大或巨脾臨床表現慢性髓細胞白血病92慢性期加速期急變期慢性髓細胞白血病臨床表現93慢性髓細胞白血病慢性期（CP）數年乏力、低熱、貧血、脾大、白血病淤滯癥外周血：WBC20109/L，原始細胞(I+II型)<10%，嗜酸和嗜堿細胞增多骨髓象：增生明顯或極度活躍，以粒系增生為主，原始細胞(I+II型)<10%NAP活性減低或消失Ph染色體陽性或BCR/ABL融合基因陽性血尿尿酸增高，LDH增高

臨床表現94慢性髓細胞白血病加速期（AP）數月-數年不明原因的發熱、貧血、出血和骨骼疼痛脾進行性增大和WBC增大，醫治無效不明原因PLT增多或減少原始細胞(I+II型)在外周血和骨髓中達10%-19%出現Ph以外的染色體異常骨髓中明顯膠原纖維增生CFU-GM培養集簇增多而集落減少

臨床表現95慢性髓細胞白血病急變期（BP）CML終末期數月急粒變、急淋變、急單變外周血原粒+早幼粒細胞>30%骨髓：原始細胞或原淋+幼淋或原單+幼單>20%，原粒+早幼粒細胞>50%出現髓外原始細胞浸潤臨床表現96慢性髓細胞白血病診斷標準持續性白細胞增高骨髓象脾腫大Ph染色體陽性或BCR-ABL融合基因陽性臨床診斷97慢性髓細胞白血病外周血

臨床診斷98慢性髓細胞白血病鑒別診斷繼發性脾大

相同點

不同點

脾臟增大

血吸蟲病、瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾亢無典型外周血、骨髓表現Ph染色體、BCR-ABL陰性99慢性髓細胞白血病鑒別診斷類白血病反應

相同點

不同點外周血WBC增多

常并發于感染、惡性腫瘤等疾病。脾大略輕。WBC可達50×109／L，但嗜酸、嗜堿粒細胞不增多，中性粒胞質中可見中毒顆粒。RBC、PLT大多正常。NAP反應增強。Ph染色體陰性。病因消除后，反應消除。

100慢性髓細胞白血病鑒別診斷骨髓纖維化

相同點

不同點脾臟增大、巨脾外周血白細胞增多見幼粒細胞

原發性骨纖以髓外造血及纖維化為主外周血WBC升高，但<50×109／L、嗜酸、嗜堿性粒細胞不增多NAP升高無Ph染色體骨穿干抽101慢性髓細胞白血病治療CML療效評估療效水平療效判定血液學完全血液學緩解(CHR)全血計數和WBC分類正常，無髓外浸潤細胞遺傳學完全細胞遺傳學緩解(CCR)至少檢查20個分裂相，Ph+細胞0主要細胞遺傳學緩解(MCR)Ph+細胞0-35%部分細胞遺傳學緩解Ph+細胞1-35%次要細胞遺傳學緩解Ph+細胞36-65%微小細胞遺傳學緩解Ph+細胞66-95%分子學完全分子學緩解(CMR)BCR-ABLRT-PCR陰性主要分子學緩解(MMR)BCR-ABLmRNA降低3個對數級以上102慢性髓細胞白血病高白細胞血癥（白細胞淤滯癥）

呼吸困難、低氧血癥、反應遲鈍、言語不清等。處理：血細胞分離機；化療(可選用化療前短暫預處理方案）：地塞米松(ALL）、羥基脲(AML）；預防白血病細胞溶解綜合征。白細胞淤滯癥緊急處理治療103慢性髓細胞白血病化學治療羥基脲（HU）白消安（馬利蘭，BU）其它藥物：Ara-C、HHT、6-MP、美法侖、CTX、砷劑治療104慢性髓細胞白血病干擾素（IFN-）300萬-500萬U/m2.dMCRCCR但CMR不易獲得治療105慢性髓細胞白血病格列衛甲磺酸伊馬替尼STI571達沙替尼（2006）尼洛替尼（2007）博舒替尼（2012）

治療106慢性髓細胞白血病異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）

唯一可治愈CML的方法原則：CP血象和體征控制后盡早進行;風險評分2者，Allo-HSCT一線治療;風險評分3者，IMAllo-HSCT;年齡45歲。治療107慢性髓細胞白血病治療Allo-SCT積分012病期CP1APBP>CP2患者年齡<2020-40>40診斷至移植間隔月數12>12患者/供者性別其它男/女HLA相合供者來自同胞無血緣108慢性髓細胞白血病CML晚期治療加速期治療：Allo-HSCT

IMIFN-化療急變期治療：ALLorAML方案化療

Allo-HSCT

IM治療109慢性髓細胞白血病中位生存時間（MST）：39-47m5年生存率（5-OS）：25-35%8年生存率（8-OS）：8-17%預后因素：初診時預后風險積分

治療方式病程演變IM+SCT臨床預后110慢性淋巴細胞白血病白血病概述(Introduction)1

急性白血病(AcuteLeukemia)2

慢性髓細胞白血病(ChronicMyeloidLeukemia)3慢性淋巴細胞白血病4111慢性淋巴細胞白血病CLL是一種單克隆性小淋巴細胞腫瘤性疾病絕大多數起源于B細胞主要發生在50歲以上人群在歐美國家是最常見的成人白血病概述112慢性淋巴細胞白血病概述113慢性淋巴細胞白血病起病緩慢早期癥狀：乏力