代謝病分子生物學第1頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學2

代謝病（metabolicdisease）是一類由于物質代謝通路異常而導致的病理變化。代謝病的致病因素可以是代謝通路中的某個功能蛋白或酶的缺陷，也可以是內分泌腺或與物質代謝密切相關的重要器官的功能障礙。第一節代謝病概念第2頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學3

代謝病的主要問題是代謝通路中某些中間產物堆積或代謝產物缺乏，或出現分流反應產物的毒性作用。代謝病一般都有多種不同的表現特征，如發病年齡、患病程度以及遺傳方式等可因不同的個體而異。第3頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學4

比較常見的分類有兩種：1、根據致病因素的不同，將代謝病分為遺傳性和獲得性兩大類；2、根據受影響的代謝物分子量大小，將代謝病分為小分子代謝病和大分子代謝病兩大類。第二節代謝病的分類第4頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學5

遺傳性代謝病（inheritedmetabolicdisease）：由于基因突變導致蛋白質的結構或數量異常，從而影響相關的物質代謝而致病。遺傳性代謝病又可分為單基因（monogenic）和多基因（polygenic）遺傳性代謝病。(一)遺傳性和獲得性代謝病第5頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學6

多數單基因遺傳性代謝病屬于常染色體隱性遺傳，少數為常染色體顯性遺傳、X－連鎖遺傳、Y－連鎖遺傳、線粒體遺傳等。第6頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學7單基因和多基因遺傳性代謝病的比較單基因遺傳性代謝病 多基因遺傳性代謝病符合孟德爾遺傳律 不符合孟德爾遺傳律一個基因突變 多個基因突變具有明確的表型 無明確的表型用簡單遺傳學方法診斷， 用復雜遺傳學方法診斷,

容易檢測不容易檢測可用突變基因解釋發病,

發病率及程度變化大，率和發病程度受多種因素影響第7頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學8Cederbaum等將遺傳性代謝病分為七種,便于臨床診斷和治療：

1.小分子代謝病

2.溶酶體蓄積病

3.能量代謝異常

4.過氧化物酶異常

5.轉運異常

6.嘌呤和嘧啶代謝缺陷

7.受體缺陷第8頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學9部分人類遺傳性代謝病名 稱 缺 陷小分子代謝病苯丙酮尿癥Phenylketonuria

苯丙酮酸羥化酶白化病albinism 酪氨酸酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥G6PDdeficiency

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶賴氨酸不耐癥Lysineintolerance

賴氨酸輔酶Ⅰ氧化還原酶酪氨酸血癥Tyrosinemia

酪氨酸分解的有關酶中性脂質貯積癥Chanarin-DorfmanSyndrome CGI-58蛋白黑尿癥alcaptonuria

尿黑酸氧化酶同型胱氨酸尿癥Homocystinuria

胱硫醚合成酶遺傳性果糖不耐癥HereditaryFructoseIntolerance

果糖-1-磷酸醛縮酶半乳糖血癥Galactosemia

半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶二糖不耐癥Disaccharideintolerance

蔗糖酶第9頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學10部分人類遺傳性代謝病(續一)名 稱 缺 陷果糖尿癥Fructosuria

肝果糖激酶楓糖尿癥MapleSyrupUrineDisease（I型）支鏈酮酸脫羧酶間歇性共濟失調Ataxia,intermittenta

丙酮酸脫羧酶低血糖和酸中毒Hypoglycemiaandacidosis

果糖-1,6-二磷酸酶吡哆醇依賴性嬰兒驚厥Pyridoxine-dependentinfantileconvulsions

谷氨酸脫羧酶吡哆醇反應性貧血Pyridoxine-responsiveanemia-氨基乙酰丙酸合成酶酮酸中毒Ketoacidosis

琥珀酰COA,3-酮酸輔酶A轉移酶肺氣腫Pulmonaryemphysema

-1-抗胰蛋白酶男性假兩性畸形Malepseudohermaphroditism

睪丸17,20-碳鏈裂解酶維生素D依賴性佝僂病I型VitaminD-dependentricketsI25-羥維生素D3-1-羥化酶第10頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學11部分人類遺傳性代謝病(續二)名 稱 缺 陷能量代謝異常糖尿病DiabetesMellitus

單基因或多基因缺陷壞死性腦脊髓病Leigh’snecrotizingencephalomelopathy

丙酮酸羧化酶卡恩斯—塞爾綜合征KearnsSayresyndrome

線粒體DNA部分缺失過氧化物酶異常溶血性貧血Hemolyticanemia

谷胱甘肽過氧化物酶甲狀腺激素合成缺陷Thyroidhormonesynthesisdeficiency

脫碘酶轉運異常肝豆狀核變性hepatolenticulardegeneration

ATP7B蛋白耳聾性腎小管酸中毒Kidneytubularacidosiswithdeafness

碳酸酐酶第11頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學12部分人類遺傳性代謝病(續三)名 稱 缺 陷嘌呤和嘧啶代謝缺陷自毀容貌綜合征Lesch-Nyhansyndrome

次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶痛風Gout,primary

次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶乳清酸尿癥Oroticaciduria

乳清苷酸脫羧酶免疫缺乏癥Immunodeficiency

腺苷脫氨酶受體缺陷家族性高膽固醇血癥familialhypercholesterolemia LDL受體維生素D依賴性佝僂病II型VitD-dependentricketsII 維生素D受體第12頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學13

獲得性代謝病（acquiredmetabolicdisease）是由于后天因素的作用而引起的物質代謝混亂或障礙，可分為內分泌代謝病、營養性代謝病和其它獲得性代謝病，其中以內分泌代謝病較為常見。部分內分泌疾病和營養缺乏病具有遺傳性，因而被歸類于遺傳性代謝病。第13頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學14內分泌代謝病是由于與代謝調節密切相關的內分泌腺的異常分泌作用所致。營養性代謝病在發展中國家的發病率較高，是由于某種營養因子（如維生素等）的缺乏，導致相關的代謝通路障礙而致病。其它獲得性代謝病包括由于組織器官的病變直接造成代謝障礙，如慢性酒精中毒引起的脂肪肝，使肝臟的脂肪代謝發生紊亂。第14頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學15小分子代謝病是由于小分子物質的代謝障礙所致。例如氨基酸代謝病、有機酸代謝異常、糖類和脂類代謝病等，這類代謝病的特點是起病比較早。大分子代謝病又稱沉積癥，由于分子量大或溶解度小，這些分子主要在某些組織器官中蓄積而影響器官的正常功能或導致病變。如糖原病、粘多糖病等，其特點是在較大嬰兒或兒童期起病，病程多為慢性、進行性。(二)小分子代謝病和大分子代謝病第15頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學16第三節遺傳性代謝病的分子機制

根據缺陷基因產物在物質代謝通路中的不同作用部位，可將遺傳性代謝病的分子機制歸納為三種類型：代謝物質轉運缺陷、代謝物質反應通路缺陷和代謝調節缺陷。第16頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學17（一）代謝物質轉運缺陷

代謝物質轉運缺陷導致該物質的代謝障礙，甚至在細胞內大量貯積而引起貯積癥。包括：

1.不能正常地轉運進出細胞

2.不能正常地轉運進出細胞器第17頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學18

家族性高膽固醇血癥是由于細胞膜上的LDL受體缺乏所致。由于LDL受體基因缺陷，具有正常功能的LDL受體數量很低甚至缺乏，受體介導的LDL進入細胞的機制受損，LDL在血漿中堆積而導致血漿膽固醇代謝障礙。家族性高膽固醇血癥第18頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學19LDLR:LDL受體脂蛋白的代謝通路第19頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學20

糖原貯積癥Ib亞型是由于6-磷酸葡萄糖轉運蛋白（glucose6-phosphatetransporter，G6PT）缺乏所致。當6-磷酸葡萄糖轉運蛋白缺乏時，糖原分解產生的6-磷酸葡萄糖不能進入內質網內分解成葡萄糖，糖原分解受抑制，大量糖原在細胞內貯積而造成糖原貯積癥。糖原貯積癥Ib亞型第20頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學21G6PT：6-磷酸葡萄糖轉運蛋白

；GLUT2：葡萄糖轉運蛋白2；Pi/PPi-T：磷酸/焦磷酸轉運蛋白第21頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學22（二）物質代謝中反應通路缺陷

由于代謝反應通路中的某種酶的缺陷造成，又稱為遺傳性酶病。

Garrod提出的假說認為，物質代謝中的一系列反應由不同的酶催化，若某種酶異常或缺乏，將造成正常的代謝產物減少及上游的中間產物堆積，或代謝途徑轉向，甚至生成有害的旁路代謝產物而損害細胞的功能。第22頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學23物質代謝反應通路中的酶（E3）異常造成代謝產物（D）減少、上游的中間產物（C）堆積或生成有害的旁路代謝產物（F）。Garrod假說第23頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學24

造成酶缺陷的直接原因是基因突變，可能結果包括：（1）結構基因突變，導致酶的活性改變或酶的穩定性改變；（2）調節基因突變，導致酶的合成速率加快或減慢。第24頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學25

基因突變造成酶的活性缺乏最為常見，其致病機理包括：中間產物堆積代謝底物堆積代謝終產物缺乏旁路代謝產物增多引起的代謝紊亂分子機制第25頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學26中間產物堆積引起的代謝病

某種酶缺乏致使其催化反應的上游中間產物大量堆積，造成對機體的毒性作用。例如半乳糖血癥I型是由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶缺，導致半乳糖-1-磷酸在組織器官中大量堆積而發生病理變化，常造成肝、腦等器官功能損害。其代謝旁路產生的半乳糖醇可導致白內障。第26頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學27半乳糖代謝及其產生半乳糖醇的代謝旁路第27頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學28

當某種酶缺乏時，其催化的底物因不能正常代謝而在體內堆積。如糖原貯積癥Ia亞型（VonGierke病）是由于肝內葡萄糖6-磷酸酶缺乏引起。肝臟6-磷酸葡萄糖不能分解為葡萄糖，引起逆向合成大量糖原而貯積。該病主要受累器官包括肝、腎、腸、紅細胞、白細胞等。代謝底物堆積引起的代謝病第28頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學29

代謝通路中的某種酶缺乏導致代謝終產物的缺乏而引起病理變化。如白化病(albinism)是一種常染色體隱性遺傳病，分全身型及局部型，原因是酪氨酸酶缺乏，使黑色素細胞不能將酪氨酸轉變成黑色素，病人因缺乏黑色素而白化。代謝終產物缺乏引起的代謝病第29頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學30

當主要代謝途徑由于酶的缺乏被阻斷時，該酶的底物或其上游的中間產物發生堆積，可能通過另一旁路代謝而產生副產物。如果旁路產物或其分解產物具有毒性，即可能引起代謝病。如苯丙酮尿癥（phenylketouria,PKU）是由于體內缺乏苯丙氨酸羥化酶所致。旁路代謝產物增多引起的代謝病第30頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學31

基因突變也可能造成酶的活性增高，致使其代謝產物增多而引起代謝病。如磷酸核糖焦磷酸合成酶是催化嘌呤從頭合成的關鍵酶，如果該酶發生遺傳變異而引起酶活性的顯著升高，則體內的嘌呤合成加快，其代謝終產物尿酸生成過多，可導致痛風癥的發生。酶的活性增高引起的代謝病第31頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學32

在少數情況下，可同時發生不止一種酶的缺陷而導致代謝病。如先天性蔗糖不耐受癥（congenitalsucroseintolerance），患者同時存在異麥芽糖酶和蔗糖酶缺乏，致使蔗糖不能正常消化吸收。多種酶缺陷引起的代謝病第32頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學33（1）有缺陷的幾種酶具有一條共用的多肽鏈，當該多肽鏈的結構基因突變時，含有該多肽鏈的幾種酶蛋白因結構改變而失活；（2）由于某個酶的缺乏，致使由該酶催化生成的代謝物所誘導的其它酶也相應缺乏；（3）因一個調控基因突變而關閉了鄰近幾個結構基因，使這些結構基因編碼的酶不能正常產生。造成多種酶同時缺陷的可能原因：第33頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學34（三）代謝調節缺陷

物質代謝調節包括神經、激素、代謝物以及代謝產物的調節。這些調節因素可以直接改變酶的活性，如代謝產物的反饋調節和酶的化學修飾等，也可以通過影響基因的表達水平而改變細胞內酶的含量，如一些激素的調節作用。第34頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學35激素調節障礙

在激素的調節通路中，任何環節出現障礙都可能導致代謝異常，如胰島素受體底物（insulinreceptorsubstrate,IRS）是細胞中的一種接頭蛋白，包括IRS-1和IRS-2，在胰島素信號通路中起關鍵作用。IRS-2基因敲除的純合子動物出現2型糖尿病的全部特征，因此該基因被認為與2型糖尿病的胰島素抵抗有關。第35頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學36代謝產物的反饋調節障礙

如果酶的活性缺陷造成某種代謝產物減少，則其反饋調節功能減弱就可能致病。如自毀容貌綜合征（lesch-nyhansyndrome）是由于遺傳性次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏所引起。第36頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學37第四節糖尿病

糖尿病是一種慢性代謝病，多數為遺傳性，包括單基因和多基因遺傳，部分為獲得性，可由感染等因素造成。據世界衛生組織（WHO）統計資料，2000年全世界患糖尿病總人數約為1.75億，中國糖尿病患病人數至少3000萬。因此，糖尿病已成為繼腫瘤和心腦血管疾病之后的第三位常見重大疾病。第37頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學381型糖尿病：占糖尿病患者5-10%，為胰島β細胞破壞導致胰島素絕對缺乏。2型糖尿病：占糖尿病患者90%以上，以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足，或胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島素抵抗。特異性糖尿病：是一些病因比較明確或繼發性糖尿病，如胰島β細胞功能基因異常。妊娠糖尿病：妊娠期間發生或首次發現的糖尿病。糖尿病分型第38頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學39（一）1型糖尿病的分子機制1型糖尿病的發病機制迄今不完全清楚，但可確定的是該病具有明顯的遺傳傾向和受環境因素影響，其證據來自1型糖尿病患者單卵雙胞胎的發病率（30-50%）比雙卵雙胞胎的發病率（3-6%）高得多。患者的自身免疫作用是胰島β細胞被破壞的主要原因，因為患者常常出現一些標志性的自身抗體，如抗胰島細胞抗體等。第39頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學401型糖尿病的易感基因

早期發現的1型糖尿病易感基因位于第6號染色體短臂上的主要組織相容性抗原區（majorhistocompatibilitycomplex,MHC），即人白細胞抗原（HumanLeukocyteAntigen,HLA）區。研究發現，白細胞帶有DR3/DR4等位基因的個體的易感性最高，但DR2等位基因具有降低1型糖尿病易感性的保護作用。第40頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學41第41頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學421型糖尿病的易感基因不局限于MHC區，其它基因位點也與1型糖尿病的易感性有關。這些易感基因位點被命名為IDDM。

根據2005年糖尿病雜志報道，已經有17種IDDM位點被發現，其中IDDM14和IDDM16尚未在染色體上清楚定位。第42頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學43基因位點 染色體定位易感基因或微衛星IDDM1 6p21 HLA-DQ\DRIDDM2 11p15 INSVNTRIDDM3 15q26 D15s107IDDM4*11q13MDU1,ZFM1,RT6,FADD/MORT1,LRP5IDDM5 6q24-27 ESR,MnSODIDDM6*18q12-q21

D18s487,D18s64,JK(Kiddlocus)IDDM7 2q31 D2s152,IL-1,NEUROD,GALNT3IDDM8 6q25-27 D6s264,D6s446,D6s281IDDM9*3q21-25 D3s1303IDDM10 10p11-q11 D10s193,D10s208,D10s588IDDM11*14q24.3-q31 D14s67IDDM12 2q33 CTLA-4,CD28IDDM13 2q34 D2s137,D2s164,IGFBP2,IGFBP5IDDM14 ?

NCBI#3413IDDM15 6q21 D6s283,D6s434,D6s1580IDDM16*? NCBI#3415IDDM17*10q25

D10s1750-D10s1773*“littlesupport”linkage，ConcannonetalDiabetes54:2995,2005已報道的1型糖尿病易感基因位點第43頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學44有關1型糖尿病發病機制的學說

比較重要的學說是Bergholdt等人最近提出的炎癥模型（inflammatorymodel），認為新生胰島-細胞在進行凋亡重建中釋放出-細胞自身抗原，或環境因子（如病毒）誘導-細胞HLA-I型基因產物表達并暴露-細胞自身抗原，從而導致-細胞凋亡。第44頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學45Bergholdt等提出的炎癥模型示意圖第45頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學46（二）2型糖尿病的分子機制

2型糖尿病比1型糖尿病的發病機制復雜，同樣由基因和環境兩種因素造成。已發現的2型糖尿病敏感基因有數十種，而且還不斷有新的出現。第46頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學47酶類：AKT2（即PKB）,甘油3-磷酸脫氫酶2,糖原合成酶,脂蛋白脂酶,磷酸肌酸3-激酶,前激素轉化酶2，鈣激活中性蛋白酶-10。受體類：腎上腺素能受體-b3，胰高血糖素受體,胰島素受體,磺脲受體-1，過氧化物體增殖激活受體-g。轉運蛋白類：葡萄糖轉運蛋白1/2/4，載脂蛋白A1/A4/B/C3/E，脂肪酸結合蛋白2，胰b細胞ATP敏感鉀通道。部分已報道的2型糖尿病侯選基因第47頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學48信號分子類：胰島素，MAPK8IP1，胰島素受體底物-1（IRS-1），脂聯素（Adiponectin），轉錄因子TCF7L2（Transcriptionfactor7-like2)。其它：胰島素抗性蛋白（Resistin），人白細胞抗原區（HLAregion）。部分已報道的2型糖尿病侯選基因（續）第48頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學49

關于胰島素分泌相對不足和胰島素抵抗的分子機制有多種假說，包括節儉基因型假說、胰島素受體學說、葡萄糖受體學說、加速器假說等。有關2型糖尿病發病機制的學說第49頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學50

胰島素受體學說認為在胰島素信號調節過程中出現缺陷，導致胰島素不能有效調節血糖而致病。胰島素調節的環節包括胰島素的產生、激素-受體結合、細胞內信號轉導通路、基因表達及葡萄糖轉運等。胰島素受體學說第50頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學51胰島素受體信號通路及葡萄糖轉運蛋白示意圖第51頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學52（1）胰島素受體的生物合成下降，導致受體數量減少；（2）受體與胰島素的親和力下降，導致受體與胰島素結合數目減少；（3）受體的胞內部分酪氨酸激酶活性降低，導致下游信號傳遞減弱；（4）受體降解加速；（5）受體的再利用障礙。胰島素受體基因突變可造成以下變化：第52頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學53加速器假說（acceleratorhypothesis）

加速器假說以體重增加為關鍵誘因，并提出加速器的三個基本元素：細胞組成性分泌、胰島素抵抗、自身免疫反應。這些因素通過直接或間接作用引起細胞凋亡。

第53頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學54加速器假說示意圖第54頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學55（三）年輕起病成人型糖尿病的分子機制

年輕起病成人型糖尿病(MODY)是一種常染色體顯性遺傳的單基因遺傳病，主要是由于胰島β細胞功能障礙所致，約占全部糖尿病患者的2-5%。

MODY的特征：具有常染色體顯性遺傳的特點和2型糖尿病的臨床表現，發病年齡較早，一般在25歲以前，癥狀出現緩慢，不肥胖，無酮癥，亦無細胞的自身免疫反應，患者通常不需注射胰島素。第55頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學56MODY 染色體基因定位 基因突變及效應MODY1 20q12-13.1 肝細胞核因子HNF-4a基因突變，

b細胞對糖刺激反應減弱。MODY2 7p13-15 葡萄糖激酶基因突變，胰島素分泌減少。MODY3 12q24.2 肝細胞核因子HNF-1a基因突變，

b細胞發育障礙，腎糖閾降低。MODY4 13q12.1 胰島素啟動子-1基因突變，胰島素基因表達障礙。MODY5 17cen-q21.3 肝細胞核因子HNF-1b基因突變，伴多囊腎和腎功能障礙。MODY6 2q32 神經源性分化因子NeuroD1基因突變，b細胞胰島素分泌減少。MODY的突變基因定位及其效應第56頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學57與MODY有關的代謝通路及調節因子第57頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學58第五節溶酶體貯積癥

溶酶體貯積癥(1ysosomalstoragedisorders,LSDs)

是由于溶酶體內的酶(主要是酸性水解酶)、激活蛋白、轉運蛋白及溶酶體蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶體功能缺陷，代謝物不能被有效地消化，因而在組織中貯積所導致的代謝病。第58頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學59(一)溶酶體貯積癥分類

根據缺陷的水解酶或貯積的底物的不同，溶酶體貯積癥可分為7類：糖胺聚糖（glycosaminoglycans）代謝缺陷：又稱為粘多糖貯積癥（MPS)，由于溶酶體內參與糖胺聚糖分解代謝的酶類缺陷;糖蛋白中多糖部分的分解代謝缺陷：由于溶酶體內相關的多糖水解酶缺陷所致;第59頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學60

糖原分解缺陷：由于溶酶體內糖原分解的酶缺陷所致；神經鞘脂分解代謝缺陷：因溶酶體內神經鞘脂分解代謝相關酶的缺乏所致；膽固醇和膽固醇酯分解或轉運代謝缺陷：由于膽固醇酯水解酶或膽固醇結合蛋白缺陷所致；第60頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學61多種溶酶體酶缺陷：同時存在多種酶的缺陷；轉運和運輸缺陷：由于代謝物在細胞內轉運障礙所致。第61頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學62部分溶酶體貯積癥及其基因定位

命名缺陷酶或蛋白染色體定位天冬氨酰糖胺尿癥 天冬氨酰氨基糖苷酶 4q32-33膽固醇酯累積病 酸性脂酶 10q24-q25胱氨酸病 胱氨酸轉運蛋白 17p13Fabry病 -半乳糖苷酶A Xq22Farber脂性肉芽腫 酸性神經酰氨酶 8p21.3-p22巖藻糖貯積癥 A-巖藻糖苷酶 1p34半乳糖唾液酸貯積癥I,II型組織蛋白酶A 20q13.1Gaucher病I,II,III型 葡萄糖神經酰胺酶 1q21Krabbe病 半乳糖神經酰氨酶 14q24-32糖原貯積病II型 -葡萄糖苷酶 17q25.2-25.3GM1神經節苷脂累積病I,II,III型-半乳糖苷酶 3p21-3pterGM2神經節苷脂累積病I型-氨基已糖苷酶A 15q23-24GM2神經節苷脂累積病II型 -氨基已糖苷酶A,B 5q13第62頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學63部分溶酶體貯積癥及其基因定位（續一）命名缺陷酶或蛋白 染色體定位GM2神經節苷脂累積病 GM2-激活蛋白 5q32-33-甘露糖貯積癥I,II型 -D-甘露糖苷酶 19p13.2-q12-甘露糖貯積癥 -D-甘露糖苷酶 4q22-q25異染性腦白質營養不良 芳香硫酯酶A 22q13.3-qter粘脂貯積癥I（唾液酸貯積癥II型）-神經氨酸酶 6p21.3粘脂貯積癥II,III型 磷酸轉移酶 4q21-q23粘脂貯積癥IIIC型 磷酸轉移酶--亞基 16p粘脂貯積癥V型 不明 19p13.2-p12.3粘多糖病I型 -L-艾杜糖苷酶 4p16.3粘多糖病II型 艾杜糖酫酸硫酸酯酶 Xq27-28粘多糖病IIIA型 乙酰肝素-N-硫酸酯酶 17q25.3粘多糖病IIIB型 -N-乙酰氨基葡萄糖苷酶17q21粘多糖病IIIC型 乙酰CoA：N-乙酰轉移酶不明第63頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學64部分溶酶體貯積癥及其基因定位（續二）命名缺陷酶或蛋白 染色體定位粘多糖病IIID型 N-乙酰氨基葡萄糖苷-6-硫酸酯酶 12q14粘多糖病IVA型 半乳糖6-硫酸酯酶 16q24.3粘多糖病IVB型 -半乳糖苷酶 3p21-3pter粘多糖病VI型 N-乙酰氨基半乳糖苷-4-硫酸酯酶5q11-13粘多糖病VII型 -葡萄糖苷酸酶 7q11.21-11.22神經膠質樣脂褐素沉著癥I型 軟脂酰蛋白硫酯酶 1p34神經膠質樣脂褐素沉著癥II型 三肽基肽酶I 11p15.5Niemann-Pick病A,B型 酸性鞘磷脂酶 11p15.1-p15.4Niemann-Pick病C1型 溶酶體膜蛋白 18q11-12Niemann-PickC2型 膽固醇結合蛋白 14q24.3致密性成骨不全癥 組織蛋白酶K 1q21Schindler病I,II型 -半乳糖苷酶B 22q13.1-13.2Salla病 唾液酸轉運蛋白 6q14-15第64頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學65（二）糖原貯積病II型的分子機制

溶酶體是糖原降解的場所，在細胞質中合成的糖原進入溶酶體后，由1,4-葡萄糖苷酶（1,4-glucosidase）水解生成單糖。后者通過溶酶體膜進入細胞質被利用。糖原貯積病II型由于溶酶體中1,4-葡萄糖苷酶缺乏，導致溶酶體內糖原不能轉化為葡萄糖，大量糖原在溶酶體堆積并引起溶酶體膨脹甚至內容物漏出而損害細胞功能，尤其是影響細胞的能量供應。第65頁/共76頁

糖原貯積病II型可分為嬰兒型、青少年型與成年型。后兩種統稱為遲發型。嬰兒型多在出生3-6個月內出現癥狀，如骨骼肌張力降低，心臟明顯肥大等。遲發型的特點是進行性肌肉營養不良，但臨床癥狀和發病年齡的變化較大，沒有明顯的心臟病變表現。第十五章遺傳性代謝病的分子生物學66第66頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學67

糖原貯積病II型屬于常染色體隱性遺傳病。1,4-葡萄糖苷酶的基因定位于染色體17q25.2-25.3，目前發現的突變體約有150多種，其中一些突變體比較常見，與人種有關。第67頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學68第68頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學69（三）唾液酸貯積癥的分子機制

唾液酸貯積癥可由三種不同的遺傳因素引起：-神經氨酸酶基因突變，酶的結構改變而喪失活性，稱為唾液酸貯積癥I型和II型;2.組織蛋白酶A基因突變，導致-神經氨酸酶與-D-半乳糖苷酶不能激活，稱為半乳糖唾液酸貯積癥;3.唾液酸轉運蛋白Sialin基因突變，溶酶體膜不能轉運唾液酸而在溶酶體內大量貯積，造成嬰兒型唾液酸貯積癥或Salla病。第69頁/共76頁第十五章遺傳性代謝病的分子生物學70Sialin是一種位于溶酶體膜上的負離子轉運蛋白，能將唾液酸