核準(zhǔn)日請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使【藥品商品名稱：萬瑞舒英文名稱：FluticasoneFuroateandVilanterolTrifenatatePowderforInhalationⅡ)；FluticasoneFuroateandVilanterolTrifenatatePowderforInhalation(Ⅲ)漢語拼音：KangsuanFutikasongWeilan uoXirufenwuji(Ⅱ)；KangsuanFutikasong uoXirufenwuji(Ⅲ)化學(xué)結(jié)【適應(yīng)哮短效β2-受體激動劑治療控制不佳的成人哮喘患者。慢性阻塞性肺病本品100μg/25μg適用于吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占正常預(yù)計值百分比<70%，且律應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑治療情況下，仍有急性加重史的成人COPD患者的維持【用法哮成人每日一次吸入本100μg/25μg{糠酸氟替卡100μg與三苯乙酸維蘭特羅（以維蘭特羅計）25μg}200μg/25μg{糠酸氟替200μg與三苯乙酸維蘭特羅（以維蘭特羅患者吸入本品后15分鐘內(nèi)通常有肺功能的改善如果在兩次給間出現(xiàn)了哮喘癥狀，應(yīng)該吸入短效β2-受體激動劑用于迅速緩解狀對于需要吸入中低劑量糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合應(yīng)用長效β2-受體激動劑的成人，應(yīng)考慮使用100μg/25μg作為起始劑量。如果患者使100μg/25μg治療控制不佳，可考慮增加劑量至200μg/25μg，從而進(jìn)一步改善哮喘控制。醫(yī)生應(yīng)定期對患者進(jìn)行再評估，使患者保持一直使用最佳劑量的糠酸氟替卡松/維蘭對于需要吸入較高劑量糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合應(yīng)用長效β2-受體激動劑的成人患者，應(yīng)考慮使用200μg/25μg作為起始劑量。最大推薦劑量可考慮增加至200μg/25μg，每日一次應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，給予哮喘患者含恰當(dāng)糠酸氟替卡松（FF）劑量的本品規(guī)格17歲及以下的青少年和兒童慢性阻塞性肺病成每日一次吸入本品100μg/25μg患者吸入本品后16-17分鐘內(nèi)通常有肺功能的改特殊人腎功能不全患者：無需進(jìn)行劑量調(diào)整（參見【藥代動力學(xué)】項）。肝功能不全患者：研究結(jié)果顯示在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中糠酸氟替卡松全身量（包括Cmx和AUC）升高（參見【藥代動力學(xué)】項）。根據(jù)哮喘和COPD大型臨床試驗的數(shù)據(jù)，以確定與糠酸氟替卡松/維蘭特羅相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率。在哮喘臨床研發(fā)項目中，匯總的不良反應(yīng)評估總共包括了7034名患者。在COPD臨床研發(fā)項目中，匯總的不良反應(yīng)評估總共包括了6237名受試者。使用糠酸氟替卡松/維蘭特羅后最常見的不良反應(yīng)為頭痛和鼻咽炎。除和骨折外，哮喘患者和COPD患者的安全性特征是相似的。在臨床研究中，和骨折是COPD患者不良反按照系統(tǒng)分類和發(fā)生頻率總結(jié)了不良反應(yīng)列表。發(fā)生率定義為：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100<1/10）；偶見（≥1/1,000<1/100）；罕見（≥1/10,000<1/1,000）；十分罕見（<1/10,000）在各發(fā)生率分類中，按照嚴(yán)重程度遞減順序列出不良反應(yīng)系 分頻*流行冒常免疫系超敏反應(yīng)，包括速發(fā)型過敏反應(yīng)血管性水腫、皮疹和蕁麻罕神經(jīng)系頭震罕偶精神類焦罕心血管心偶罕呼吸系統(tǒng)、胸廓及縱膈疾咳罕胃腸道腹常肌肉骨骼和結(jié)締組織疾常一般疾病和給藥部位疾發(fā)常部分不*（參見【注意事項】2項重復(fù)為1年的臨床研究匯總分析（n3255）中，納入了在中度到重度（使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占預(yù)計值百分比均值45%，標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)13%）且過去一年中發(fā)生過急性加重的COPD患者。結(jié)果顯示，每1000患者年的例數(shù)，在糠酸氟替卡松/維蘭特200/25μg97.9，糠酸氟替卡松/100/25μg85.7和維蘭特25μg組為42.3。對于重度，每1000患者年的相應(yīng)例數(shù)分別為33.6、35.5和7.6，而對于嚴(yán)重，每1000患者年的嚴(yán)重的相應(yīng)例數(shù)在糠酸氟替卡松/維蘭特羅200/25μg組為35.1，糠酸氟替卡松/維蘭特羅100/25μg組為42.9，維蘭特羅25μg組為12.1。最后，按照量調(diào)整的致死性例數(shù)在糠酸氟替卡松/維蘭特羅200/25μg組8.8，相比較糠酸氟替卡松/維蘭特羅100/25μg1.5以及維蘭特羅25μg0一項安慰劑對照研究（SUMMIT）中，在有心血管疾病病史或風(fēng)險增加的中度卡松/維蘭特羅、糠酸氟替卡松、維蘭特羅和安慰劑組中發(fā)生率分別為：不良（6%,5%,4%,5%）、嚴(yán)重不良（3%,4%,3%,3%）、判定為在治療期間導(dǎo)致（0.3%,0.2%,0.1%,0.2%）；調(diào)整率（每1000患者年）為不良（39.5,27.7,38.4）、嚴(yán)重不良（22.4,25.1,16.4,22.2）、判定為治療期間導(dǎo)致的（1.8,1.5,0.9,1.4）在11項哮喘研究的匯總分析中（7,034名患者），每1000患者年中發(fā)生率在糠酸氟替卡松/維蘭特200/25μg18.4，糠酸氟替卡松/維蘭特100/25μg9.6，安慰劑組中為8.0。**2項重復(fù)123,255COPD患者，所有治療組的骨折發(fā)生率均低，糠維蘭特羅組的骨折多于維蘭特羅25μg組，但糠酸氟替卡松/維蘭特羅組和維蘭特羅組中典SUMMIT研究中所有骨折的發(fā)生率在糠酸氟替卡松/維蘭特羅、糠酸氟替卡松、維蘭特羅和安慰劑各組中均為2%，通常與使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨折發(fā)生率在各組中都<1%。所有骨折的調(diào)整率（每治療1000患者年）分別為13.6,12.8,13.2,11.5，常與使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨折發(fā)生率分別為3.4,3.9,2.4,2.1在11項哮喘匯總分析（7,034名患者）中，骨折發(fā)生率<1%，且通常與外傷有關(guān)【輔料過敏的患者；禁用于哮喘持續(xù)狀態(tài)或其他需要強(qiáng)化措施的COPD或哮喘急性發(fā)作的初本品不用于急性哮喘癥狀COPD急性加重的治療，這種情況下，需要采用短效支氣哮喘或COPD患者不應(yīng)在沒有醫(yī)生指導(dǎo)下停用本品，因為停用藥物后發(fā)在使用本品治療過程中，可能出現(xiàn)與哮喘相關(guān)的不良和癥狀急性加重。應(yīng)告知患心血管的中度COPD受試者中使用本品后，心血管、嚴(yán)重心血管或判定為心血管的肝功能中度至重度肝功能不全患者，應(yīng)使用100μg/25μg劑量，并應(yīng)監(jiān)測患者的全身糖皮質(zhì)全身糖皮質(zhì)激所有吸入性糖皮質(zhì)激素都有可能發(fā)生全身性效應(yīng)，特別是在長期應(yīng)用高劑量時。發(fā)生這些效應(yīng)的可能性遠(yuǎn)低于應(yīng)用口服皮質(zhì)激素。可能的全身效應(yīng)包括庫欣氏綜合征樣特征、腎上腺功能抑制、骨密度降低、兒童和青少年生長發(fā)育遲緩、白內(nèi)障和青光眼；更為罕見的有心理或行為效應(yīng)包括興奮、睡眠、焦慮、抑郁或易激惹（主要見于兒童）。肺結(jié)核患者、 染 治療的患者應(yīng)慎用本品吸入性糖皮質(zhì)激素的局部在臨床試驗中，接受糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療的受試者發(fā)生過口腔和咽部白色念珠菌局部。在發(fā)生這種時，應(yīng)該在繼續(xù)糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療的同時，進(jìn)行適當(dāng)?shù)木植炕蛉硇裕纯诜┛拐婢委煟袝r可能需要中斷糠酸氟替卡松/維蘭視覺在糖皮質(zhì)激素的全身和局部使用中有可能報告視覺。當(dāng)患者出現(xiàn)視力模糊或其他視覺癥狀時，應(yīng)考慮建議患者至眼科醫(yī)生處，對可能出現(xiàn)的包括白內(nèi)障、青光眼或罕見疾病（如中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變SR，曾在糖皮質(zhì)激素全身和局部使用后有報告）高血有患者血糖升高的報告，應(yīng)考慮史患者應(yīng)用本品發(fā)生血糖升高的風(fēng)險COPD在使用吸入糖皮質(zhì)激素的COPD患者中，已觀察到發(fā)生率增加，包括導(dǎo)致的住院。有些許表明增加類固醇劑量會引起風(fēng)險增加，但未能在所有研究中得到結(jié)吸入糖皮質(zhì)激素類產(chǎn)品風(fēng)險的程度存在內(nèi)在差異，目前尚無結(jié)論性臨床據(jù)由于臨床表現(xiàn)與COPD急性加重的癥狀，醫(yī)生應(yīng)該對COPD患者發(fā)生的COPD患者的風(fēng)險因素包括：吸煙、、體重指數(shù)低（BMI）和嚴(yán)重COPD200μg/25μg不適COPD患者。100μg/25μg劑量相比，200μg/25μg劑量并哮喘患常見于應(yīng)用較高劑量的哮喘患者。使用本品200μg/25μg治療的哮喘患者中風(fēng)險在數(shù)值上大于使用本品100μg/25μg或者安慰劑的患者（參見【不良反應(yīng)】項）。尚嚴(yán)重哮LABA單藥治療有可能增加哮喘相關(guān)的風(fēng)險。對照臨床試驗的現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，LABA單藥治療可增加兒童和青少年患者的哮喘相關(guān)住院風(fēng)險。治療哮喘患者時，醫(yī)生對度，需要起始聯(lián)合使用吸入性糖皮質(zhì)激素和LABA治療的患者處方糠酸氟替卡松/維蘭特一項為期28周的安慰劑對照試驗對常規(guī)哮喘治療基礎(chǔ)上增加另一種LABA（沙喘相關(guān)增加（13,176名接受沙美特羅治療的受試者中有13名，13,179名接受安慰劑治療的受試者中有3名；相對風(fēng)險：4.37[95%CI：1.25，15.34]）。這種哮喘相關(guān)風(fēng)關(guān)于ICS/LABA復(fù)方制劑的臨床為評價與ICS單藥相比，LABA與ICS合用是否減少嚴(yán)重哮喘相關(guān)的風(fēng)險，在成人和青少年患者中開展3項大型的，為26周的多中心研究。其結(jié)果顯示ICS單藥相比，ICS/LABA不增加嚴(yán)重哮喘相關(guān)的風(fēng)險（包括哮喘相關(guān)，氣管插管和住免疫抑使用抑制免疫系統(tǒng)藥物的比健康人更容易發(fā)生。例如，在使用糖皮質(zhì)激素的易感兒童或成人中，水痘和麻疹的病程可能更嚴(yán)重甚至致死。在沒有這些疾病或接受過適當(dāng)免疫接種的這類兒童或成年人中，應(yīng)特別注意避免于本品。糖皮質(zhì)激素的劑量、給藥途徑和持續(xù)時間如何影響播散染的形成風(fēng)險尚不清楚。亦不清楚基礎(chǔ)疾病和/或既往糖皮質(zhì)激素治療對風(fēng)險的作用。如果患者于水痘，則可能有水痘帶狀皰疹免疫球蛋白（ZG）預(yù)防治療的指征。如果患者于麻疹，則可能有肌內(nèi)注射用混合性免疫球蛋白（）（ZG和G。患者從全身型糖皮質(zhì)激素治療轉(zhuǎn)換為喘患者從全身型糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)換為全身生物利用度較低的吸入性糖皮質(zhì)激素期間及之后，發(fā)生過腎上腺功能不全導(dǎo)致的。停用全身性糖皮質(zhì)激素后，恢復(fù)下丘腦-垂體-腎上之前維持接受20g更高劑量（）特別是幾乎完全停用其全身糖皮質(zhì)激素時。在該P(yáng)A抑制期間，當(dāng)于、手或（特別是胃腸炎）或與重度電解質(zhì)丟失相關(guān)的其他病癥時，患者可能會出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀和體征。盡管糠酸氟替卡松/維蘭特羅可能在CPD或哮喘發(fā)作期間控制這些癥狀，但在推薦劑量下，糠酸氟替卡松/維蘭特羅提供的全身糖皮質(zhì)激素量少于正常生在應(yīng)激、重COPD急性加重或重度哮喘急性發(fā)作期間，應(yīng)指導(dǎo)已停用全身型糖皮質(zhì)應(yīng)指導(dǎo)這些患者隨身攜帶警示卡，注明在COPD急性加重或重度哮喘急性發(fā)作需要口服糖皮質(zhì)激素的患者在轉(zhuǎn)為糠酸氟替卡松/維蘭特羅后，應(yīng)緩慢戒斷全身型糖皮質(zhì)激素用藥。可以通過在糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療期間每周減少2.5mg日劑量來實現(xiàn)減量。在口服糖皮質(zhì)激素戒斷期間，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測肺功能（FEV1或最大呼氣流量）、β受體激動劑使用COPD或哮喘癥狀。此外，應(yīng)觀察患者是否出現(xiàn)腎上腺功將患者從全身型糖皮質(zhì)激素治療轉(zhuǎn)為糠酸氟替卡松/維蘭特羅可能會顯現(xiàn)先前被全身合并同所有含有擬交感胺的藥物一樣，糠酸氟替卡松/維蘭特羅應(yīng)慎用于有驚厥性疾病甲狀腺功能亢進(jìn)的患者以及對擬交感神經(jīng)胺發(fā)生異常反應(yīng)的患者。據(jù)報告，相關(guān)β2腎上腺素受體激動劑沙丁胺醇靜脈內(nèi)給藥時，會加重既存和酮癥酸。輔具有半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳性疾其只有在預(yù)期對母親的獲益超過對的任何潛在風(fēng)險時，才考慮在妊娠女性中使用哺糠酸氟替卡松或維蘭特羅和/或代謝產(chǎn)物經(jīng)人乳分泌的信息有限。但其他糖皮質(zhì)激素和2受體激動劑可在人檢測到（參見【藥理毒理】項）。不能排除哺乳對新生兒/嬰兒的風(fēng)險。在考慮了兒童哺乳的益處和母親治療的受益后，必須決定是停止哺乳還是停用本品療力尚無 力數(shù)據(jù)。動物研究表明本品 力沒有影響（參見【藥理毒理】項）【兒童本品不適用于兒童和青少年。尚未確定17歲及以下的青少年和兒童應(yīng)用本品治療哮【老年用藥】參見【用法【藥物與β受體阻滯劑β2-腎上腺素受體阻滯劑可能減弱或拮抗β2-腎上腺素受體激動劑的作用。除非有重要與CYP3A4抑制劑糠酸氟替卡松和維蘭特羅都具有廣泛的首過效應(yīng)，通過肝酶CYP3A4 由于強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（例如，酮康唑、利托那韋）可能使糠酸氟替卡松和維蘭特羅的全身量增加，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用，除非獲益高于全身糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)，此情況給藥和口服強(qiáng)CYP3A4抑制劑酮康唑（400mg）重復(fù)給藥的藥物相互作用研究。聯(lián)合應(yīng)量增加引起皮質(zhì)醇的0-24小時平均降低27%。聯(lián)合應(yīng)用可使維蘭特羅的平均AUC（0-t）和Cmax分別增加65%和22%。維蘭特羅的量增加沒有引起β2-受體激動劑相關(guān)的全身作用（心率、血鉀或QTcF間期）增加。與P-糖蛋白抑制劑的相互作糠酸氟替卡松和維P-糖蛋白（P-gp）底物。在一項健康受試者臨床藥理學(xué)研究中，維蘭特羅聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)效P-gp和中效CYP3A4抑制劑（維拉帕米），結(jié)果表明對維蘭特羅藥代動力學(xué)沒有明顯影響。尚未進(jìn)行特定P-gp抑制劑聯(lián)合應(yīng)用糠酸氟替卡松的擬交感反應(yīng)。本品應(yīng)避免與其他長效β2-腎上腺素受體激動劑或含有β2-腎上腺素受體激動劑的藥僅進(jìn)行了成人的藥物相互作用研究本品過量使用可能產(chǎn)生單藥過量所引起的體征和癥狀，包括已知的β2-受體激動劑類治尚無針對本品過量的特定治療。如果藥物過量，必要時患者應(yīng)接受適當(dāng)監(jiān)治療，并進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測擇性β受體阻斷劑。有支氣管痙攣病史的患者應(yīng)慎用心臟選擇性β受體阻斷藥物。應(yīng)該根據(jù)臨床指征或者國家毒物中心的推薦進(jìn)行進(jìn)一步處理（如果可用）【臨床臨床有效性和哮在3項隨機(jī)、雙盲、I期研究（Z10687、Z106829和Z106837）中，評價了本品治療成人和青少年持續(xù)性哮喘的安全性和療效。在訪視1之前，所有受試者至少應(yīng)用了12周的CS（吸入性糖皮質(zhì)激素），單用或與LBA聯(lián)用。研究Z106837的所有患者在訪視1之前1年中至少有一次需要應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素治療的急性加重。Z106827是一項為期12周的研究，與安慰劑組=203]相比，評價本品10μ/25μg=201]和糠酸氟替卡松100μ=205]每日一次的療效和安全性。ZA 是一項為期周的研究，與丙酸氟替卡松500μg每日兩次給藥=195]相比，評價了本品2025μg=97]和FF200μ=194）日一藥療安性。表1-HZA106827和HZA106829中主要和關(guān)鍵次要FF/VI的治FF/VI200/25日一FF/VI200/25日一對照FP500每FF/VI100/25日一對照FF100每FF/VI100/25日一FEV1谷值較基線的改變（末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法P(95%(127,294)(-48,給藥后0-24小平均連續(xù)P(95%(1,(-5,24P(95%(-0.4,24小時無癥狀期百分比較基線的改P(95%(-1.6,AM呼氣峰流速較基線的改P(95%PM最大呼氣流量較基線的改P(95%*FF/VI=糠酸氟替卡松/維蘭特FF＝糠酸氟替卡 ＝丙酸氟替卡少52周的治療）。在研究HZA106837中，患者隨機(jī)接受本品100μg/25μg[n=1009]或糠酸氟替卡松100μg[n=1010]每日一次給藥。研究HZA106837的主要終點(diǎn)是至首次發(fā)生重度哮喘急性加重的時間。重度哮喘急性加重定義為，需要使用至少3天的全身糖皮質(zhì)激素治療的哮喘或者由于需要全身糖皮質(zhì)激素治療的哮喘而住院或室就診。FEV1谷值較基線在研究HZA106837中，與單用糠酸氟替卡松100μg相比，應(yīng)用本品100μg/25g的患者發(fā)生重度哮喘急性加重的風(fēng)險降低20（風(fēng)險比0.795，p=0.03695%CI0.642,0.985）。每年每位患者的重度哮喘急性加重發(fā)生率在FF100μg組為0.19（大約每5年一次）100μ25組為0.14（大約每7年1次）。本品100μg/25μ組與糠酸氟替卡松100g組的急性加重發(fā)生率比值為.75（95%CI.6,0.5）。這表示，在本品100μ/25g治療的受試者中，重度哮喘急性加重發(fā)生率比FF100組降低25（p=0.014）。在整個一年的治療階段，本品4小時支氣管擴(kuò)張作用得以維持，且無喪失療效的（無快速耐受）。在第12、36和52周以及終點(diǎn)時，與糠酸氟替卡松10μg組相比，本品10μ/25μg組的FE1谷值改善維持在83L至95L（p.01，終點(diǎn)時95%CI2，126L）。治療結(jié)束時本品100μ25μ組中44患者的疾病控制良好（C70.75），而糠酸氟替卡松00μ組中36%（p.00195%CI123,1.）。一項隨機(jī)雙盲對照研究（Z113719），在接受中低劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素治療或低劑量CSLBA聯(lián)合治療的2歲及以上亞裔青少年和成人持續(xù)性哮喘受試者中，給予FF/I干粉吸入劑100/2525，每日一次，治療12周，以評估其與FP500μ每日兩次相比的有效性和安全性。本研究共隨機(jī)了311名受試者（中國隨機(jī)204名），196名受試者完成了本項研究（113名F/I100/25PE6.5/in（95%C：5.07.0；p0.0），晨間PEF65.4/i（95%C：55.，5.4；.001）FF/I100/25組的癥狀也有所改善，24小時未應(yīng)用急救藥物期的百分比校正的治療差異為25.0（95%CI：160，34.0；p<0.01]），24小時無癥狀期的百分比校正的治療差異為15.7（95%C：.7，23.7；p<0001），L的治療差異為0.70（95%C：.35，.06；p.00）FF/I100/25一項隨機(jī)雙盲研究（Z11374），在接受高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素治療或中劑量CS/LB聯(lián)合治療的12F/I干粉吸入劑200/25μg，每日一次，治療12周，以評估其有效性和安全性。本研究共隨機(jī)了313名受試者（中國隨機(jī)23名），255名受試者完成了本項研究（中國完成164名）。中國亞組結(jié)果顯示，F(xiàn)F/I200/25P500μgPEF療差異為33.3L/in（95%C:23.,4.6;p<.01）；晨間PEF校正的治療差異為38.4L/min[95%CI：27.6,49.3;p<0.001]，均具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義。此外，與500μgBD相比，F(xiàn)F/VI200/25組的癥狀也有所改善，24小時無癥狀期百分比校正的治療差異為13.0%95%CI：3.4,22.7;p=0.008]；AQLQ評分校正的治療差異為0.30[95%CI：0.06,0.53;p=0.013]，均有統(tǒng)計學(xué)意義。總體上，F(xiàn)F/VI200/25μgOD耐受良好，不良概況總體上與使用FP500μgBD所見的不良概況相似。與沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)方制劑對吸入本品100μg/25μg以及每日兩次吸入沙美特羅/丙酸氟替卡松50/250μg均顯示了肺功能較基線的改善。0-24小時平均FEV1較基線的校正的平均治療獲益為341mL（本品）和377mL（沙美特羅/丙酸氟替卡松），這顯示兩種治療均可整體上改善24小時的肺功能。兩個治療組之間校正的平均治療差異為37mL，沒有統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.162），對于FEV1谷值，本品組的受試者較基線的LS平均改變達(dá)到了281mL，沙美特羅/丙酸氟替卡松組的受試者的改變達(dá)到了300mL；（校正的平均差異19mL（95%CI：-0.073,0.034）沒有統(tǒng)計學(xué)糠酸氟替卡松單藥治一項為期4周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（59），在成人和青少年持續(xù)性哮喘患者中，與安慰劑[n=115]相比，評價糠酸氟替卡松100g每日一次[n=114]250g每日兩次[n=114]1（篩選訪視）之前都接受了至少4周的穩(wěn)定劑量S治療，不允許在訪視1之前的4周內(nèi)使用A。主要有效性終點(diǎn)是治療結(jié)束時臨床訪視的谷值（吸入支氣管擴(kuò)張劑之前和給藥前）較基線的改變。在4周的治療期間4小時未應(yīng)用急救藥物期百分比較基線的改變是具有把握度的次要終點(diǎn)。在24周時間點(diǎn)時，與安慰劑相比，F(xiàn)F和FP分別使FEV1谷值增加146L（95%CI36,257mL,p=0009）和145L（95%I33,257mL,p=0.011）。與安慰劑相比，F(xiàn)F和分別使24小時未應(yīng)用急救藥物期百分比增加14.8%（95%CI6.9,22.7,p<0.001）和（95%CI10.0,25.7,p<0.001）過敏原激發(fā)研在輕度哮喘患者中進(jìn)行的一項重復(fù)給藥、安慰劑對照、4次交叉研究中的支氣管保護(hù)作用。患者隨機(jī)接受本品100μg/25μg、糠酸氟替卡松100μg、維蘭特羅25μg或安慰劑每日一次，連續(xù)21天，在末次給藥后1小時進(jìn)行過敏原激發(fā)試驗。過敏原為房塵螨、貓的皮屑或樺樹花粉；過敏原選擇是基于受試者的篩選試驗。檢測連續(xù)FEV1卡松100μg或維蘭特羅25μg單獨(dú)給藥相比，本品100μg/25μg治療組對早發(fā)性哮喘反應(yīng)的100μg/25μg100μg有效地慢性阻塞性肺病COPD臨床研發(fā)項目包括一項為期12（HZC113107）2項為期6個月（HZC112206、HZC112207）、2項為期1年（HZC102970、HZC102871）和1項大于1年（SUMMIT）研究。這些研究對肺功能、呼吸和中重度急性加重進(jìn)行了評估6 是為期周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，比較維蘭特羅和糠酸氟替卡松單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用以及安慰劑的效應(yīng)。HZC112206評價了本品50/25μg[n=206]和本品100μg/25μg[n=206]，與糠酸氟替卡松100μg[n=206]、維蘭特羅25μg[n=205]和安慰劑[n=207]相比較的有效性（均為每天給藥一次）。HZC112207評價了本品100μg/25μg[n=204]和本品200μg/25μg[n=205]，與糠酸氟替卡松100μg[n=204]、糠酸氟替卡200μgn=203]、維蘭特25μgn=203]以及安慰[n205]相比較的有效該研究入組的所有患者均有至少10包年的吸煙史；吸入沙丁胺醇后FE/FC比值小于或等于.0；吸入沙丁胺醇后FE1占預(yù)計值百分比小于或等于7%，以及篩選時改良的醫(yī)學(xué)研究委員（MRC）呼吸評分2（評分04）。篩選時，ZC112206ZC112207中吸入支氣管擴(kuò)張劑前FE1占預(yù)計值百分比的平均值分別為4.6%和4.6%，平均氣道可逆性分別為159和12.0%16804平均FE和第169天給藥后FE兩項研究的匯總分析顯示，本品100μg/25μg對肺功能的改善具有臨床意義。在第169天，應(yīng)用本品100μg/25μg和維蘭特羅后，校正的平均FEV1谷值相比安慰劑分別增加了129mL（95%CI91,167mL,p<0.001）和83mL（95%CI46,121mL,p<0.001）。本100μg/25μg的FEV1谷值相對維蘭特（95%CI8,83mL,p=0.017）增加了46mL。在第168天，應(yīng)用本品100μg/25μg和維蘭特羅后，校正的平均0-4小時平均FEV1相比安慰劑分別增加了193mL（95%CI：156,230mL,p<0.001）和145mL（95%CI：108,181mL,p<0.001）。本品100μg/25μg的校正的平均0-4小時平均FEV1相比糠酸氟替卡松單獨(dú)應(yīng)用（95%CI112,184mL,p<0.001）增加了148ml。在亞裔CPD患者中進(jìn)行的一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（C113684），給予受試者FF/I干粉吸入劑50/2μg、100/2μg和2005μg，每日一次，治療24周，以評估其有效性和安全性。本研究共隨機(jī)了646名受試者（中國隨機(jī)489名），537名受試者完成了本項研究（中國完成419名）。中國亞組結(jié)果顯示，3個F/I劑量組的肺功能均獲得了改善，F(xiàn)E谷值與安慰劑相比的平均治療差異（95%C）分別為FF/I50/25：.1580.0,0.218)LFF/I1002：.177.1,.236)LF/I200/25：0.28.1,.288)L有p<0.001，這些改善均具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義。FF/VI100/25和200/25組的CRQ-SAS呼吸評分也有所改善，平均治療差異（95%CI）分別為0.31(0.07，0.55)，p=0.011；0.33(0.08，0.57)，p=0.009，均具有統(tǒng)計學(xué)意義，但未達(dá)到0.5FF/VI劑量組觀察到的整體安全性與安慰劑相似12個月研研究HZC102970和 是為期周、隨機(jī)、雙盲、平行分組研究，比較本重度急性加重年發(fā)生率的影響，在有至少10包年吸煙史和吸入沙丁胺醇后FEV1/FVC比0.70，以及吸入沙丁胺醇后FE1占預(yù)計值百分比70%，且在訪視1前12個月記錄有至少一次需要抗生素和/或口服糖皮質(zhì)激素或需要住院的CPD急性加重史的CP受試者中進(jìn)行。主要終點(diǎn)是中度和重度急性加重的年發(fā)生率。中度/重度急性加重定義為需要應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素和/或抗生素或住院治療的癥狀加重。兩項研究均有4周的導(dǎo)入期，在導(dǎo)入期/50/25μg每天22周的盲態(tài)的研究藥物治療之前用以規(guī)范CPD藥物治療和穩(wěn)定疾病。導(dǎo)入期之前，除了短效支氣管擴(kuò)張藥以外，受試者停用既往的CPD藥物。治療期間不允許合并使用吸入性長效支氣管擴(kuò)張藥（-受體激動劑和抗膽堿能藥物）、異丙托胺/沙丁胺醇復(fù)方制劑、口服-受體激動劑和茶堿制劑。在CPD急性加重的急性期，根據(jù)特殊情況使用指南，允許終HZC102970HZC102871的匯總分25μg25μg25中度和重度急性加校正的平均發(fā)生與維蘭特羅比(0.54,(0.63,95%降低(3,(19,(16,（95%與維蘭特羅比，每年次的絕對值差（95%(0.03,(0.20,(0.18,首次出現(xiàn)加（95%風(fēng)險降低(0.66,(0.59,(0.66,p-在ZC102970和C102871的匯總分析中，第52周時，與維蘭特羅25μg相比，應(yīng)用本品100μ/25μFE谷值有所改善（42L95%C：1,64L,p<0001）。整個1年的治療階段內(nèi)，本品的4小時支氣管擴(kuò)張作用次給藥后持續(xù)存在，且沒有證據(jù)表明療效降低無快速耐受。大體上，在匯總的2項研究中，2009名（62%）患者在篩選時有心血管病史/風(fēng)險因是高膽固醇血癥（29%）和（12%）。在這一亞組中，中度和重度急性加重的減少效應(yīng)與總體人群相似。在有心血管病史/風(fēng)險因素的患者中，與維蘭特羅相比，本品100μg/25μg組顯著降低中度/重度COPD急性加重的年發(fā)生率（校正的平均年發(fā)生率分別是1.18和0.83，降低了30%（95%CI16,42p<0.001））。第52100μg/25μg對校正的平均FEV1谷值的改善作用優(yōu)于維蘭特羅25μg（44mL95%CI73mL,（p=0.003））1SUMMIT是一項多中心、隨機(jī)、雙盲研究，在16,568名受試者中評價糠酸氟替卡松/隨機(jī)前，患者基線時需停用之前所用的COPD藥物包括長效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合吸入糖安慰劑組，平均治療1.7年（SD=0,9年）。中度COPD（使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1占預(yù)計值百分比的平均值為[SD=6%]），且有心血管疾病史或增加風(fēng)險的患者，在研究前12個月，61%患者報告COPD急性加重，39%患者報告≥1次中度/嚴(yán)重COPD急性加重全因率在糠酸氟替卡松/維蘭特羅組為6.0%，安慰劑組為6.7%，糠酸氟替卡松組為6.1%，維蘭特羅組為6.4%。量調(diào)整的每100患者/年（%/年）全因率在糠酸氟替卡松/維蘭特羅組為3.1%/年，安慰劑組為3.5%/年，糠酸氟替卡松組為3.2%/年，維蘭特羅組為3.4%/年。糠酸氟替卡松/維蘭特羅組的率風(fēng)險與安慰劑組(HR0.88;95%CI:0.74~1.04;p=0.137)(HR0.96;95%CI:0.81to1.15;p=0.681)糠酸氟替卡松/維蘭特羅組的心血管復(fù)合風(fēng)險與安慰劑組(HR0.93;95%CI:0.751.14)(HR1.03;95%CI:0.83to1.28)(HR0.94;95%0.76~1.16)與沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)方制劑對在COPD患者中進(jìn)行的為期12周的研究（HZC113107）中，本品100μg/25μg（每天1次晨間給藥）和沙美特羅/丙酸氟替卡松50/500μg（每天2次給藥），均顯示了肺功能較基線的改善。0-24小時平均FEV1較基線的校正的平均治療獲益分別為130mL（本品）和108mL（沙美特羅/丙酸氟替卡松），這證明兩種治療均能整體上改善24小時內(nèi)的肺功能。組間校正的平均治療差異為22mL（95%CI：-18,63mL）統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.282）。第85天FEV1谷值較基線的校正的平均變化是111mL（本品組）和88（沙美特羅/丙酸氟替卡松組）；治療組間差異為23mL（95%CI-20,66），無臨床意在COPD急性加重方面的作用，尚未與沙美特羅/丙酸氟替卡松或其他常用的支氣管本品為糠酸氟替卡松和維蘭特羅組成的復(fù)方制劑與人糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的親和力是地塞的29.9倍，是丙酸氟替卡松的1.7倍。糠酸氟替卡松改善COPD和哮喘癥狀的確切作用機(jī)制尚不清楚。炎癥COPD和哮喘的重要發(fā)病機(jī)制。糖皮質(zhì)激素已被證明可廣泛作用于炎癥反應(yīng)所均有抗炎作用，包括激活糖皮質(zhì)激素反應(yīng)NFκB等促炎轉(zhuǎn)錄因子、抑制致敏大維蘭特羅是選擇性長β2-腎上腺素受體激動劑（LABA），對細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶有活化作用，該酶可催ATP轉(zhuǎn)化3’,5’-環(huán)磷酸腺苷（cAMP），cAMP水平，平滑肌分布的腎上腺素受體主要是β2型，心臟中分布的主要是β1型，人心臟中也分布有是高選擇性的β2受體激動劑仍可能作用于心臟。糠酸氟遺傳毒性：糠酸氟替卡松Ames試驗、體外大鼠淋巴瘤細(xì)胞突變試驗、大鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為。生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別吸入糠酸氟替卡松29μg/kg/d和91μg/kg/d（按量計算，分別相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的3倍和8倍），未見對力的不良影響。妊娠大鼠和兔于胚胎形成期分別吸入糠酸氟替卡松91μg/kg/d和8μg/kg/d（按體表面積計算，約為臨床最大推薦吸入劑41倍），未見致畸性，但大鼠可見發(fā)育遲緩，兔在毒性劑量水平可見增加。雌性大鼠于妊娠晚期和哺乳期吸入糠酸氟替卡松27μg/kg/d（按體表面積計算，相當(dāng)于≤1倍臨床最大推薦吸入劑量），未見對子代性：在2年性試驗中，大鼠和小鼠吸入糠酸氟替卡松9μg/kg/d和（按體表面積計算，約為臨床最大推薦吸入劑量的0.5倍）未見給藥相關(guān)腫瘤發(fā)生率增遺傳毒性：維蘭特羅Ames試驗、體外敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞試驗、大鼠程序外DNA合成試驗、大鼠體內(nèi)骨髓細(xì)胞微核試驗結(jié)果均為；體外小鼠淋巴瘤試驗結(jié)果意義不明生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別吸入維蘭31500μg/kg/d37100μg/kg/d（按量計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的5490倍）未見對力的不良影響。妊娠大鼠和兔于胚胎形成期吸入維蘭特羅，劑量分別高至33700μg/kg/d（按體表面積計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量的13000倍）和5740μg/kg/d（按量計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入AUC1000倍）。大鼠在最高劑量下591μg/kg/d（按量計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的160倍）劑量下均未見胚胎-胎仔畸形。妊娠兔吸入或皮射給予維蘭特羅，劑量分別高至5740μg/kg/d或300μg/kg/d（按量計算，相當(dāng)于最大臨床推薦吸入劑量下AUC的1000倍）可導(dǎo)致胎仔骨骼畸形，可見頸椎椎體和掌骨骨化不全。兔吸入維蘭特羅，還可導(dǎo)致與其他2受體激動劑相似的典型生殖毒性，如腭裂、開眼瞼、胸骨融合和肢體彎曲/旋轉(zhuǎn)。在圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予10000μg/kg/d（按體表面積計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量的3900倍），未見子代發(fā)育異常。性：在2年性試驗中，小鼠吸入維蘭特羅29500μg/kg/d（按量計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的8750倍），可見雌性小鼠小管基質(zhì)發(fā)生率顯著增高，在615μg/kg/d劑量下未見腫瘤發(fā)生率異常改變（按量劑量，相當(dāng)于臨床最計算，相當(dāng)于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的45倍），可見雌性大鼠系膜平滑肌瘤發(fā)生率顯著增高，垂體瘤潛伏期縮短，在10.5μg/kg/d劑量下未見腫瘤發(fā)生率異常改變（按量劑量，約為臨床最大推薦吸入劑量下AUC的2倍）。上述嚙齒類動物腫瘤與以往的其他β腎上腺素受體激動劑誘導(dǎo)的腫瘤相似，與人類的相關(guān)性尚不明確。非臨床安全性試驗中，與單藥相比，糠酸氟替卡松和維蘭特羅聯(lián)合給藥未增加新的性生殖毒性：妊娠大鼠在胚胎形成期單獨(dú)吸入糠酸氟替卡松或維蘭特羅（按體表面積計算，分別相當(dāng)于單藥臨床最大推薦吸入劑量200μg和25μg的5倍和40倍），或聯(lián)合吸入糠酸氟替卡松和維蘭特羅95μg/kg/d，未見結(jié)構(gòu)畸形。吸本品吸入給藥后，糠酸氟替卡松和維蘭特羅的平均絕對生物利用度分別為15.2%和27.3%。糠酸氟替卡松和維蘭特羅的口服平均生物利用度較低，分別為1.26%和<2%。考慮到口服生物利用度較低，吸入給藥糠酸氟替卡松和維蘭特羅的全身量主要來自于通分是661L和165L。糠酸氟替卡松和維P-糖蛋白（P-gp）的底物，但由于本品有良好的分子吸收，在與P-gp抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時均不太可能改變糠酸氟替卡松或維蘭特羅的全身代根據(jù)體外數(shù)據(jù)，中糠酸氟替卡松和維蘭特羅重要代謝途徑都是主要由CYP3A4導(dǎo)糠酸氟替卡松主要經(jīng)S-氟甲基硫代甲酸酯基團(tuán)水解作用代謝，代謝產(chǎn)物的皮質(zhì)醇活性明顯降低。維蘭特羅主要經(jīng)O-脫烷基化作用代謝，產(chǎn)生一系列代謝產(chǎn)物，其1和2受消口服給藥后，人類中糠酸氟替卡松主要經(jīng)代謝清除，代謝產(chǎn)物幾乎全部自糞便排泄<1%的回收放射性標(biāo)記劑量經(jīng)尿液排泄口服給藥后，維蘭特羅主要經(jīng)代謝清除，口服放射性標(biāo)記物的研究表明，約70%和30%放射性標(biāo)記劑量以代謝物形式經(jīng)尿液和糞便排泄。單次吸入給予本品后維蘭特羅的表觀血漿消除半衰期平均為2.5小時。以維蘭特羅25μg重復(fù)劑量吸入給藥測定，維蘭特羅蓄積的有效半衰期是16.0小時（哮喘受試者）和21.3小時（COPD受試者）青少年尚未在17歲及以下的青少年和兒童患者中，進(jìn)行本品的藥代動力學(xué)研究。尚未確17老年患者（>65歲響。沒有表明（12-84）可影響哮喘受試者的糠酸氟替卡松和維蘭特羅的藥代動在COPD受試者中沒有表明可影響糠酸氟替卡松藥代動力學(xué)，雖然在4184歲范圍內(nèi)觀察到維蘭特羅AUC（0-24）增加37%。在輕體重（35kg）老年受試（84歲）中，預(yù)期維蘭特羅AUC（0-24）高于估計人群35%（60歲、體重70kgCOPD受試者），而Cmax沒有改變。這些差異不太可能具有臨床意義。在哮喘受試者和COPD受試者中，不推薦進(jìn)行劑量調(diào)整。腎功能本品臨床藥理學(xué)研究表明，與健康受試者相比，重度腎功能不全（酐清除激素或β2受體激動劑全身效應(yīng)。