NSaid性胃腸道損害第1頁/共67頁概述NSAID水楊酸類乙酰苯胺類吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類芳基乙酸類芳基丙酸類昔康類解熱作用鎮痛作用消炎、抗風濕作用結構式藥理特點抑制PG第2頁/共67頁NSAID臨床應用領域短期服用：緩解各種疼痛、發熱、普通感冒、急性肌肉骨骼疾病等。長期服用：風濕病、骨關節炎、原發性痛經等。心腦血管疾病、老年癡呆、結腸癌的預防。第3頁/共67頁全世界服用NSAID：3500萬人/d。流行病學調查：5-50%有消化不良的表現。就診：30%；需住院治療：1.3%，死亡率0.11%-0.22%。NSAID的應用呈現上升趨勢；治療進展不大。第4頁/共67頁胃腸道(20%)肝(5%)第5頁/共67頁胃腸道是NSAID副作用的主要發生部位。胃腸道是NSAID致命性副作用的常見器官。第6頁/共67頁發病機理NSAID增加粘膜下血管內白細胞粘附。離子捕獲H+反滲間接作用直接作用換制環氧合酶（COX）(Cyclooxygenase)吸收入血腸道接觸全身作用腸肝循環局部毒性第7頁/共67頁離子捕獲++脂溶性的NSAIDs低pH下的NSAID氧化磷酸化解偶聯抑制電子傳遞消耗ATP通透性增加局部炎癥反應細胞完整性和細胞間完整性破壞第8頁/共67頁前列腺素E2合成減少花生四烯酸COX1COX2PGG2PGH2PGE2其它產物細胞膜磷脂PGE2異構酶結構型生理性誘導型炎癥、腫瘤XX第9頁/共67頁PGE2的胃粘膜保護PGE2胃粘膜上皮細胞粘液、HCO3-粘膜下血液增加直接細胞保護作用H+和其它損傷因素X第10頁/共67頁NSAID相關性胃腸道損害1、胃和十二指腸3、大腸、肛管4、食管2、小腸第11頁/共67頁NSAID相關性胃、十二指腸損害第12頁/共67頁表現形態病生愈合發生率NSAID相關性胃、十二指腸損害的兩種類型急性（1-2W）慢性（>4W）胃竇、體粘膜紅斑，表淺糜爛，粘膜下出血。胃竇糜爛、潰瘍十二指腸潰瘍、糜爛小(3-5mm)、淺大、深局部作用，pH相關全身性，PG相關快、無瘢痕慢、易發生并發癥60-100%5-30%比其它人群高10-30倍。第13頁/共67頁胃病在病因作用引起的胃粘膜病變。主要表現為上皮損傷及上皮細胞再生。沒有局部胃粘膜炎癥或炎癥很輕。NSAID胃病第14頁/共67頁粘膜損害特征多發性胃、十二指腸粘膜糜爛、潰瘍。粘膜活檢無炎性細胞浸潤。40-60%發生在用藥后的頭三個月內。第15頁/共67頁NSAID胃病粘膜表淺病變：糜爛。NSAID潰瘍NSAID相關性胃十二指腸損害NSAID胃病NSAID潰瘍并發癥粘膜表淺病變：糜爛。并發癥第16頁/共67頁臨床表現最常見的是消化不良癥狀(約60%)上腹部不適、隱痛、惡心、嘔吐、上腹飽脹、噯氣、食欲減退等。NSAID相關性胃潰瘍：10-40%；十二指腸潰瘍：5-15%。第17頁/共67頁19%表現為非潰瘍性消化不良。嚴重時可有腹痛。老年病人有時僅以缺鐵性貧血就診。大多數沒有癥狀，癥狀與胃鏡下所見不一致。第18頁/共67頁并發癥主要為上消化道出血、穿孔及梗阻，esp.出血和穿孔。NSAID使潰瘍穿孔的危險性增加5～8倍,使潰瘍合并出血的危險性增加3～5倍。大多數無臨床癥狀，而無癥狀的NSAID潰瘍更易并發出血、穿孔。致命性胃腸并發癥可能是胃腸粘膜損害的首發表現。第19頁/共67頁長期用藥者潰瘍發病率：GU>DU。有出血、穿孔等并發癥的潰瘍50%以上為DU。并發出血原因：NSAID潰瘍、胃粘膜糜爛。原有的無癥狀潰瘍、息肉、憩室。第20頁/共67頁第21頁/共67頁NSAID相關性胃腸道損害1、胃和十二指腸3、大腸、肛管4、食管2、小腸第22頁/共67頁占NSAID胃腸道不良反應中的40%。服用非選擇性NSAID的類風關病人中，0.9%出現嚴重小腸并發癥。服選擇性NSAID的病人，胃腸道不良反應可減少46%。NSAID相關性小腸病變第23頁/共67頁小腸病變糜爛、潰瘍、出血、腸腔狹窄和穿孔等。很難獲得組織結果。小腸穿孔多由NSAID緩釋片引起。第24頁/共67頁主要臨床表現腹痛、黑便、便血或隱性出血。小腸狹窄或穿孔。腹瀉、吸收不良、貧血、蛋白丟失性腸病等。一項流行病學資料提示，26%的NSAID服用者大便隱血陽性。第25頁/共67頁糜爛、出血小腸潰瘍狹窄第26頁/共67頁點片狀紅斑，紅點，非特異改變淋巴管擴張的白點；縱行糜爛，阿扶它樣潰瘍第27頁/共67頁白色瘢痕；出血；膜狀狹窄各種形態及深度的潰瘍第28頁/共67頁常規檢查：貧血，低蛋白血癥，隱血陽性等。小腸通透性檢查：內鏡檢查：黏膜水腫，局灶性或彌漫性充血，紅斑，糜爛，潰瘍或阿扶他潰瘍,腸腔狹窄或出血。第29頁/共67頁NSAID相關性胃腸道損害1、胃和十二指腸3、大腸、肛管4、食管2、小腸第30頁/共67頁大腸、肛管病變NSAID性大腸、肛管病變少見。結腸炎、直腸炎：類似炎癥性腸病的表現：潰瘍、出血、狹窄、梗阻、穿孔或憩室穿孔。第31頁/共67頁直腸栓劑：其中10-30%的病人有直腸疼痛、肛門墜脹、水樣瀉。所有NSAID，包括低劑量阿司匹林都可引起這些病變。第32頁/共67頁NSAID相關性胃腸道損害1、胃和十二指腸3、大腸、肛管4、食管2、小腸第33頁/共67頁消化道其他部位損傷NSAID食管損傷少見，急性食管粘膜損傷更少。長期應用NSAID可致食管損害食管炎、食管潰瘍。嚴重者可造成食管狹窄。第34頁/共67頁NSAID性胃腸道損害的相關問題第35頁/共67頁NSAID使用幾小時至幾天,就可致胃粘膜形成瘀點、糜爛。大約1周或更長時間導致急性潰瘍。停藥后幾天對血小板及粘膜前列腺素合成的抑制作用仍存在，而小腸損害可能持續6月-12月。1、NSAID的用藥療程第36頁/共67頁內鏡資料顯示:服用NSAID初始3個月內,有10%～20%的患者發生GU,4%～10%發生DU。潰瘍發生的危險性在NSAID用藥初始1個月內最高。第37頁/共67頁NSAID的使用隨療程延長危險性降低。有證據顯示,重復應用NSAID后，約90%的人會出現不同程度的胃粘膜適應性,使粘膜損傷逐漸減輕。可以產生適應性的NSAID阿司匹林、依托度酸、萘普生、雙氯芬酸等。且不同藥物產生的胃適應能力亦不相同,以萘普生較弱。第38頁/共67頁2、NSAID的用藥劑量與劑型NSAID的胃腸道毒性作用呈劑量依賴關系。大多數NSAID在中、低劑量應用時,其OR在2～4之間。30mg/d的阿司匹林仍可導致胃腸出血。第39頁/共67頁英國一項大宗研究顯示目前所有的阿司匹林的用法都可引起潰瘍。與阿司匹林的劑型無關：緩釋片、腸溶片、普通劑型。緩釋片、腸溶片引起的小腸損傷多發于遠端小腸。第40頁/共67頁3、NSAID的用藥種類第41頁/共67頁藥理學上分類相同的NSAID，在胃腸道具有完全不同的相對危險程度。急性粘膜損傷在非阿司匹林類NSAID較少見,且出現較晚。慢性粘膜損傷在阿司匹林及非阿司匹林類NSAID均較常見.第42頁/共67頁主要與其對環氧合酶(COX)1、2的抑制作用不同有關。傾向于抑制COX-1的NSAID風險更高，如阿司匹林。傾向于抑制COX-2的NSAID危險性較低，如萘丁美酮(昔康類)。不同NSAID胃腸毒性作用不同原因：第43頁/共67頁特異性抑制COX-2的NSAID安全性最大：塞來昔布、羅非昔布等。與NSAID的局部毒性作用不同有關：阿司匹林可在數分鐘后引起胃粘膜上皮細胞剝落。第44頁/共67頁4、年齡與胃腸損害Hallas等報告,多變量分析顯示每增加1歲,NSAID相關性胃腸道并發癥的危險增加4%。NSAID相關性胃腸損害中，60歲以上者占40%左右。第45頁/共67頁老年人服用NSAID的機率更高：英國處方藥NSAID病人資料顯示，60歲以上者占15%。上消化道出血的患者中，服用NSAID的病人年齡明顯高于普通上消化道出血者。第46頁/共67頁可能是老年人多存在血管硬化、血管彈性差，影響潰瘍愈合、止血。血清蛋白、肝臟血流及腎小球濾過率降低，使NSAID在體內蓄積，增加毒性。老年人的NSAID相關性潰瘍常為無痛性。第47頁/共67頁5、幽門螺桿菌感染與NSIAD胃腸損害(1)、Hp與NSAID之間沒有協同作用服NSAID者，HP感染率(31%)低于非用藥者(59%)。NSAID潰瘍并出血者，HP的檢出率(7%)低于非NSAID潰瘍組(43%)。第48頁/共67頁長期服用NSAID的類風關患者，HP的存在與粘膜損傷的嚴重程度無關。根除HP并不能防止NSAID潰瘍的復發,反而可能明顯延緩潰瘍的愈合。第49頁/共67頁(2)、Hp和NSAID之間有協同作用Hp可使NSAID性胃病出血危險性增加(高于非感染者2倍)反之，NSAID可加重Hp相關性胃炎,增加PU及其并發癥的發生率。第50頁/共67頁(3)、后期有協同(4w)Hp感染隨病程處長，可加重NSAID性胃病。在發病早期，由于Hp炎癥引起的胃粘膜血流增加和NO增多，使重這種協同作用減弱。第51頁/共67頁NSAID性胃腸損害的治療第52頁/共67頁去除危險因素，停用NSAID。NSAID性胃病(×12周)H2-R阻滯劑的經驗性治療：(e.g.,西米替丁400mg,雷尼替丁150mg，法莫替丁20mg,bid)第53頁/共67頁PPI(奧美拉唑20mg;蘭索拉唑30mg;雷蓓拉唑20mg;潘多拉唑40mg，qd)。個體化治療。米索前列醇療效并不優于PPI或H2RA。第54頁/共67頁Hp陽性有潰瘍病史者，應同時根除Hp.活動性PU，可停NSAID。2倍量H2-R阻滯劑治療，睡前頓服。PPI(同上)。活動性潰瘍，不能停NSAID。無論Hp陽性否，PPI維持治療(同上)。第55頁/共67頁5、NSAID性腸病停用NSAIDs是最根本的措施。腸腔有狹窄的可行擴張治療。抗生素對NSAIDs潰瘍的愈合是肯定的：四環素，甲硝唑，卡那霉素，新霉素，桿菌肽。第56頁/共67頁牛初乳可預防和減輕吲哚美新引起的小腸粘膜通透性增加，減輕實驗性小鼠的NSAID小腸損傷。益生菌：在人體不確定，甚至有實驗在大鼠腸道觀察到它加重了NSAIDs的損傷。柳氮磺胺吡啶對減輕腸道通透性有肯定作用。米索前列醇。內鏡治療、外科治療：發生并發癥經內科治療無效時。第57頁/共67頁NSAID胃腸損害的預防第58頁/共67頁NSAID性胃腸道損害的危險因素

1.肯定危險因素

高齡(呈線性正相關，>60)。既往有潰瘍病史，肝腎功能不全者。合用糖皮質激素。第59頁/共67頁合用抗凝藥。大劑量NSAID或多種NSAID