第五章藥品制劑穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第1頁(yè)第一節(jié)概述

一、內(nèi)容藥品制劑穩(wěn)定性包含化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、微生物穩(wěn)定性三個(gè)方面。化學(xué)穩(wěn)定性是指藥品因?yàn)樗狻⒀趸然瘜W(xué)降解反應(yīng)，使藥品含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生改變。物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥品顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑分層、破裂，膠體制劑老化，片劑崩解度、溶出速度改變等，主要是制劑物理性能發(fā)生改變。微生物學(xué)穩(wěn)定性普通指藥品制劑因?yàn)槭芪⑸镂廴荆巩a(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第2頁(yè)二、研究藥品制劑穩(wěn)定性意義藥品分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成經(jīng)濟(jì)損失藥品制劑穩(wěn)定性研究對(duì)于確保產(chǎn)品質(zhì)量以及安全有效含有主要作用。新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)相關(guān)穩(wěn)定性資料。為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提升制劑質(zhì)量，確保藥品療效與安全，提升經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥品制劑穩(wěn)定性研究。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第3頁(yè)三、研究藥品制劑穩(wěn)定性任務(wù)研究藥品制劑穩(wěn)定性任務(wù)，就是探討影響藥品制劑穩(wěn)定性原因與提升制劑穩(wěn)定化辦法，同時(shí)研究藥品制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法，制訂藥品產(chǎn)品使用期，確保藥品產(chǎn)品質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。詳細(xì)是考查環(huán)境原因（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方原因（如輔料、pH值、離子強(qiáng)度等）對(duì)藥品穩(wěn)定性影響，篩選出最正確處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效藥品制劑。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第4頁(yè)第二節(jié)藥品穩(wěn)定性化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)一、反應(yīng)級(jí)數(shù)研究藥品降解速率，首先碰到問(wèn)題是濃度對(duì)反應(yīng)速率影響。反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)說(shuō)明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間關(guān)系。反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)反應(yīng)；另外還有分?jǐn)?shù)級(jí)反應(yīng)。在藥品制劑各類(lèi)降解反應(yīng)中，盡管有些藥品降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥品及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第5頁(yè)降解速度與濃度關(guān)系：dC/dt為降解速度；k—反應(yīng)速度常數(shù)；C—反應(yīng)物濃度；n—反應(yīng)級(jí)數(shù)；n=0為零級(jí)反應(yīng)；n=1為一級(jí)反應(yīng)；n=2為二級(jí)反應(yīng)，以這類(lèi)推。-dC/dt=kCn藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第6頁(yè)（一）零級(jí)反應(yīng)零級(jí)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而受其它原因如反應(yīng)物溶解度，或一些光化反應(yīng)中光照度等影響。零級(jí)反應(yīng)微分速率方程為：

-dC/dt=k0積分得：C=C0-k0t

式中，Co—t=0時(shí)反應(yīng)物濃度；C—t時(shí)反應(yīng)物濃度；ko—零級(jí)速率常數(shù)，單位為mol.L-1s。C與t呈線性關(guān)系，直線斜率為-ko，截距為Co。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第7頁(yè)(二）一級(jí)反應(yīng)一級(jí)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度一次方成正比。其速率方程為：

-dC/dt=kC

積分式為:lgC=kt/2.303+lgCo

式中，k——一級(jí)速率常數(shù)，其量綱為[時(shí)間]-1，單位為S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC與t作圖呈直線，直線斜率為-k/2.303，截距為lgCo。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第8頁(yè)通常將反應(yīng)物消耗二分之一所需時(shí)間為半衰期（halflife）,記作t1/2，恒溫時(shí)，t1/2與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。

t1/2=0.693/k對(duì)于藥品降解，慣用降解10%所需時(shí)間，稱十分之一衰期，即使用期，記作t0.9，恒溫時(shí)，t0.9也與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。

t0.9=0.1054/k藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第9頁(yè)假如反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度乘積成正比反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。若其中一個(gè)反應(yīng)物濃度大大超出另一個(gè)反應(yīng)物，或保持其中一個(gè)反應(yīng)物濃度恒定不變情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。比如酯水解，在酸或堿催化下，可用偽一級(jí)反應(yīng)處理。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第10頁(yè)第三節(jié)制劑中藥品化學(xué)穩(wěn)定性降解反應(yīng)水解氧化光降解異構(gòu)化聚合脫羧一、制劑中藥品化學(xué)降解路徑其它藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第11頁(yè)（一）水解水解是藥品降解主要路徑，屬于這類(lèi)降解藥品主要有酯類(lèi)（包含內(nèi)酯）、酰胺類(lèi)（包含內(nèi)酯類(lèi)）。1.酯類(lèi)藥品水解含有酯鍵藥品水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿催化下，水解反應(yīng)加速。尤其在堿性溶液中，因?yàn)轷シ肿又醒踟?fù)電性比碳大，故酰基被極化，親核性試劑OH-易于進(jìn)攻酰基上碳原子，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行完全。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第12頁(yè)酰胺類(lèi)藥品水解以后生成酸與胺。屬這類(lèi)藥品有氯霉素、青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、巴比妥類(lèi)等藥品。另外如利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬這類(lèi)藥品。2.酰胺類(lèi)藥品水解藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第13頁(yè)氧化也是藥品變質(zhì)最常見(jiàn)反應(yīng)。失去電子為氧化，在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱氧化。藥品氧化分解常是自動(dòng)氧化，即在大氣中氧影響下進(jìn)行遲緩氧化過(guò)程。藥品氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)，許多酚類(lèi)、烯醇類(lèi)、芳胺類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、噻嗪類(lèi)藥品較易氧化。藥品氧化后，不但效價(jià)損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥品即使被氧化極少許，亦會(huì)色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕叮瑖?yán)重影響藥品質(zhì)量，甚至成為廢品。（二）氧化藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第14頁(yè)（三）光降解系指藥品受到光線輻射作用使分子活化產(chǎn)生分解反應(yīng)。光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥品分解，其速度與系統(tǒng)溫度無(wú)關(guān)。光敏感藥品有硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素等。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第15頁(yè)1.異構(gòu)化異構(gòu)化普通分光學(xué)異構(gòu)(opticalisomerization)和幾何異構(gòu)(geometricisomerization)二種。通常藥品異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒(méi)有活性。（四）其它反應(yīng)藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第16頁(yè)光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用和差向異構(gòu)。左旋腎上腺素含有生理活性，本品水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%活性。所以，應(yīng)選擇適宜pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動(dòng)力學(xué)研究系一級(jí)反應(yīng)。（1）光學(xué)異構(gòu)化藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第17頁(yè)有些有機(jī)藥品，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體生理活性有差異。維生素A活性形式是全反式(all-trans)。在各種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2,6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體活性比全反式低。（2）幾何異構(gòu)化藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第18頁(yè)聚合是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子。已經(jīng)證實(shí)氨芐青霉素濃水溶液在貯存過(guò)程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子-內(nèi)酰胺環(huán)裂開(kāi)與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物，此過(guò)程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)匯報(bào)這類(lèi)聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。2.聚合(polymerization)藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第19頁(yè)對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可深入氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃原因。3.脫羧藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第20頁(yè)二、影響制劑中藥品降解原因

和增加穩(wěn)定性方法制備任何一個(gè)制劑，因?yàn)樘幏浇M成對(duì)制劑穩(wěn)定性影響很大，所以，首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)。pH、廣義酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、一些輔料等原因，均可影響易于水解藥品穩(wěn)定性。（一）處方原因?qū)λ幤分苿┓€(wěn)定性影響及處理方法藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第21頁(yè)許多酯類(lèi)、酰胺類(lèi)藥品常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專(zhuān)屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，這類(lèi)藥品水解速度，主要由pH決定。pH對(duì)速度常數(shù)K影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

式中，k0——參加反應(yīng)水分子催化速度常數(shù)；kH+，kOH-——H+和OH-離子催化速度常數(shù)。1pH影響藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第22頁(yè)

在pH很低時(shí)：主要是酸催化，則上式可表示為：

lgk=lgkH+

pH

以lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為-1。

在pH較高時(shí)，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化：

設(shè)Kw為水離子積即Kw=[H+][OH-]，

lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為+1。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第23頁(yè)pH速度圖lgk依據(jù)上述動(dòng)力學(xué)方程能夠得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系圖形，這么圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第24頁(yè)計(jì)算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+試驗(yàn)測(cè)定方法：保持處方中其它成份不變，配制一系列不一樣pH值溶液，在較高溫度下（恒溫，比如60℃）下進(jìn)行加速試驗(yàn)。求出各種pH溶液速度常數(shù)(k)，然后以lgk對(duì)pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定pH值。在較高恒溫下所得到pHm普通可適合用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。pHm確實(shí)定：藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第25頁(yè)2廣義酸堿催化影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子物質(zhì)叫廣義酸，接收質(zhì)子物質(zhì)叫廣義堿。有些藥品也可被廣義酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)或普通酸堿催化。許多藥品處方中，往往需要加入緩沖劑，慣用緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義酸堿。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第26頁(yè)為了觀察緩沖液對(duì)藥品催化作用，可用增加緩沖劑濃度但保持鹽與酸百分比不變（使pH恒定）方法，配制一系列緩沖溶液，然后觀察藥品在這一系列緩沖溶液中分解情況，假如分解速度隨緩沖劑濃度增加而增加，則可確定該緩沖劑對(duì)藥品有廣義酸堿催化作用。為了降低這種催化作用影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低濃度或選取沒(méi)有催化作用緩沖系統(tǒng)。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第27頁(yè)對(duì)于水解藥品，有時(shí)采取非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式能夠說(shuō)明非水溶劑對(duì)易水解藥品穩(wěn)定化作用。式中，k—速度常數(shù)；—介電常數(shù)；k—溶劑=時(shí)速度常數(shù)。ZAZB為離子或藥品所帶電荷，對(duì)于一個(gè)給定系統(tǒng)在固定溫度下k′是常數(shù)。所以，以lgk對(duì)1/作圖得一直線。3溶劑影響lgk=lgk∞-

k′ZAZBε藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第28頁(yè)假如藥品離子與攻擊離子電荷相同，則lgk對(duì)1/作圖所得直線斜率將是負(fù)。在處方中采取介電常數(shù)低溶劑將降低藥品分解速度。相反，若藥品離子與進(jìn)攻離子電荷相反，如專(zhuān)屬堿對(duì)帶正電荷藥品催化。則采取介電常數(shù)低溶劑，就不能到達(dá)穩(wěn)定藥品制劑目標(biāo)。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第29頁(yè)在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)整等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）預(yù)防氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度影響，這種影響可用下式說(shuō)明：

式中，k——降解速度常數(shù)；ko——溶液無(wú)限稀(=0)時(shí)速度常數(shù)；——離子強(qiáng)度；ZAZB——溶液中藥品所帶電荷。以lgk對(duì)μ1/2

作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。4離子強(qiáng)度影響lgk=lgko+1.02ZAZBμ1/2藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第30頁(yè)離子強(qiáng)度對(duì)反應(yīng)速度影響lgk-lgk0相同電荷,，k,相反電荷,，k,藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第31頁(yè)5表面活性劑影響

一些輕易水解藥品，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，在5%十二烷基硫酸鈉溶液中，30C時(shí)t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時(shí)則為64分鐘）。這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束（膠團(tuán)），苯佐卡因增溶在膠束周?chē)纬梢粚铀^“屏障”，阻止OH—進(jìn)入膠束，而降低其對(duì)酯鍵攻擊，因而增加苯佐卡因穩(wěn)定性。但要注意，表面活性劑有時(shí)使一些藥品分解速度反而加緊，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第32頁(yè)6處方中基質(zhì)或賦形劑影響一些半固體劑型如軟膏、霜?jiǎng)幤贩€(wěn)定性與制劑處方基質(zhì)相關(guān)。有些人評(píng)價(jià)了一系列商品基質(zhì)對(duì)氫化可松穩(wěn)定性關(guān)系，結(jié)果聚乙二醇能促進(jìn)該藥品分解，使用期只有6個(gè)月。栓劑基質(zhì)聚乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第33頁(yè)維生素U片采取糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它辦法，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提升。一些片劑潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸穩(wěn)定性有一定影響。硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成對(duì)應(yīng)乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提升了系統(tǒng)pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加緊。所以生產(chǎn)乙酰水楊酸片時(shí)不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類(lèi)潤(rùn)滑劑，而須用影響較小滑石粉或硬脂酸。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第34頁(yè)外界原因（二）外界原因?qū)λ幤分苿┓€(wěn)定性影響及處理方法溫度光線空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解路徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥品穩(wěn)定性各種產(chǎn)品藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第35頁(yè)（一）溫度影響普通來(lái)說(shuō)，溫度升高，反應(yīng)速度加緊。依據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加2～4倍。不一樣反應(yīng)增加倍數(shù)可能不一樣，故上述規(guī)則只是一個(gè)粗略預(yù)計(jì)。溫度對(duì)于反應(yīng)速度常數(shù)影響，Arrhenius提出方程定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間關(guān)系，是藥品穩(wěn)定性預(yù)測(cè)主要理論依據(jù)。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第36頁(yè)藥品制劑在制備過(guò)程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥品穩(wěn)定性影響，制訂合理工藝條件。有些產(chǎn)品在確保完全滅菌前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間。那些對(duì)熱尤其敏感藥品，如一些抗生素、生產(chǎn)制品，要依據(jù)藥品性質(zhì)，設(shè)計(jì)適當(dāng)劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊工藝，如冷凍干燥，無(wú)菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第37頁(yè)光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥品分解。光子能量與波長(zhǎng)成反比，所以，紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥品分解。有些藥品分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解反應(yīng)叫光化降解，其速度與系統(tǒng)溫度無(wú)關(guān)。這種易被光降解物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉是一個(gè)強(qiáng)效速效降壓藥，試驗(yàn)表明本品2%水溶液用100C或115C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對(duì)光極為敏感，在陽(yáng)光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開(kāi)始改變，同時(shí)pH下降。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4小時(shí)。（二）光線影響藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第38頁(yè)大氣中氧是引發(fā)藥品制劑氧化主要原因。大氣中氧進(jìn)入制劑主要路徑：①氧在水中有一定溶解度，在平衡時(shí)，0C為10.19ml/L，25C為5.75ml/L，50C為3.85ml/L。100C水中幾乎就沒(méi)有氧存在。②在藥品容器空間空氣中，也存在著一定量氧，各種藥品制劑幾乎都有與氧接觸機(jī)會(huì)。（三）空氣（氧）影響藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第39頁(yè)對(duì)于液體制劑：在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)猓脫Q其中空氣，但一定要充分通氣。對(duì)于固體藥品，除通惰性氣體外，也可采取真空包裝。抗氧劑藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第40頁(yè)藥品氧化降解常為自動(dòng)氧化，在制劑中只要有少許氧存在，就能引發(fā)這類(lèi)反應(yīng)，所以還必須加入抗氧劑。一些抗氧劑本身為強(qiáng)還原劑，它首先被氧化而保護(hù)主藥免遭氧化，在此過(guò)程中抗氧劑逐步被消耗（如亞硫酸鹽類(lèi)）。另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)阻化劑，能與游離基結(jié)合，中止鏈反應(yīng)進(jìn)行，在此過(guò)程中其本身不被消耗。抗氧劑藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第41頁(yè)起源：主要來(lái)自原輔料、溶劑、容器以及操作過(guò)程中使用工具等。微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著催化作用，如0.0002mol/L銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。機(jī)理主要是縮短氧化作用誘導(dǎo)期，增加游離基生成速度。處理方法：應(yīng)選取純度較高原輔料，操作過(guò)程中不要使用金屬器具；同時(shí)還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類(lèi)抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。（四）金屬離子影響藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第42頁(yè)藥品是否輕易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（CRH%）大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對(duì)濕度僅為47%，假如在相對(duì)濕度（RH%）75%條件下，放置24小時(shí)，可吸收水分約20%，同時(shí)粉末溶化。這些原料藥品水分含量，普通水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。（五）濕度和水分影響藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第43頁(yè)包裝設(shè)計(jì)目標(biāo)：排除藥品在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽及空氣（氧）等原因干擾；預(yù)防包裝材料與藥品制劑相互作用。包裝容器材料通常使用有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。（六）包裝材料影響藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第44頁(yè)玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥品作用，不能使氣體透過(guò)，為當(dāng)前應(yīng)用最多一類(lèi)容器。但它有二個(gè)缺點(diǎn)，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問(wèn)題對(duì)注射劑尤其主要。棕色玻璃能阻擋波長(zhǎng)小于470nm光線透過(guò)，故光敏感藥品可用棕色玻璃包裝。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第45頁(yè)塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類(lèi)高分子聚合物總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選取無(wú)毒塑料制品。但塑料容器也存在三個(gè)問(wèn)題：穿透性、溶解性、吸附性。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第46頁(yè)1改變藥品結(jié)構(gòu)（1）制成難溶性鹽普通藥品混懸液降解只決定其在溶液中濃度，而不是產(chǎn)品中總濃度，所以將輕易水解藥品制成難溶性鹽或難溶性酯類(lèi)衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。比如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提升。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長(zhǎng)期有效西林），其溶解度深入減小（1:6000），故穩(wěn)定性更佳，能夠口服。（三）藥品制劑穩(wěn)定化其它方法藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第47頁(yè)（2）制成復(fù)合物酯鏈在OH-作用下水解時(shí)加入咖啡因可增加藥品穩(wěn)定性，如苯佐卡因在咖啡因存在下，形成復(fù)合物，使其水解速度大大降低，且伴隨咖啡因濃度增加穩(wěn)定性顯著提升。（3）制成前體藥品利用化學(xué)方法制備前體藥品，使藥品水解速度降低。如氨芐西林與酮反應(yīng)生成縮酮氨芐西林，顯著提升穩(wěn)定性。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第48頁(yè)2制成固體劑型凡是在水溶液中證實(shí)是不穩(wěn)定藥品，普通可制成固體制劑。供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射則做成注射用無(wú)菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提升。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第49頁(yè)3.采取粉末直接壓片或包衣工藝一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定藥品，能夠采取直接壓片或干法制粒。包衣是處理片劑穩(wěn)定性常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對(duì)氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個(gè)別對(duì)光、熱、水很敏感藥品如酒石麥角胺，采取聯(lián)合式干壓包衣機(jī)制成包衣片，收到良好效果。4.制成微囊或包合物一些藥品制成微囊可增加藥品穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提升。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，預(yù)防氧化。有些藥品能夠用環(huán)糊精制成包合物。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第50頁(yè)第五節(jié)藥品與藥品制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法本方法是參考國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議文件與我國(guó)現(xiàn)行藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)和《美國(guó)藥典》23版相關(guān)文件制訂。穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：是考查原料藥或藥品制劑在溫度、濕度、光線影響下隨時(shí)間改變規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)經(jīng)過(guò)試驗(yàn)建立藥品使用期。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第51頁(yè)①穩(wěn)定性試驗(yàn)包含影響原因試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久試驗(yàn)。影響原因試驗(yàn)適用原料藥考查，用一批原料藥進(jìn)行。藥品制劑影響原因試驗(yàn)則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久試驗(yàn)，適合用于原料藥與藥品制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；穩(wěn)定性試驗(yàn)基本要求：藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第52頁(yè)②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥品制劑供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)，如片劑（或膠囊劑）最少在1～2萬(wàn)片（或粒），其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。特殊劑型特殊品種所需數(shù)量依據(jù)詳細(xì)情況靈活掌握。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第53頁(yè)③供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；④加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久試驗(yàn)所用供試品容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥品穩(wěn)定性，要采取專(zhuān)屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏藥品分析方法與相關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其它改變所生成產(chǎn)物）檢驗(yàn)方法，并對(duì)方法進(jìn)行確證，以確保藥品穩(wěn)定性結(jié)果可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第54頁(yè)一、影響原因試驗(yàn)影響原因試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting）是在比加速試驗(yàn)更激烈條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目標(biāo)是探討藥品固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性原因及可能降解路徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立相關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品能夠用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜開(kāi)口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下試驗(yàn)。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第55頁(yè)供試品開(kāi)口置適宜潔凈容器中，60C溫度下放置十天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品重量，以考查供試品風(fēng)化失重情況。若供試品有顯著改變（如含量下降5%）則在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60C無(wú)顯著改變，不再進(jìn)行40C試驗(yàn)。1.高溫試驗(yàn)藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第56頁(yè)供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對(duì)濕度（905）%條件下放置十天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品重量，以考查供試品吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其它條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，依據(jù)不一樣相對(duì)濕度要求，能夠選擇NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度751%，15.5～60C），KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5%,25C）。2.高濕度試驗(yàn)藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第57頁(yè)供試品開(kāi)口放置在光櫥或其它適宜光照儀器內(nèi)，于照度為4500500Lx條件下放置十天（總照度量為120萬(wàn)Lx·h），于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，尤其要注意供試品外觀改變。有條件時(shí)還應(yīng)采取紫外光照射（200whr/m2）。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第58頁(yè)加速試驗(yàn)(Acceleratedtesting)是在超常條件下進(jìn)行。其目標(biāo)是經(jīng)過(guò)加速藥品化學(xué)或物理改變，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對(duì)濕度755%條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2C，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。二、加速試驗(yàn)藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第59頁(yè)在試驗(yàn)期間分別于第1、2、3、6個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目檢測(cè)，3個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，6個(gè)月資料可用于申報(bào)生產(chǎn)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302C，相對(duì)濕度605%情況下（可用NaNO2飽和溶液，25～40C相對(duì)濕度64%～61.5%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第60頁(yè)對(duì)溫度尤其敏感藥品制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4～8C）內(nèi)保留使用，這類(lèi)藥品制劑加速試驗(yàn)，可在溫度252C，相對(duì)濕度605%條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采取溫度302C、相對(duì)濕度605%條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第61頁(yè)長(zhǎng)久試驗(yàn)(Long-termtesting)是在靠近藥品實(shí)際貯存條件進(jìn)行，其目標(biāo)是為制訂藥品使用期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對(duì)濕度6010%條件下放置12個(gè)月或在溫度302C，相對(duì)濕度655%條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考查，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品使用期。三、長(zhǎng)久試驗(yàn)6個(gè)月數(shù)據(jù)可用于新藥審批臨床研究，12個(gè)月數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第62頁(yè)四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目

劑型

穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及依據(jù)品種性質(zhì)選定考查項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考查片芯、含量、相關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、相關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢驗(yàn)內(nèi)容物有沒(méi)有沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、相關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、相關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、相關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢驗(yàn)有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、相關(guān)物質(zhì)。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第63頁(yè)滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考查：

性狀、澄明度、含量、pH值、相關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢驗(yàn)澄明度、檢驗(yàn)再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、相關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、相關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、相關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、相關(guān)物質(zhì)。混懸劑性狀、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、相關(guān)物質(zhì)。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第64頁(yè)酊劑

性狀、含量、相關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、相關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、相關(guān)物質(zhì)、每撳動(dòng)一次釋放劑量，有效部位藥品沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時(shí)限、相關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、相關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片

性狀、含量、相關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、相關(guān)物質(zhì)。藥物制劑的穩(wěn)性專(zhuān)家講座第65頁(yè)五、經(jīng)典恒溫法（一級(jí)反應(yīng)為例）原理：