胰島素的發現1921年夏天，多倫多大學FrederickGrantBanting外科醫生CharlesH.Best醫學院學生J.J.RMacleod生理學教授JamesB.Collip生物化學家當前1頁，總共70頁。1923年諾貝爾獎授予胰島素的發明者上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)當前2頁，總共70頁。歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射,注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射,血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到35歲LeonardThompson當前3頁，總共70頁。TedRyder—(1917-1993)

首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲胰島素治療前胰島素治療后當前4頁，總共70頁。胰島素制劑的發展史1923年第一代胰島素（RI）30年代第二代胰島素（結晶胰島素）、PZI40年代NPH50年代慢胰島素系列（lenteinsulin）70年代第三代胰島素（單峰胰島素）1980年第四代胰島素（單組分胰島素）70年代末半合成人胰島素、生物合成人胰島素90年代超短效人胰島素類似物、長效人胰島素類似物當前5頁，總共70頁。不同物種胰島素氨基酸組成上的差別GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS當前6頁，總共70頁。動物胰島素的副作用免疫反應胰島素抵抗高血糖、低血糖反復發生當前7頁，總共70頁。人胰島素生產的歷史當前8頁，總共70頁。人胰島素的生產過程質量控制和包裝當前9頁，總共70頁。胰島素的純度結晶胰島素結晶提純，純度70-90%單峰純胰島素凝膠過濾提純，純度98%單組分胰島素離子交換提純，純度99.9%當前10頁，總共70頁。胰島素種類短效類：普通胰島素，中性胰島素，單組分人胰島素—諾和靈R，優泌林R中效類：諾和靈N，優泌林N，預混胰島素—諾和靈30R，優泌林70/30長效類：PZI當前11頁，總共70頁。胰島素使用適應征1型糖尿病2型糖尿病 口服藥失效(除外不配合,自我關懷差或僅有失效歷史)急性并發癥或嚴重慢性并發癥應激情況(感染,外傷,手術等)嚴重疾病(如結核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等)當前12頁，總共70頁。胰島素分泌與血糖的關系

2001000789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay當前13頁，總共70頁。

胰島素生理模型

40單位/日

基礎＋餐前大劑量

基礎：1u/h,約24u/day

(無IR狀態)

餐前大劑量：6－8u/餐前

(進餐合理及INS敏感性好）當前14頁，總共70頁。80年代初胰島素的應用根據尿糖注射胰島素動物普通胰島素應用為主無血糖監測概念當前15頁，總共70頁。90年代初胰島素應用血糖儀開始應用，試紙供應困難動物胰島素3次注射，睡前服賽更啶空腹血糖難控制當前16頁，總共70頁。目前胰島素的應用如何？當前17頁，總共70頁。胰島素在1型糖尿病中的應用多次多成分胰島素注射受益于DCCT當前18頁，總共70頁。DIABETESCONTROLAND

COMPLICATIONSTRIL

DCCTNATIONALINSTITUTEOFDIABETESANDDIGESTIVEANDKIDNEYDISEASES當前19頁，總共70頁。

INTENSIVETHERAPYMETHODS3ORMOREDAILYINJECTIONSORINSULINPUMP4ORMOREBLOODGLUCOSETESTDAILYFREQENTDIETARYINSTRUCTIONTOHELPACHIEVEGOALSMONTHLYCLINICVISITSINTEGRATEDTEAMCARE當前20頁，總共70頁。INTENSIVETHERAPYGOALSSAMECLINICGOALSASCONVENTIONALTREATMENT

-PLUS–MAINTAINBLOODGLUCOSEASCLOSETONORMALRANGEASPOSSIBLEPRE-MEALPOST-MEAL3AM70-120mg/dl<180>65

（）（10mmol/L）（3.6mmol/L）當前21頁，總共70頁。SUMMARY

INTENSIVETHERAPYREDUCEDCLINICALLYMEANINGFULRETINOPATHY27~76%NEPHROPATHY34~57%NEUROPATHY60%當前22頁，總共70頁。SEVEREHYPOGLYCEMIA

COMBINEDCOHORT

EPISODES/100PATONTYEARSRISKINTENSIVECONVENTIONALRATIOSEVERE62193.3COMA/SEIZURE1653.0ER/HOSPITAL942.3DEATH00—

P<0.001當前23頁，總共70頁。MSII實施原則初始劑量：0.30.6/kg/d不平均分配：早餐前最多，占40%，余各占20%每3天查一次5點血糖：空腹、餐后+2am調整幅度：>8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L相應增加12u，<5.6mmol/L，每減2.8mmol/L相應減少12u空腹血糖調整睡前劑量，餐后血糖調整餐前量2am血糖用以判斷黎明現象或Somogyi效應當前24頁，總共70頁。多次多成份胰島素治療方案

三短一中B短效NPH當前25頁，總共70頁。胰島素在2型糖尿病的應用指征擴大空腹血糖>13.8mmol/L—胰島功能衰竭新診斷的2型糖尿病—胰島細胞休息療法當前26頁，總共70頁。UKPDS研究中細胞功能的漸進惡化020406080100109876543210123456年限-細胞的功能(%)AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.當前27頁，總共70頁。2型糖尿病中進行胰島素治療的新概念通過降低高糖毒性提高胰島素的敏感性針對胰島細胞功能逐年減低降低一切與糖尿病相關的死亡風險ADA建議：無論是1型還是2型糖尿病均需嚴格控制血糖，包括使用胰島素當前28頁，總共70頁。2型糖尿病進行胰島素治療的利與弊利：降低空腹及餐后高血糖減少肝糖輸出（抑制糖異生，減少肝糖原分解）改善外周組織的胰島素敏感性改善葡萄糖的氧化及貯存改善脂質代謝異常減輕蛋白質及脂蛋白的非酶糖基化弊：體重增加低血糖當前29頁，總共70頁。2型糖尿病胰島素治療的第1階段（白天OHA＋睡前胰島素）針對應用OHA治療血糖控制仍無法達標的患者◆

維持原OHA治療方案◆ 睡前(22:00),NPH(H), 0.1u~0.2u/kg（或晚餐時應用70/30預混胰島素）當前30頁，總共70頁。06001200180024000600睡前NPH+OHA方案

Holman,etal.DiabetMed.1987;4:457-462.磺脲類降糖藥正常對照磺脲類降糖藥＋睡前胰島素血漿葡萄糖水平(mg/dL)360270180900BLS當前31頁，總共70頁。Yki-J?rvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.各種OHA＋睡前NPH方案

(FINFATStudy)0211.93.90.93.64.6242036532.52.12.0(2/24)8(5/24)21(1/24)4(0/24)0435321002040600515102520睡前NPH+:優降糖二甲雙胍優降糖+二甲雙胍

早晨NPHHbA1c(%)體重(kg)退出率(%)胰島素劑量(U)當前32頁，總共70頁。2型糖尿病胰島素治療的第2階段（每天二次胰島素）針對應用白天OHA＋睡前胰島素治療血糖控制仍無法達標的患者◆

停用先前OHA◆

每天二次胰島素治療方案（70/30預混胰島素）當前33頁，總共70頁。每天二次胰島素方案RegularNPHBSLHS胰島素的作用B當前34頁，總共70頁。每天注射2次胰島素依從性好空腹血糖控制不良必要時可睡前增加1次強調睡前加餐：咸餅干3~5塊+牛奶1袋有爭論當前35頁，總共70頁。預混胰島素30R三次注射的有效性及安全性2型糖尿病人56例，已接受諾和靈30R兩次注射，FBG＞10mmol/L睡前加一次諾和靈30R0.15±0.03U/Kg，同時加餐30例每日四次注射的2型糖尿病人作對照觀察FBG、PBG、體重、低血糖事件及依從性當前36頁，總共70頁。30R不同注射次數時血糖控制比較當前37頁，總共70頁。停用睡前諾和靈30R后血糖變化當前38頁，總共70頁。不同胰島素注射前后體重變化比較當前39頁，總共70頁。不同胰島素注射低血糖發生率比較當前40頁，總共70頁。不同胰島素注射胰島素用量和脫落率比較當前41頁，總共70頁。預混胰島素30R三次注射的結論加用睡前30R注射后，FBG、PBG均顯著下降與每日四次注射（諾和靈R三餐前+諾和靈N睡餐前）比較，FBG相同情況下，日胰島素總量及體重無差異低血糖事件及依從性好于后者，但無統計學意義當前42頁，總共70頁。每天多次胰島素治療方案（三短一中）Lindstr?m,etal.DiabetesCare.1992;15:27-34.03002502001501005008001200160020002400040008000800120016002000240004000800血漿葡萄糖血胰島素水平RNRR0300200100正常對照OHA治療三短一中胰島素治療8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS當前43頁，總共70頁。胰島素治療的并發癥低血糖反應皮下脂肪萎縮胰島素過敏胰島素抵抗胰島素性水腫（4~6周）眼屈光不正高血壓？當前44頁，總共70頁。UKPDS研究中體重的增加

-2.50.02.55.07.510.00246810kg

隨訪年限ChlorpropamideConventionalInsulinGlibenclamide當前45頁，總共70頁。UKPDS研究中體重的增加

-505100246810weightchange(kg)

隨訪年限ChlorpropamideConventionalGlibenclamideInsulinMetformin當前46頁，總共70頁。

胰島素與二甲雙胍聯合應用

Ins Ins+Met Ins Ins+Met Ins Ins+Met研究對象例數 24 19 22 21 22 20研究時間(月) 12 12 6 6 4 4最終胰島素劑量(U/d) 53 36 120 92 136 99最終HbA1c(%) 7.9 7.2 7.6 6.5 7.0 7.1體重增加(kg) 4.6 0.9 3.2 0.5 0.5 1.4平均體重增加(kg)

單獨應用胰島素 2.8胰島素聯合二甲雙胍0

Yki-J?rvinen Avilés-Santa BergenstalAvilés-Santa,etal.AnnInternMed.1999;131:182-188;Bergenstal,etal.Diabetes.1998;47(suppl1):A89.Abstract347;Yki-J?rvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.當前47頁，總共70頁。低血糖高齡/喪失自理能力未按時就餐,藥物和運動過量 酗酒(抑制拮抗激素反應)肝腎功能異常藥物作用(B受體阻滯劑,ACEI)改換注射部位當前48頁，總共70頁。UKPDS研究中的低血糖發生

任何事件 主要事件

主要研究 飲食控制 1.2 <1

Glyburide（優降糖） 18 <1

Insulin 36 2.3

二甲雙胍研究(肥胖患者)

飲食控制 <1 <1

Metformin（二甲雙胍） 4 <1

Glyburide（優降糖） 18 <1

Insulin 34 2.5根據不同的治療方案：每年每個患者低血糖的發生率UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853;UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854-865.當前49頁，總共70頁。注射部位的反應當前50頁，總共70頁。超短效胰島素類似物胰島素B鏈第28位脯氨酸換成天門冬氨酸或賴氨酸與鋅離子的親和力較低,吸收快,代謝快,作用時間短當前51頁，總共70頁。單個氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinValAsnPheB20B30A1當前52頁，總共70頁。超短效胰島素類似物的特性基因技術重組合成B28位的脯氨酸(Pro)被天門冬氨 酸(Asp)所替代減少六聚體聚合反應比常規胰島素吸收更為迅速當前53頁，總共70頁。常規人胰島素超短效胰島素類似物起效更迅速胰島素類似物

Aspart峰值時間=80–120分峰值時間=40–50分毛細血管壁皮下組織當前54頁，總共70頁。超短效胰島素類似物的優點更好的餐后血糖控制更靈活的生活方式較少發生低血糖當前55頁，總共70頁。慢作用長效胰島素類似物Novotard與血液循環中的白蛋白結合Novotard-白蛋白復合物延長了其半衰期（約14小時），與NPH相似臨床多用于睡前注射，控制基礎血糖，而不易引起低血糖目前用于大規模的IGT干預甘精胰島素（國產）用于2型糖尿病的三期臨床研究當前56頁，總共70頁。胰島素類似物的臨床應用作用機制與人胰島素相同應用于易發生低血糖的病例和不易糾正的高血糖患者可能通過胎盤危害胎兒，不能應用于孕婦當前57頁，總共70頁。胰島素注射系統的進展目前越來越多的患者使用筆型注射系統，取代了傳統注射器將血糖監測和胰島素注射一起進行的裝置電子筆型注射器更加方便、價格便宜的胰島素泵系統當前58頁，總共70頁。傳統注射器筆形注射器高科技電子給藥器胰島素注射系統的發展1922年1985年1999年當前59頁，總共70頁。胰島素泵：持續性皮下胰島素輸注(CSII)按生理要求設置胰島素注射程序吸收率優于皮下注射提高血糖控制水平當前60頁，總共70頁。CSII適應癥1型和2型糖尿病脆性、難治型反復出現低血糖黎明現象妊娠糖尿病擇期手術和應急狀態當前61頁，總共70頁。CSII應用方法用泵總量=用泵前總量×70-80%基礎量占50%，按24小時計算每小時基礎量餐前量也占50%，三餐前各占1/3當前62頁，總共70頁。

胰島細胞休息療法(1)

B-CELLRESTTHERAPY

對象：新診斷的2型DM（n＝13M：11F：2）飲食＋運動（30Kcal/kg)3至6周后一般資料：

年齡：50.6±2.9歲BMI：26.9±0.8FBG:12.1±1.1mmol/lPG2h：16.9±1.8mmol/lHbA1c:11±0.7%當前63頁，總共70頁。胰島細胞休息療法（2）

胰島素泵（CSII）2周停止胰島素泵后的第1、2、4周和每月測餐前、餐后2h血糖、胰島素、C肽及HbA1c水平

當前64頁，總共70頁。胰島細胞休息療法（3）血糖控制時間：12/13例：1