肺表面活性物質與臨床肺表面活性物質與臨床專家講座第1頁內容提要一、肺表面活性物質成份二、肺表面活性物質生理作用三、肺表面活性物質調控原因四、肺表面活性物質與肺部疾病肺表面活性物質與臨床專家講座第2頁肺表面活性物質(PS)是指分布于肺泡內襯中含有降低液-氣界面表面張力作用物質。它主要由肺泡Ⅱ型上皮細胞產生，為復雜脂蛋白復合物，由脂質、蛋白質和糖基組成。新生兒呼吸窘迫綜合癥（NRDS和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）發生于PS缺乏或異常相關。肺表面活性物質與臨床專家講座第3頁1.脂質脂質是PS主要成份，占其重量85％～90％。從支氣管肺泡灌洗液中提取脂質，磷脂約占80％~90％，中性脂(主要為膽固醇)約占6％~

8％，磷脂中磷脂酰膽堿(PC)和磷脂酰甘油(PG)分別約占70％~

80％和10％，另外還有少許磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰絲氨酸(Ps)和鞘磷脂(SM)等。在PC中60％PC分子兩條脂肪酸鏈為飽和脂肪酸，稱為飽和磷脂酰膽堿(DSPC)。在DSPC中二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)為其主要成份。一、肺表面活性物質成份肺表面活性物質與臨床專家講座第4頁2．蛋白質蛋白成份約占PS10％，蛋白成份中除混有部分血漿源性蛋白(如白蛋白、IgG、IgA等)外，已經分離到四種特異性PS結合蛋白(surfactant—associatedprotein，SP)，分別稱為SP-A、SP-B、SP-C和SP-D。其中SP-A、SP-D為親水性蛋白，SP-B、SP-C為疏水性蛋白．SP-A、SP-B和SP-D可由肺Ⅱ型上皮細胞和支氣管非纖毛上皮細胞(Clara細胞)合成，SP-C僅來自肺泡I型上皮細胞。肺表面活性物質與臨床專家講座第5頁

(一)降低表面張力在肺泡內面覆有一極薄(厚度小于0.1μm)液層，在泡內液-氣界面上所存在表面張力協力指向肺泡中央，形成附加壓力大小可由Laplace定律計算：P=2T/r式中P為肺泡回縮力，T為表面張力，r為肺泡半徑。

二、肺表面活性物質生理作用肺表面活性物質與臨床專家講座第6頁①妨礙肺泡擴張，降低肺順應性，增加吸氣阻力。②使不一樣大小肺泡內壓不穩定。肺臟有億萬個大小不等肺泡，其半徑可相差3～4倍。按照Laplace定律，在表面張力T不變條件下，P伴隨肺泡半徑增大而降低，使得小肺泡內氣體將進入大肺泡，出現小肺泡陷閉和大肺泡過分膨大。③易產生肺水腫。肺泡表面張力協力指向肺泡中央，對肺泡間質起“抽吸”作用，使肺間質內靜水壓降低，肺毛細血管有效濾過壓增加，組織液生成增加，造成肺間質和肺泡腔內水分潴留(肺水腫)，妨礙氣體交換正常進行。肺泡表面張力存在將對呼吸帶來不良影響肺表面活性物質與臨床專家講座第7頁1．降低肺泡表面張力，增加肺順應性，降低吸氣阻力據研究，因為PS降低表面張力，可使吸氣阻力降低到原來1／5～1／l0，使肺順應性增大，吸氣大為省力。2．調整肺泡表面張力，穩定肺泡內壓PS不但可降低肺抱表面張力，而且降低表面張力作用可隨肺容積改變而改變。另外，在不一樣大小肺泡表面因為PS分布疏密差異，也有利于調整不一樣大小肺泡表面張力，維持各肺泡內壓和肺泡容量相對穩定。3．降低肺組織液生成，預防肺水腫PS降低表面張力，減小肺回縮力，從而減弱對肺泡間質抽吸作用，降低肺組織液生成。當PS缺乏，肺回縮力增大時，因為對間質抽吸作用加大，使組織間隙靜水壓降低，有效濾過壓增大而可引發肺水腫。肺PS經過降低表面張力可防止肺泡表面張力不利影響肺表面活性物質與臨床專家講座第8頁1、增強肺泡巨噬細胞吞噬、殺菌和趨化活性肺泡巨噬細胞是殺滅進入肺泡細菌主要防御機制。在體外試驗中，肺泡巨噬細胞殺菌能力較低，若加入PS則可顯著提升其在體外殺菌能力。另外，PS還可促進中性粒細胞和單核細胞吞噬活性和促進肺泡巨噬細胞趨化活性。2、下調特異性免疫反應，減輕變應性肺損傷PS在體外可抑制外周淋巴細胞增殖反應，降低B淋巴細胞產生免疫球蛋白，并抑制天然殺傷細胞細胞毒作用。盡管生理條件下肺連續地吸入各種過敏原，正常人肺泡內淋巴細胞數量極少，反抗原刺激反應低下，不出現顯著免疫反應。有作者提出，PS是一個生理性免疫調控劑，可抑制肺對吸入抗原變態反應，并增強肺泡巨噬細胞吞噬殺菌活性，有利于降低肺內炎癥發生，維護肺正常結構和功效。(二)免疫調整作用肺表面活性物質與臨床專家講座第9頁1、抗氧化性肺損傷動物試驗表明，長時間暴露于純氧，可引發嚴重肺損傷而致死。但氣道內給予外源性牛PS脂質提取物可提升兔對純氧耐受性，減輕肺損傷程度，延長存活時間。若將兔預先短時暴露于純氧，可促進肺泡Ⅱ型細胞肥大，胞內磷脂含量及肺泡中PS增多，并對其后連續暴露于純氧耐受性提升，而此時肺組織細胞內抗氧化酶活性并無顯著改變。所以，內源性PS增高，是肺抗氧化性損傷保護機制之一，機制尚不清楚。(三)器官保護作用2、促進吸入異物顆粒排出氣道內粘液與支氣管纖毛細胞纖毛組成粘液-纖毛轉運系統。形態學研究顯示，在粘液凝膠層和溶膠層界面上分布有一層PS，可作為潤滑劑有利于凝膠層在溶膠層表面滑動。外源性PS還可促進粘液-纖毛轉運速率。臨床研究也顯示，在硅塵中工作工人服用氨溴醇后，臨床癥狀顯著減輕，肺功效改進，表明內源性PS可促進吸入異物顆粒排出。肺表面活性物質與臨床專家講座第10頁3、抗彈性蛋白酶損傷肺內彈性蛋白酶降解彈性蛋白對肺泡壁造成破壞在肺氣腫發生中起主要作用。經氣道給予PS可顯著減輕外源性彈性蛋白酶所致肺泡擴大，表明PS有抗彈性蛋白酶損傷保護作用。肺氣腫患者肺泡Ⅱ型細胞數目降低，且能水解彈性組織酶含有抑制PS作用。所以，PS含量降低或功效障礙可能參加肺氣腫發生。4、降低礦物質粉塵生物學活性PS脂質成份DPPC能夠減輕石英對牛和大鼠肺泡巨噬細胞毒性作用，抑制石棉對肺泡巨噬細胞產生超氧陰離子刺激作用，從而減輕肺部對吸入顆粒炎癥反應。另外，PS還可經過刺激肺泡巨噬細胞游走和對粉塵顆粒吞噬以及促進吸入顆粒由肺排出而發揮保護作用。肺表面活性物質與臨床專家講座第11頁氣道PS主要來自肺泡。支氣管PS磷脂組成、磷脂酰膽堿分子種類與肺泡PS相同。肺泡缺乏PS可影響周圍氣道PS系統，另外，支氣管上皮細胞、氣道粘膜下分泌細胞也可能分泌磷脂。PS不但對于維持肺泡穩定性含有主要作用，且對于維持小氣道功效也很主要。在直徑<0.5mm終末細支氣管中，PS含有預防細支氣管在呼氣相發生萎陷。當PS功效障礙時，在表面張力作用下可引發有效氣道跨壁壓降低而造成終末細支氣管壁塌陷，氣道內表面張力增大也引發細支氣管內液體蓄積，造成氣道阻塞。氣道炎癥時，血漿滲出引發粘膜水腫、氣道內液體及血漿蛋白蓄積。血漿蛋白可抑制PS功效，引發氣道表面張力增高，深入促進血漿滲出，加重粘膜水腫和氣道內液體蓄積，并引發氣道塌陷，加重氣道狹窄或造成小氣道阻塞。所以，當前認為氣道內PS快速失活可能是造成氣道阻力增高機制之一。

(四)維持氣道通暢肺表面活性物質與臨床專家講座第12頁三、肺表面活性物質調控原因1、糖皮質激素糖皮質激素可促進胎肺及成年動物肺PS合成，促進胎肺發育成熟。臨床觀察到，胎兒或母體若在產前數天內處于應激狀態(如羊膜早破、母體發燒)，則分娩時嬰兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)發生率較低。當前已將糖皮質激素應用于可能發生NRDS胎兒母體，以降低NRDS發生。2、甲狀腺激素在Ⅱ型上皮細胞上有甲狀腺激素受體，甲狀腺激素可提升胎肺磷酸膽堿二胞苷酰基轉移酶活性，促進PC合成和胎肺成熟。切除胚胎甲狀腺可致肺發育遲緩，在NRDS患兒，體內甲狀腺激素水平降低。(一)體液調整肺表面活性物質與臨床專家講座第13頁3、性激素男性胎兒羊水中磷脂含量低于女性胎兒，男性新生兒NRDS發病率及死亡率均高于女性新生兒。這提醒性激素可能影響胎肺成熟。體內外研究顯示，雌二醇能夠提升肺膽堿磷酸胞苷轉移酶活性，促進胎PS磷脂合成，刺激胎肺成熟。雌二醇也可提升胎肺β受體數目，影響PS分泌。經過試驗室研究證實，雌二醇對成年大鼠PS分泌也有促進作用。4、腎上腺素體內體外試驗證實，α、β腎上腺素能受體激動劑均可促進PS分泌，但以β受體激動劑作用更為顯著。在成年動物及胚胎肺均存在β受體，β受體激動劑能夠直接促進Ⅱ型細胞PS分泌和磷脂酰膽堿合成。5、胰島素胰島素在體外可促進成年動物Ⅱ型細胞PC合成，但高濃度胰島素反而抑制胚胎肺Ⅱ型細胞PC及肺組織塊SP-A合成。肺表面活性物質與臨床專家講座第14頁

1、肺擴張肺擴張刺激是出生后促進和調控PS分泌主要原因，動物試驗表明，在一定范圍內擴張肺，可使PS分泌增加，其分泌量與擴張壓呈正比。正常人平靜時肺擴張程度小而穩定，肺PS分泌降低，肺泡表面張力將趨于增高。所以，在一陣淺呼吸后常反射性地產生嘆息或深吸氣動作，以間歇地加大肺擴張程度，促進PS分泌，調整肺泡表面張力。

腹、胸外科手術后，人因畏痛而采取淺呼吸方式，應注意，囑咐患者進行周期性深呼吸，以防肺不張。2、溫度將溫度降至0～5~C可抑制培養肺薄片或Ⅱ型細胞分泌PS，使之降低80％，低溫也可抑制TPA、呼吸性堿中毒及肺擴張對PS分泌刺激效應。低溫抑制PS分泌機制與降低細胞代謝及膜流動性相關。(二)物理原因肺表面活性物質與臨床專家講座第15頁四、肺表面活性物質與肺部疾病(一)新生兒呼吸窘迫綜合征(newbornrespiratorydisresssyndrome，NRDS)1、肺PS與胎肺發育在妊娠22~24周時肺Ⅱ型細胞已能合成PS，但量不多，也極少分泌至肺泡表面。伴隨胎齡增加，PS合成份泌逐步增多。在妊娠25～30周，肺泡腔內開始出現PS，以后分泌量逐步增加，至分娩時(40周)達高峰。在胚胎發育過程中PS提前在肺組織內積聚備用，其意義是為出生時適應自動呼吸做好準備。因為直到妊振晚期PS才大量合成和分泌，故在早產兒易發生NRDS。NRDS是一個以進行性呼吸困難為臨床特征新生兒童患性病變，病理以肺泡及細支氣管壁上附有嗜伊紅性透明膜及肺不張為特征。PS缺乏是本病主要原因。肺表面活性物質與臨床專家講座第16頁2．新生兒呼吸窘迫綜合征PS替換治療近年來采取外源性PS防治NRDS已取得必定療效。一些發達國家已將外源性PS替換作為NRDS常規治療，一旦診療，即應給予PS治療。標準上PS給藥時間越早越好，因為PS并不能恢復NRDS發生過程中已造成結構損害。對于早產兒預防性用藥應在出生后半小時內給藥，而對于治療性用藥也應及早進行。外源性PS預防性用藥療效優于治療性用藥，早期治療用藥療效優于晚期給藥。依據PS起源及制備方法不一樣，將PS分為三類：(1)天然制劑：天然制劑含有PS各種成份，是替換治療理想制劑。主要從人羊水或動物提取。(2)半合成制劑；在有機溶劑提取天然PS制劑基礎上進行加工，除去一些無效成份，并添加適量磷脂，可增強療效并降低不良反應。(3)人工合成制劑：將各種磷脂成份按一定百分比配制，并添加一些其它成份，如四丁酚醛，乳化劑等，以促進磷脂擴散與吸附，使其發揮生理功效。肺表面活性物質與臨床專家講座第17頁ARDS是繼發于肺或肺外器官損傷急性呼吸衰竭，臨床上以進行性低氧血癥，肺順應性降低和呼吸窘迫為特征。其發病機制還未完全說明。肺泡-毛細血管膜通透性增高和PS系統受損是ARDS主要病理學改變。前者引發血漿滲出、發生急性肺水腫和肺抱透明膜形成，后者既是肺損傷結果，又可深入加重肺損害。ARDS時PS在總量、組分、代謝及功效等方面都有改變，表現為PS總量降低，PC、PG組成比下降，PI、SM及溶血磷脂酰膽堿組成比增大，PC／SM比值降低及滅活增加，體外研究顯示，血漿蛋白可抑制PS降低表面張力功效，其中纖維蛋白原和纖維蛋白降解產物對PS抑制作用最強，其次為球蛋白、白蛋白。血漿蛋白可與PS競爭表面，干擾表面單分子層形成。(二)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)肺表面活性物質與臨床專家講座第18頁

臨床上許多原因可使肺臟急性損傷而引發ARDS，如感染性肺炎、膿毒敗血癥、休克、燒傷、創傷和溺水等。上述原因直接或間接損傷肺泡Ⅱ型細胞，使PS合成、分泌降低，PS成份改變，造成肺順應性降低和肺不張；同時，肺毛細血管內皮細胞也受損傷，生理屏障功效破壞，通透性增加，血漿蛋白成份滲漏入肺間質、肺泡及細支氣管，引發肺水腫及形成透明膜，使PS滅活，肺泡表面張力增大，深入促進肺水腫和透明膜形成，造成惡性循環。動物試驗表明，外源性PS治療ARDS有必定療效。急性肺損傷時用PS替換治療，既可補充被大量消耗或破壞內源性PS或促進Ⅱ型細胞合成PS，又可中和抑制物，保護內源性PS免受抑制物影響，從而打斷ARDS發展中惡性循環．但臨床應用外源性PS替換治療ARDS療效尚不確切，需要更多研究來確定其安全性及有效性。肺表面活性物質與臨床專家講座第19頁動物試驗和臨床觀察均表明．哮喘發作時有PS功效障礙，痰液或支氣管肺泡灌洗液