藥物流行病學與藥物不良反應監測詳解演示文稿當前1頁，總共83頁。3/9/20231（優選）藥物流行病學與藥物不良反應監測當前2頁，總共83頁。3/9/202321.震驚世界的“反應停事件”

60年代初期，德國、加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺（Thalidomide）即反應停治療妊娠嘔吐造成畸形嬰兒，全部長骨缺損，如無臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例當前3頁，總共83頁。3/9/20233當前4頁，總共83頁。3/9/20234

當前5頁，總共83頁。3/9/20235當前6頁，總共83頁。3/9/202362.美國：30年代：磺胺酏（yi)劑引起腎功能衰竭致107人死亡；1937年田納西M－assengill公司用二甘醇（Diethyleneglycol）代替乙醇和糖制備磺胺酏劑，服藥后致107例死亡，尸檢表明腎臟嚴重損害，死于尿毒癥，主要是二甘醇在體內經氧化代謝成草酸致腎損害所致。當前7頁，總共83頁。3/9/202372.美國40年代初：數千例嬰兒晶體后纖維增生癥而失明。經流行病學研究，查明該病與早產兒吸入高濃度的氧有關系。以后減低氧的濃度即減少了此病的發生。

當前8頁，總共83頁。3/9/202382.美國：50年代初：孕激素（黃體酮、安宮黃體酮）與女嬰外生殖器男性化藥害。1950年美霍普金斯大學醫院婦產科和內分泌（兒科）發現不少女嬰、女童外生殖器男性化，醫生以為是陰陽人。直到青春期時女性特征明顯，手術探查發現，內分泌系統為女性。經流行病學調查發現，600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素保胎有關。當前9頁，總共83頁。3/9/202392.美國：1955年：脊髓灰質炎疫苗病毒滅活不完全引起上百例麻痹型脊髓灰質炎。當前10頁，總共83頁。3/9/2023103.日本：60年代末，氯碘羥喹（Clioquinol）致11000多人亞急性脊髓視神經病（SMON）。早在1933年，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴藥上市，后又發現本品可治療與預防旅行者腹瀉。60年代末70年代初出現許多亞急性脊髓視神經病，嚴重者失明。1967年日政府成立專門委員會（藥理學，神經藥理學，神經病學，流行病學，統計學等專家64人）進行流行病等調查，弄清氯碘羥喹與SMON因果關系。前后11000人受害、死亡數百人，最后制藥企業賠償1195億日元。當前11頁，總共83頁。3/9/2023114.德國：1884年接種天花疫苗因污染人血引起200例肝炎。北美和南美：1944年因接種黃熱病疫苗發生數百例肝炎。當前12頁，總共83頁。3/9/20231270年代～80年代：溫州市用四咪唑（Tetramizole）引發遲發性腦病。此病在溫州市流行20多年，原因不明“腦炎”數百例，全國其他11個省市也報告了四咪唑和左旋米唑引起“腦炎”300多例，經調查引起遲發性腦炎發病率（4.58/百萬）雖不算高，但可致殘致死，1982年國家衛生部宣布淘汰四咪唑后“腦炎”發病率急劇下降。5.中國當前13頁，總共83頁。3/9/20231390年代：據統計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180余萬人藥物致耳聾占60％，約100萬人并每年以2－4萬遞增。

原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大霉素，卡那霉素等）占80％。新霉素滴耳，沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素，萬古霉素，多粘菌素B，阿斯匹林等均可發生耳毒性。5.中國當前14頁，總共83頁。3/9/202314隨著藥物品種現數量的不斷增加，藥物評價與藥事管理發展成為需要1956年瑞典首先開設以了臨床藥理專業。經過20多年的努力。臨床藥理學已成為一門成熟的專業。其主要職能之一是監測藥物不良反應1983年英國藥物研究中心提出了藥物流行病學當前15頁，總共83頁。3/9/202315二、藥物流行病學的定義藥物流行病學是研究人群藥物的應用及效果，為安全、有效、經濟、合理地進行藥物治療提供依據。研究對象是人群。當前16頁，總共83頁。3/9/202316三、藥物流行病學的主要任務1.新藥上市前研究（premarketingstudiesofnewdrug)臨床前藥理：研究目的是闡明藥物作用的靶器官、主要藥理作用、對機體重要系統的影響、代謝規律。臨床前毒理：研究提供藥物的安全劑量范圍、藥物毒性作用的靶器官及毒性的可逆性。當前17頁，總共83頁。3/9/202317新藥臨床研究（試驗）我國目前分三期Ⅰ期臨床試驗：包括藥物耐受試驗和人體初步藥代動力學。Ⅱ期臨床試驗：分為隨機對照試驗和擴大臨床試驗階段Ⅲ臨床試驗：期相當國際上的Ⅳ期，在新藥上市后的試產期內進一步考察該新藥的療效、不良反應和適應癥。這些研究也是藥政管理管理部門批準藥物試產的科學依據之一。當前18頁，總共83頁。3/9/202318NewDrugDevelopmentTimelinePre-ClinicalTesting,Research&DevelopmentClinicalResearch&DevelopmentNDAReviewPost-Marketing

SurveillanceRange:

1-3years

Average:

18monthsInitial

SynthesisAnimal

TestingRange:2-10years

Average:5years

Range:2months-7yearsAverage:24monthsAdverseReactionReportingSurveys/

Sampling/

TestingInspectionsPhase1Phase2ShortTermLong-TermPhase330-DaySafetyReviewNDA

SubmittedNDA

ApprovedFDATimeIndustryTimeSource:FDA當前19頁，總共83頁。3/9/202319ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseI(healthyvolunteers)20-80subjectsGoalIdentifymostcommonadverseeffectsIdentifysafedosagerangeAbsorption,distribution,metabolization,excretion,durationinhumansFDA/InstitutionalReviewBoard(IRB)Involved當前20頁，總共83頁。3/9/202320ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseII100-300patientsGoalEstablishsafetyandefficacyofsubstanceinpatientswithdiseaseorconditionFDA/IRBinvolved當前21頁，總共83頁。3/9/202321ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseIII1,000-3,000patientvolunteersGoalEstablishsafetyandefficacyinalargerpatientpopulationFDA/IRBinvolved當前22頁，總共83頁。3/9/2023222藥物不良反應監測歐洲國家稱上市后藥物監測，以1964年英國黃卡制度的問世面而誕生。當前23頁，總共83頁。3/9/202323黃卡系統（YellowCardStstem）自1961年“反應停”事件后，英國于1963年設立藥品安全委員會。1964年以來實行ADR自發呈報制度即黃卡系統，采用黃色卡片以提高醫務人員對ADR的警惕性。黃卡發至全國醫院及開業醫師，以此作為藥品上市后監測一種手段。藥廠在法律上有義務將有關藥物的任何不良反應上報CSM，對老藥報嚴重的、罕見的不良反應，對新藥要求報所有不良反應，對同時服用多種藥無法確定何藥為可疑藥時，所有藥都填上，并經專家評定，決定對報告取舍，有意義的報告儲存電腦。重要的結論經小組委員會（Subcommittee）討論，主席簽字以“ADR專輯”通報全國。當前24頁，總共83頁。3/9/2023243藥物利用研究4藥物有利作用研究5藥物經濟學研究當前25頁，總共83頁。3/9/202325四、藥物流行病學的主要研究方法一般上市前的研究常用實驗性研究，上市后的研究常用觀察性研究。當前26頁，總共83頁。3/9/202326五、藥物流行病學的應用1.快速發現用藥人群中出現的不良反應。2.為人群挑選和推薦經過科學評價的藥品。3.使藥品上市后監測方法規范化和實用化。4.研制藥物不良反應因果關系判斷流程。5.研究處方藥的決策因素。6.對常見病用藥重點研究，推動合理用藥。7.促使人群合理使用抗生素，控制病原菌耐藥性研究。當前27頁，總共83頁。3/9/202327第二節藥物不良反應和藥源性疾病的定義和分類一、藥物不良反應的嚴重性據國外有關文獻報道，藥物不良反應的發生率如下：

（1）住院病人：10%～20%；（2）住院病人因藥物不良反應死亡者：0.24%～2.9%；（3）因藥物不良反應而住院的病人：0.3%～5.0%。

當前28頁，總共83頁。3/9/202328藥物不良反應發生頻率通常如何表示？國際醫學科學組織委員會（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，簡稱CIOMS）推薦用下列術語和百分率表示藥物不良反應發生頻率：十分常見（≥10%），常見（≥1%，<10%），偶見（≥0.1%，<1%），罕見（≥0.01%，<0.1%），十分罕見（<0.01%）。當前29頁，總共83頁。3/9/202329藥物不良反應：按照WHO國際藥物監測合作中心的規定，藥物不良反應（adversedrugreactions,簡稱ADR）系指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現的有害的和與用藥目的無關的反應。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當引起的反應二、藥物不良反應與藥源性疾病的定義

當前30頁，總共83頁。3/9/202330藥源性疾病：由藥物誘發而出現的人體某個或幾個組織器官功能性改變或器質性損害，并且均有典型的臨床癥狀，故亦稱其為藥物誘發性疾病（Drug-induced

Discases)。它的發生與發展與近幾十年化學藥物種類日益增多，用量不斷擴大，有著密切的關系。眾所周知，在我國建國初期，固定性藥疹極為罕見，隨著磺胺類藥物的大量應用，至70年代此型藥疹已成常見多發病；過敏性休克在50年代也不多見，自青霉素等抗生素普遍應用后已屬臨床常見危象之一。鏈霉素與慶大霉素引起的中毒性耳聾，則更為嚴重，由于是選擇性地損害內耳的位聽神經（耳蝸與前庭），致使患者變為終身殘廢。

當前31頁，總共83頁。3/9/202331ADR所涉及的表現

1.藥物的副作用（Sideeffects）

2.藥物的毒性作用（Toxiceffects）

3.藥物的后遺反應（Secondaryeffects）

4.變態反應（Allergicreaction）

5.特異質反應（Idiosyncraticreaction）

6.藥物依賴性（Drugdependence）

7.藥物所致雙重感染（superinfection）

8.藥物的三致作用

致癌作用（Carcinogeniceffect）

致畸作用（Teratogeniceffect）

致突變作用（Mutagenicity）當前32頁，總共83頁。3/9/202332二、藥品不良反應傳統分類根據藥品不良反應與藥理作用的關系，藥品不良反應一般分為兩類：A型反應和B型反應。A型反應：為藥品本身藥理作用的加強或延長，一般發生率較高、容易預測、死亡率也低，如阿托品引起的口干等。B型反應：與藥品本身的藥理作用無關，一般發生率較低但死亡率較高，在具體病人身上誰會發生、誰不會發生難以預測，有時皮膚試驗陰性也會發生，如青霉素的過敏反應等。C型反應：近年來，國外一些專家把一些潛伏期長、用藥與反應出現時間關系尚不清楚的藥品不良反應如致癌反應，或者藥品提高常見病發病率的反應列為C型反應，這種分類方法的應用還不普遍。當前33頁，總共83頁。3/9/202333藥物不良反應類型AB原因藥理作用增強所致與正常藥理作用無關的異常反應和劑量的關系有關無關預測可以不可發生率高低死亡率低高包括副作用、毒性反應、過度效應變態反應和異質反應當前34頁，總共83頁。3/9/202334三、藥品不良反應的新分類——9類A類（augmented）反應即擴大的反應，是藥物對人體呈劑量相關的反應，它可根據藥物或賦形劑的藥理學和作用模式來預知。這些反應僅在人體接受該制劑時發生，停藥或劑量減少時則可部分或完全改善。B類（bugs反應）反應即由促進某些微生物生長引起的不良反應。該類反應在藥理學上是可預測的，但與A類反應不同，因為其直接的和主要的藥理作用是針對微生物體而不是人體。C類（chemical）反應即化學的反應，許多不良反應取決于藥物或賦形劑的化學性質而不是藥理學性質。它們以化學刺激為基本形式，這就使得在使用某制劑時，大多數病人會出現相似的反應。C類反應的嚴重程度主要與起因藥物的濃度而不是劑量有關。這些反應不是藥理學可預知的，但了解起因藥物的生理化學特性還是可以預測的。當前35頁，總共83頁。3/9/202335三、藥品不良反應的新分類——9類D類（delivery）反應即給藥反應，許多不良反應是因藥物特定的給藥方式而引起的。這些反應不依賴于制劑成份的化學或藥理性質，而是因劑型的物理性質和（或）給藥方式而發生。這些反應不是單一的，給藥方式不同，不良反應的特性也必將不同。其共同的特點是，如果改變給藥方式，不良反應即可停止發生。E類（exit）反應即撤藥反應，通常所說的撤藥反應是生理依賴的表現。它們只發生在停止給藥或劑量突然減小后。與其它繼續用藥會加重反應的所有不良反應不同，該藥再次使用時，可使癥狀得到改善。反應的可能性更多與給藥時程而不是劑量有關。此外，雖然這些反應一定程度上是藥理學可預知的，但撤藥反應的發生也不是普遍的，許多病人雖然持續大劑量使用也不一定會發生此類反應。當前36頁，總共83頁。3/9/202336三、藥品不良反應的新分類——9類F類（familial）反應即家族性反應，某些不良反應僅發生在那些由遺傳因子決定的代謝障礙的敏感個體中。此類反應不可混淆于人體對某種藥物代測能力的正常差異而發生的反應。有上述代謝障礙的人群易發生的不良反應，在無此障礙的其它人群中，不管劑量多大也不會發生。G類（genetotoxcity）反應即基因毒性反應，許多藥物能引起人類的基因損傷。值得注意的是，有些是潛在的致癌物或遺傳毒物，有些（并非全部）致畸物在胎兒期即使遺傳物質受損。

當前37頁，總共83頁。3/9/202337三、藥品不良反應的新分類——9類H類（hyPersensitivity）反應即過敏反應，可能是繼A類反應后最常見的不良反應、類別很多，均涉及免疫應答的活化。它們不是藥理學上可預測的也不是劑量相關的、因此，減少劑量通常小會改善癥狀，必須停藥。U類（unclassified）反應即未分類反應，為機制不明的反應。當前38頁，總共83頁。3/9/202338四、藥源性疾病的分類1.按病因學分類：按藥物不良反應的類型引起的藥源性疾病進行分類：（1）A型：由藥物本身或/和其代謝物引起，是藥物固有作用增強和延伸，具劑量依賴性、可預測、發生率較高，死亡率較低（2）B型：與藥物固有作用和劑量無關，與特異體質有關，難以預測，發生率低，死亡率高當前39頁，總共83頁。3/9/2023392.病理分類

（1）功能性改變：抗膽堿和神經節阻斷藥引起動力性腸梗阻，利血平引起心動過緩（2）器質性改變：炎癥型：藥物性皮炎增生型：苯妥英鈉引起表皮乳突消失血管型：藥物引起變態反應時出現的血管神經性水腫血管栓塞型：造影劑引起的血管栓塞贅生型：藥物致癌變當前40頁，總共83頁。3/9/2023403.按量效關系分類（1）量效關系密切型(A型)（2）量效關系不密切型(B型)當前41頁，總共83頁。3/9/2023414.按給藥劑量及給藥方法分類（1）與劑量有關（2）與劑量無關（3）與用藥方法有關當前42頁，總共83頁。3/9/2023425.按藥理作用及發病機制（1）與藥理作用相關（2）與藥理作用無關（3）藥物相互作用（4）藥物含有雜質當前43頁，總共83頁。3/9/202343第三節藥物不良反應因果關系評價依據及評價方法藥物不良反應迄今尚未制定出統一的判斷標準。各國根據各自的具體情況制定相應的判斷原則。我國衛生部藥物不良反應監測中心制定的原則1、開始用藥時間與可疑藥物不良反應的出現有無合理的時間先后關系。

2、可疑藥物不良反應是否符合該藥品已知的藥物不良反應。

3、可疑藥物不良反應能否為用藥作用、病人的臨床狀況或其他療法的影響來解釋。

4、停藥或減量后，可疑藥物不良應反是否消失或減輕

5、再次接觸同樣藥品后，同樣反應是否重新出現

。

當前44頁，總共83頁。3/9/202344三、藥品不良反應因果關系評定方法（一）微觀評價方法：五級法和計分法：五級法依據：表：當前45頁，總共83頁。3/9/202345等級問題肯定很可能可能可疑不可能1.開始用藥時間和不良反應出現的時間有無合理的先后關系。＋＋＋＋－2.所懷疑的不良反應是否符合該藥品已知不良反應的類型。＋＋＋－－3.所懷疑的不良反應是否可用并用藥的作用、病人的臨床狀態或其他療法的影響來解釋。－－±±＋4.停藥后或減量后，反應是否減輕或消失。＋＋±±－5.再次接觸可疑藥品是否再次出現同樣的反應。＋？？？－當前46頁，總共83頁。3/9/202346計分推算法：依據：表：當前47頁，總共83頁。3/9/202347問

題是否不知道得分1.關于此不良反應,以前是否曾有報告？+100

2．此不良反應是否發生在給予可疑藥物之后？+2-10

3．此不良反應是否在停用該藥后或給予拮抗劑后改善？+100

4．停藥后再度給予該藥,不良反應是否又發生？+2-10

5.是否有其它因素可能引起此不良反應？-1+20

6．給予安慰劑后,此不良反應是否也會再發生？-1+10

7．該藥物血中濃度是否已達中毒濃度？+100

8．藥物劑量與不良反應程度是否成正比？+100

9．病人是否曾對此藥或類似藥物產生過相同之不良反應？+100

10．是否有客觀事實證明此反應？+100

當前48頁，總共83頁。3/9/202348≧9分→極可能

5-8分→可能

1-4分→稍有可能

≦0分→可疑

評分當前49頁，總共83頁。3/9/202349（二）宏觀觀評價方法信號出現期信號加強期信號評價期當前50頁，總共83頁。3/9/202350第四節藥品不良反應監測方法和報告系統為何要進行藥物不良反應監測？當前51頁，總共83頁。3/9/202351藥物上市后監測的必要性

藥品在上市前雖然已經過動物實驗和臨床試驗，但這些試驗不足以保證藥物的安全性，原因：一是動物與人存在種屬差異，人體上發生的不良反應有些在動物身上不能表現出來；二是由于臨床試驗病例少、試驗過程短、對試驗對象的選擇和用藥條件控制嚴格、以及試驗目的單純等，對藥物不良反應(ADR)發生率低（少于1％）及在特殊人群中才能發生的不良反應不易被發現。因此，人們普遍認為，動物實驗和臨床試驗雖然十分重要，但過多的試驗無助于進一步了解藥物臨床安全性，而加強藥品上市后的安全性監測，有利于及時發現各種類型的不良反應，特別是嚴重的罕見的不良反應及其發生頻率。所以，應強化上市藥品的安全性臨測以保障公眾用藥安全。當前52頁，總共83頁。3/9/202352１９６８年WHO制訂了一項有10個國家參加的國際藥物監測合作試驗計劃，在美國弗吉尼亞洲的亞歷山大城設立了WHO協作組，1970年WHO決定在日內瓦設立一永久性的組織名為WHO藥物監測中心。1997年WHO國際藥物監測合作中心更名為烏普沙拉監測中心（UMC）地點設在瑞典的烏普薩拉。國際藥不良反應的監測情況當前53頁，總共83頁。3/9/202353我國藥不良反應的監測情況

1984年上海醫科大學藥學院及臨床藥理研究所進行試點，先后在上海9所醫院的選擇性病房對1200名住院病人進行3個月～1年的ADR監察。

1985.5由中國藥學會、中華醫學會、中華護理學會等3個上海分會聯合召開“上海市醫院ADR監測專題討論會”。以后幾年中，上海華東、華山、兒科醫院分別召開分科學術會，逐漸擴大、逐步網絡化。

1987.12衛生部頒布“衛生部ADR監察試點工作方案”指定上海、北京等10所醫院于1988年開展ADR監察試點工作，1989年召開ADR監察試點工作總結會。

1989.11成立衛生部ADR監察中心，首批參加監察單位有北京、上海、廣東、哈爾濱、湖北、解放軍總后衛生部等14個單位，1994年10月已發展26個省、市、自治區共66個醫療單位，并舉行多次會議當前54頁，總共83頁。3/9/202354近年來，國際藥物監測工作的隊伍正在日益壯大，一些制藥企業和藥學研究工作者也參予了ADR監測工作，并通過實驗研究和藥物流行病學調查研究對ADR信號進行深入的分析和評估。ADR監測的范圍已擴大至傳統草藥的安全性、藥物毒理學以及對藥物安全性作持續觀察。此外，UMC正在按照“埃利斯宣言”關于促進藥物安全信息交流的精神，進一步拓展藥物安全信息工作。當前55頁，總共83頁。3/9/202355北京地區ADR報表分析(1993－1999年)自1993年北京ADR監察中心成立以來，共有119家醫院先后向中心呈報ADR報表。1993年有20家醫院報告ADR，以后每年以35%的速率遞增，到1999年報告ADR的醫院達119家。其中衛生部和北京市屬醫院共36家(30.2%)，區級以下的醫院42家(35.3%)，廠礦院校職工醫院35家(29.4%)，部隊醫院6家(5.1%)。

ADR監測的成效：北京地區為例當前56頁，總共83頁。3/9/202356當前57頁，總共83頁。3/9/202357當前58頁，總共83頁。3/9/202358

引起ADR的藥物分類ADR藥品分類例次(%)ADR藥品分類例次(%)抗菌藥物2975(48.2)抗腫瘤藥109(1.8)中成藥824(13.4)免疫調節劑88(1.4)循環系統用藥588(9.5)血液系統用藥78(1.3)解熱鎮痛藥588(9.5)消化系統用藥73(1.2)生物制品類222(3.6)其他484(7.8)激素類藥物139(2.3)總計6168當前59頁，總共83頁。3/9/202359給藥途徑與ADR發生的關系給藥途徑例數％口服299746.2%靜脈注射289044.6%肌肉注射3174.9%局部給藥761.2%透皮給藥610.9%皮下注射310.5%其他途徑1432.2%當前60頁，總共83頁。3/9/202360表.ADR的主要臨床表現及其嚴重程度臨床表現例次重型病例(%)死亡病例(%)過敏反應3912132(3.4%)18(0.5%)胃腸道疾病34716(4.6%)5(1.4%)神經系統損害34117(5.0%)2(0.6%)肝膽疾病33516(4.8%)6(1.8%)血管損害16300血液系統損害1585(%)0心臟損害11317(15.0%)5(4.4%)耳及聽力損害10100當前61頁，總共83頁。3/9/202361泌尿系統損害8020(25%)7(8.8%)內分泌系統損害582(3.4%)0精神系統異常542(%)0呼吸系統疾病4000生殖系統損害4000眼及視力損害4000骨關節病變3100鼻、口腔及嗅味覺損害500其他表現822(2.4%)0總計5900229(3.9%)43(0.7%)當前62頁，總共83頁。3/9/202362中藥的不良反應人們通常認為中藥為天然藥，其毒副作用發生率及其嚴重程度均低于西藥。近年來，隨著人們對藥物不良反應監測力度地加強，也逐漸發現了中藥的不良反應。中藥的不良反應不僅來自中藥本身，而且中藥制劑也能產生不良反應。FDA消息：美國食品和藥物管理局（FDA）2001年6月20日宣布終止使用含馬兜鈴酸的13種中藥產品，因其可能損害人們健康。

在某些植物和藥材中存在的馬兜鈴酸（AristolochicAcid）有腎毒性并是一種強致癌物。這種化學物質可引起嚴重腎損害并且一些嚴重腎損害事件與使用含馬兜鈴酸的產品有關。另外，患者腎癌危險的增加與使用含馬兜鈴酸的產品有關聯。當前63頁，總共83頁。3/9/202363一、藥品不良反應的監測方法病例報告和病例系列自愿呈報系統安全趨勢分析病例對照研究隊列研究Meta分析法當前64頁，總共83頁。3/9/202364病例報告和病例系列

我國藥品不良反應監測現狀:截止到目前病例報告累計數量已逾120萬份！當前65頁，總共83頁。3/9/202365自愿呈報系統

(Spontaneousreportingsystem)

由國家或地區設立專門的藥物不良反應監察中心，負責收集、整理、分析由醫療機構和藥品的生產與經營企業自發呈報的藥物不良反應報告，并反饋相關信息。

優點是簡單易行、監測覆蓋面大，不足之處在于有漏報現象。當前66頁，總共83頁。3/9/202366安全趨勢分析

當前67頁，總共83頁。3/9/202367病例對照研究

通過調查一組發生了某種藥物不良事件的人群（病例）和一組未發生該藥物不良事件的人群（對照），了解過去有無使用過（或暴露于）某一可疑藥物的歷史，然后比較兩組暴露于該藥物的百分比（暴露比），以驗證該藥物與這種藥物不良事件間的因果關系。當前68頁，總共83頁。3/9/202368隊列研究

將人群按是否使用某藥物分為暴露組與非暴露組，然后對兩組人群都同樣地追蹤隨訪一定時期，觀察在這一時期內兩藥物不良事件的發生率，從而驗證因果關系的假設。常用和有效的藥物流行病學方法，有回顧性和前瞻性研究兩種。回顧性研究用來分析、確定藥物最常見的不良反應、各種不良反應的發生率、促進不良反應發生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持續隨訪病人而能收集到全部資料。隊列研究不能發現罕見的不良反應。當前69頁，總共83頁。3/9/202369Meta分析法

Meta分析，又稱“薈萃分析”，“元分析”、“綜合分析”，也有人翻譯為“分析的分析”、“資料的再分析”等。

Meta分析可簡單歸納為定量的系統評價。Meta分析是匯總多個研究的結果并分析評價其合并效應量的一系列過程，包括提出研究問題、制定納入和排除標準、檢索相關研究、匯總基本信息、綜合分析并報告結果等。

Meta分析可以用于分析危險因素較弱，但為公眾所關心的重要健康問題(如被動吸煙與肺癌、低劑量輻射與白血病、避孕藥與乳腺癌等)；可以得到危險因素定量化的綜合效應(如標準化死亡比、相對危險比)；還可用于較復雜的劑量反應關系研究及診斷試驗研究的綜合分析。

當前70頁，總共83頁。3/9/202370Meta分析能解決的問題

一、放大統計功效

Meta分析通過整合大量的臨床研究報告，增加了樣本量，增加了結論的統計功效。

二、解決臨床分歧意見

由于研究結果具有偶然性，且每個研究者所開展的具體研究可能會因局部樣本等問題，使每個研究者的研究結果都可能不一致，甚至相反。

例如，對“低蛋白飲食是否會減緩慢性腎功能衰竭的進展”這一問題，小樣本臨床對照研究中結果并不一致。Kasiske等檢索1980一1996年的相關文獻23篇，涉及1919例病人，通過對這23篇臨床研究進行Meta分析，證明低蛋白飲食確實能減緩慢性腎功能的進展速度。

三、增強療效的可靠性和客觀性

經Meta分析后證明對成千上萬例患者都有效，當然要比幾十例報告更有說服力。

四、引出新見解

Meta分析的結果有時會出現一些臨床研究者事先想不到的結果。

例如發現中青年女性用藥物降血壓對健康不一定有利，就是從幾種降壓藥的遠期療效的Meta分析亞組中得出的結論。

當前71頁，總共83頁。3/9/202371Meta分析的缺陷和不足

一、方法自身的缺陷

Meta分析最致命的缺陷在于它是觀察，而不是具體臨床研究。一項具體的臨床研究可以把各種條件人為地去控制，特別是實驗研究，可以在各種控制好的條件下，把一種現象暴露出來，結果比較可信。但Meta分析則不然，它是把已有的研究報告被動地接受下來，這些論文可能好壞都有，有的數據不完整，有的混雜因素可能控制不好，當然也有的數據真實可靠，Meta分析是把這些結果全部接受下來。

二、出版偏依

Meta分析所選取的原始研究報告在很大程度上存在著出版偏倚(Publicationbias)，作者往往只把陽性結果的試驗拿來寫論文，編輯部也往往注重發表陽性結果的論文。

三、原始研究報告的質量

目前，我國臨床科研整體水平還不高，大量臨床科研論文都存在著方法學的缺陷，如果Meta分析所取的原始資料以這部分不可靠的論文為主的話，那么可想而知，Meta分析的結論也同樣是不可信的。

Cochrane協作網所生產出來的Meta分析之所以能引起EBM專家的重視，也正是因為它有嚴格的方法學評價。

目前我國醫學期刊論文可供作Meta分析的合格的論文并不多，所以對中文文獻進行Meta分析時一定要注意這一點。

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