血液科侵襲性真菌的治療第一頁，共五十四頁，2022年，8月28日血液科真菌感染流行病學侵襲性真菌感染預防治療經驗治療和診斷驅動治療上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區提綱第二頁，共五十四頁，2022年，8月28日真菌感染流行病學上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區第三頁，共五十四頁，2022年，8月28日

化療/放療-組織粘膜損傷

中心靜脈置管骨髓抑制：粒缺程度–粒缺持續時間造血干細胞移植： GVHD預防和治療：免疫抑制藥物

免疫重建上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區血液科侵襲性真菌感染流行病學第四頁，共五十四頁，2022年，8月28日診斷困難臨床癥狀/影像學：非特異性

病原體：定植/致病菌；培養/藥敏試驗創傷性檢查（穿刺/活檢）治療抗真菌藥物治療療效、副作用、費用侵襲性真菌感染診治難點上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區第五頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區侵襲性真菌感染未獲診斷比例高Haematologica2006;91:986-989對327患者進行了尸檢尸檢診斷的侵襲性真菌感染死前IFD獲得診斷25.2%患者死后I獲診斷Chamilos等對血液惡性腫瘤患者進行了尸檢，25%患者接受異基因造血干細胞移植。其中1/3患者診斷為不同類型侵襲性真菌感染。約有1/4尸檢為侵襲性真菌感，生前未獲得IFD診斷第六頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區侵襲性真菌感染臨床預后不良ClinicalInfectiousDiseases2009;48:265–73PATHAllianceRegistry:曲霉菌59.2%；念珠菌24.8%第七頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區Salmeron(2012)80.0%TRANSNET(2010)74.6%35.5%Neofytos(2009)45.0%Upton(2007)Cordonnier(2006)54.9%Cornet(2002)71.0%Lin(2001)86.7%020406080100死亡率%來自不同研究異基因造血干細胞移植合并曲霉菌感染患者死亡率高至86.7%ClinicalInfectiousDiseases2010;50:1091–110ClinicalInfectiousDiseases2001;32:358–66

JournalofHospitalInfection(2002)51:288-296ClinicalInfectiousDiseases2006;42:955–63ClinicalInfectiousDiseases2007;44:531–40ClinicalInfectiousDiseases2009;48:265–73Haematologica2012;97(9):1357-1363.侵襲性真菌感染臨床預后不良第八頁，共五十四頁，2022年，8月28日侵襲性真菌感染治療策略上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區BritishJournalofHaematology,153,681–697第九頁，共五十四頁，2022年，8月28日侵襲性真菌感染的預防治療上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區選擇需要預防的患者進行預防治療：低危vs.高危選擇安全且有效的藥物進行預防：氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑米卡芬凈第十頁，共五十四頁，2022年，8月28日抗真菌治療的分層預防概念上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區BritishJournalofHaematology,153,681–697預防治療獲益最大：10–15%

=強烈推薦預防預防治療獲益：5~10%

=推薦預防預防治療獲益較少：<5%

=不推薦預防第十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日如何篩選預防治療人群：高危上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區第十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區影響侵襲性真菌感染發生的危險因素AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30基礎疾病惡性血液病allo-HSCT基礎疾病相關因素其他環境因素先天免疫狀態氣候房屋裝修居住條件吸煙或大麻污染的食物或香料寵物、盆栽植物及園藝住院期間無HEPA過濾空氣糖尿病鐵過剩創傷、燒傷腎功能損傷代謝性酸中毒既往有呼吸系統疾病中性粒細胞減少癌癥進展GVHD化療激素T細胞抑制劑Toll樣受體多態性C型凝集素受體多態性甘露糖結合凝集素多態性血纖維蛋白溶酶原多態性其他多態性？第十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區急性白血病侵襲性真菌感染高危人群AML：細胞遺傳學/基因突變譜不利；WBC≥50000/μL；繼發性白血病；MDS或既往血液病>6個月ALL：細胞遺傳突變譜差；WBC≥30000/μL；免疫分型白血病狀態達CR可能性低中性粒細胞減少ANC<500/uL，持續≥7天；MDS相關的吞噬功能缺乏難治/復發、初發誘導慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染既往曲霉病±氣道曲霉菌定植器官功能障礙預處理期間病原真菌暴露治療后ANC<100/uL，持續>10天年齡>65歲(AML)、>35歲(ALL)宿主因素Blood.

2014;124(26):3858-3869第十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區移植侵襲性真菌感染高危因素BoneMarrowTransplantation(2011)46,165-173第十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區ECIL：干細胞移植侵襲性真菌感染危險分級Europeanguidelinesforantifungalmanagementinleukemiaandhematopoieticstemcelltransplantrecipients:summaryoftheECIL5

-

2015UpdateECIL5對于Allo-HSCT患者危險因素分級的新定義（GITMO）BiolBloodMarrowTransplant20(2014)1080-1088+IFD風險危險等級定義的標準移植后早期（0-40天）高危移植時急性白血病活動期（AII）臍帶血（CB）移植（AII）任何移植類型后急性GVHDIII-IV級（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>=1條附加危險因素：BIII

i）急性GVHDII級；ii）激素使用>=2mg/kg/天，至少持續1周；iii）CMV感染；iv）反復CMV感染；v）粒缺延長（PMN<500/uL,>3周）；vi）鐵過載任何移植類型后難治性/激素依賴型急性GVHD（AIII）中危不包含高危患者的其他患者（BIII）低危在這個階段沒有患者被認為是IFD的低危患者移植后晚期（41-100天）任何移植類型后急性GVHDIII-IV級（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>=1條以下附加危險因素：BIIIi）急性GVHDII級；ii）激素>=2mg/kg/天，

至少持續1周；iii）CMV感染；iv）反復CMV感

染；v）粒缺延長（PMN<500/uL,>1周）；vi）

鐵過載任何移植類型后難治性/激素依賴型急性GVHD（AIII）不包含高危患者的其他患者（BIII）在這個階段無患者被認為是IFD低危患者移植后極晚期（>100天）持續或晚發急性GVHDIII-IV級（AII）任何移植類型后持續或晚發難治性/激素依賴型急性GVHD（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR）移植后持續或晚發急性GVHDII級（BIII）先前的急性GVHD轉化為嚴重的慢性GVHD（AII）在接受非激素免疫抑制藥物狀態下可控慢性GVHD或“新發”慢性GVHD（BIII）未出現任何GVHD癥狀且未使用激素第十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日血液科侵襲性真菌感染高危因素血液科基于侵襲性真菌感染危險分層的真菌治療理念日益受到重視；危險因素多：20

-疾病因素（診斷、分期和治療）

-患者因素（年齡、合并癥、遺傳）

-環境因素不同危險因素的權重差異：無法精確評估上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區第十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區侵襲性真菌感染危險分層：定量評分PLoSOne2013Sep26;8(9):e755312013年意大利單中心研究：定量探索血液病患者發生IMD的風險預測模型：第1階段（2005-2008年）：入選840名惡性血液病患者，基于既往文獻，入選17個IMD流行病學和治療相關危險因素。通過多元回歸分析，得到與確診或臨床診斷IMD相關獨立危險因素的加權風險評分，在第2階段進行前瞻性驗證。第十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日第一步：入選的17個指標及定義第二步：單因素分析—IMD危險因素（11個）第三步：多因素分析—IMD危險因素（4個）第四步：加權風險評分1.年齡>40歲2.高危職業反復暴露于真菌孢子的職業√3.吸煙煙草或大麻4.既往有IMD病史√√45.糖尿病√6.高劑量激素治療住院前30天內0.5mg/kg/日7.基礎疾病AML、MDS或AA√8.疾病狀態基礎疾病未部分或完全緩解√√39.高風險化療住院因AML/MDS、嚴重AA或allo-HSCT化療√10.持續中性粒細胞缺乏住院前或化療后中性粒細胞<500/μL，>10天√√411.淋巴細胞減少或功能受損CD4+計數<50/μL，或allo-HSCT患者接受環孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治療√√212.移植后嚴重急性GVHD√13.入院時嚴重慢性GVHD14.住院時嚴重口腔粘膜炎WHO標準3或4級√15.巨細胞病毒感染16.病房無HEPA過濾√17.入住近期裝修病房侵襲性真菌感染的危險分層：IMD評分上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區第十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日既往有IMD病史:加權評分-4疾病狀態:加權評分-3持續粒缺:加權評分-4淋巴細胞減少或功能受損:加權評分-2百分比%加權評分建議判斷值特異性敏感性<6分患者定義為侵襲性霉菌病低危患者，陰性預測值（NPVs）范圍從0.96~0.99侵襲性真菌感染的危險分層：IMD評分上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區第二十頁，共五十四頁，2022年，8月28日中國人群侵襲性真菌感染的精確危險分層：CEASAR研究上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區第二十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區CAESAR研究：血液科化療患者真菌感染總計4219例血液惡性疾病化療；4889療程化療33.4%發生中性粒細胞缺乏（ANC<500/ml)確診/臨床診斷IFI發病率2.1%主要真菌感染危險因素：

ANC<500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)，誘導化療(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08）化療總死亡率(1.5%)：確診IFI11.7%，擬診IFI8.2%TumorBiol.(2014)36:757–767第二十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區CAESAR研究：真菌感染風險積分方法：病例隨機分組：訓練集（3500）和驗證集數據（1389）確診和臨床診斷IFI危險因素：單因素分析

-多因素分析危險積分確定：由多因素分析中P<0.05危險因素co-efficiency計算賦予每療程訓練集和驗證集病例積分ROC曲線分析，陰性預測價值/陽性預測價值，IFI發生率比較分析第二十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區CAESAR未發表數據IFI風險積分系統危險因素系數評分性別：男性2粒缺(ANC<500/mm3)

4粒缺持續時間大于10天2誘導或再誘導化療6中心靜脈置管2低蛋白血癥5IFI病史4第二十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區CAESAR未發表數據風險積分系統：訓練組(n=3500)第二十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區CAESAR未發表數據積分與侵襲性真菌發生率的關系風險積分系統：訓練組(n=3500)第二十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區CAESAR未發表數據風險積分系統：驗證組(n=1389)第二十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區CAESAR未發表數據風險積分系統：驗證組(n=1389)積分與侵襲性真菌發生率的關系第二十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區CAESAR未發表數據預防治療獲益：不同風險積分組Riskscore0~10*Riskscore11~15**Riskscore>15**評分例數IFI例數/發生率例數IFI例數/發生率例數IFI例數/發生率預防50110(2.0%)2435(2.1%)837(8.4%)未預防344421(0.6%)50233(6.6%)11627(23.3%)*P=0.004；**P=0.007第二十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區ECIL-3指南：白血病/移植預防歐洲白血病感染協會（ECIL）一線預防用藥方案，推薦如下：患者類型白血病患者（誘導化療）異體移植（粒缺期）異體移植（移植物抗宿主病）CI：氟康唑(50-400mg/d)BI：兩性霉素B+氟康唑AI：泊沙康唑CI：伊曲康唑PO（2.5mg/kgbid）AI：氟康唑(400mgqdiv.或po)暫定AI：伏立康唑POBI：序貫伊曲康唑CI：米卡芬凈(50mgqdiv)BII：兩性霉素B+口服氟康唑CI：IV米卡芬凈CI：氟康唑（400mgqdiv.或po）BI：序貫伊曲康唑暫定AI：

伏立康唑POAI：泊沙康唑PO棘白菌素（資料不充分）；兩性霉素B+口服氟康唑（資料不充分）BoneMarrowTransplant.2011;46(5):709-18第三十頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區移植患者真菌感染預防第三十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區曲霉菌預防治療：IDSA指南2016持續粒缺/曲霉菌感染高危患者：推薦預防治療(strongrecommendation;high-qualityevidence)藥物選擇推薦：

posaconazole(strongrecommendation;high-qualityevidence)voriconazole(strongrecommendation;moderate-qualityevidence)micafungin(weakrecommendation;low-qualityevidence)Itraconazole：預防治療有效；藥物吸收和耐受性較差(strongrecommendation;moderate-qualityevidence)第三十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區曲霉菌預防治療：IDSA指南2016造血干細胞移植后GVHD的曲霉菌感染高危患者：Posaconazole(strongrecommendation;high-qualityevidence)Voriconazole

(strongrecommendation;moderate-qualityevidence)：預防有效，但臨床研究中生存獲益有限Itraconazole(strongrecommendation;high-qualityevidence)：藥物吸收和耐受性較差預防治療療程推薦覆蓋免疫抑制階段(strongrecommendation;high-qualityevidence).第三十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區CAESAR未發表數據基于中國CAESAR數據預防治療選擇？高危（積分>15)：IFI>10%；預防顯著獲益（~15%）預防且應覆蓋曲霉：泊沙康唑vs.伏立康唑中危（積分11~15）：IFI~5%；預防獲益（~4.5%）推薦預防：伏立康唑；vs.伊曲康唑vs.氟康唑低危（積分0~10）：IFI~2%；預防未明顯獲益（-1.4%）不推薦預防或預防治療無需覆蓋曲霉：氟康唑第三十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日基于真菌感染的經驗性和診斷驅動治療策略上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區第三十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日侵襲性真菌感染治療：不需要經驗治療嗎？上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區BritishJournalofHaematology,153,681–697第三十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日經驗性治療策略對于具有IFD危險因素的患者；廣譜抗生素治療無效的持續粒缺發熱或有效后再次發熱給予抗真菌治療發熱驅動治療：不需要具備任何微生物學或影像學證據上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區第三十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區經驗治療：持續粒缺伴發熱經驗性治療指廣譜抗生素治療4~7d無效的持續不明原因的粒細胞缺乏發熱，或起初抗細菌有效但3~7d后再次出現發熱時，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學或影像學證據1.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無發熱感染粒缺伴發熱臨床、影像學特征無-粒缺伴發熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性實驗室檢查無陰性治療策略預防治療經驗性治療第三十八頁，共五十四頁，2022年，8月28日臨床實踐的標準治療或普遍應用策略： -CAESAR研究中我國抗真菌治療的85%優勢：臨床判斷標準簡單統一，易于執行，不依賴于實驗室診斷手段（CT或GM/PCR等）存在問題：

-發熱作為治療起點的非特異性（真菌感染、細菌或病毒感染、免疫性因素等多種）

-過度治療：毒副作用、誘導耐藥和醫療費用增加經驗性治療策略上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區第三十九頁，共五十四頁，2022年，8月28日診斷驅動治療或搶先治療（pre-emptivetherapy）：患者具有IFD微生物學標志（如GM/G試驗、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標本真菌培養或鏡檢陽性）或臨床標志（肺部CT異常等），未達到確診或臨床診斷級別時給予抗真菌治療啟動治療依賴診斷技術（影像學或實驗室）擬診和未確定IFD診斷驅動治療策略上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區第四十頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區臨床上只存在微生物學證據（GM/PCR或顯微鏡檢查或痰培養陽性結果)，無臨床影像學證據診斷驅動治療：“未確定”類型I1.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無發熱感染粒缺伴發熱未確定臨床、影像學特征無-粒缺伴發熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養陽性治療策略預防治療經驗性治療診斷驅動治療第四十一頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區臨床上存在非特異性影像學表現，但有/或無微生物學證據（GM/PCR等）診斷驅動治療：“未確定”

類型II1.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無發熱感染粒缺伴發熱未確定臨床、影像學特征無-粒缺伴發熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學表現實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養陽性治療策略預防治療經驗性治療診斷驅動治療第四十二頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區診斷驅動治療：擬診IFD患者臨床上特異性影像學表現，無微生物學證據1.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無發熱感染粒缺伴發熱未確定擬診臨床、影像學特征無-粒缺伴發熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學表現特征性臨床或影像學表現（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養陽性陰性治療策略預防治療經驗性治療診斷驅動治療第四十三頁，共五十四頁，2022年，8月28日優勢：避免經驗性治療盲目性，減少過度抗真菌治療，對可疑患者啟動抗真菌治療時有更多的臨床影像學和微生物學依據存在問題：依賴實驗室診斷診斷技術的普及性、標準化（PCR）、判斷折點（GM/G實驗）、CT影像學讀片診斷驅動治療策略上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區第四十四頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區經驗性治療與診斷驅動治療策略第四十五頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區隨機對照研究

經驗性治療：持續發熱或發熱反復

診斷驅動治療：抗生素治療4天無效；臨床或影像學證實的肺炎或鼻竇炎；?3黏膜炎；感染性休克；提示真菌皮膚軟組織感染；不明原因的中樞神經系統癥狀；腹膜炎；肝脾膿腫；嚴重腹瀉；曲霉菌定植；ELISA檢測GM陽性CordonnierC,ClinInfectDis.2009;48:1042第四十六頁，共五十四頁，2022年，8月28日上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科

骨髓移植病區隨機對照研究CordonnierC,ClinInfectDis.2009;48:1042第四十七頁，共五十四頁，2022年，8月28日上