慢性腎臟病的高血壓治療北京中日友好醫(yī)院腎病中心諶貽璞美國(guó)JNC6報(bào)告---ArchInterMed,1997,157:2413-2446WHO/ISH1999指南---JHypertens,1999,17:151-183中國(guó)高血壓防治指南

1999.10美國(guó)JNC7報(bào)告---JAMA,2003，289:2560-2572ESH/ESC2003指南JHypertens,2003，21:1011-1053WHO/ISH2003指南JHypertens,2003：21:1983-1992MDRD試驗(yàn)概況:美國(guó)NIH領(lǐng)導(dǎo)，15個(gè)腎病中心參與，前瞻性、隨機(jī)、雙盲、比照試驗(yàn)840例慢性腎功能不全病人,每4個(gè)月視察一次GFR變更（125I-碘酞酸鹽清除率）,平均視察2.2年探討血壓限制及低蛋白飲食能否延緩腎損害進(jìn)展1984~1985年設(shè)計(jì)，1985~1988年預(yù)試驗(yàn),1988~1993年正式試驗(yàn)，1994~1999年總結(jié)，公布結(jié)果（5+10篇論著）

腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值MDRD試驗(yàn)高血壓探討的總結(jié)文獻(xiàn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)文獻(xiàn)：

1.ControlledClinTrials1991;12:5662.AmJKidneyDis1992;29:18試驗(yàn)總結(jié)文獻(xiàn)：

1.NewEnglJMed1994;330:8772.AnnInternMed1995;123:7543.JAmSocNephrol1995;5:20374.Hypertension1997;29:6415.Hypertension1997;30:428腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值尿蛋白≥1克/日時(shí)，平均動(dòng)脈壓(MAP)應(yīng)限制達(dá)92mmHg（125/75mmHg）以下；尿蛋白<1克/日時(shí)，MAP應(yīng)限制達(dá)97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收縮壓（及脈壓）降低更重要

對(duì)并發(fā)冠心病的腎實(shí)質(zhì)性高血壓患者也平安對(duì)并發(fā)腦卒中的腎實(shí)質(zhì)性高血壓患者平安否？“腎臟病變更飲食探討”（MDRD）美國(guó)1994～1997腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥物選擇要能有效降低血壓！常首選長(zhǎng)效降壓藥常需多種降壓藥配伍應(yīng)用——假如不能將血壓降達(dá)目標(biāo)值，即不能有效愛(ài)護(hù)靶器官腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥物選擇要盡少影響糖、脂及嘌呤代謝！腎實(shí)質(zhì)性高血壓病人常需終身服藥，當(dāng)他們伴有高脂血癥、高尿酸血癥或糖代謝紊亂時(shí)，應(yīng)特別留意降壓藥對(duì)這些代謝的影響降壓藥物對(duì)血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥種類(lèi)血脂血糖血尿酸

利尿藥

血管驚惶素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管驚惶素Ⅱ受體拮抗劑*β受體阻滯劑α受體阻滯劑 注鈣通道阻滯劑對(duì)上述代謝無(wú)影響腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥物選擇要能最有效地愛(ài)護(hù)腎臟！血管驚惶素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管驚惶素Ⅱ受體拮抗劑（ARB)鈣通道阻滯劑（CCB）其它降血壓藥物血管驚惶素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療適應(yīng)證：降低系統(tǒng)高血壓削減尿蛋白解除延緩腎功能損害進(jìn)展腎素-血管驚惶素-醛固酮系統(tǒng)腎素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡACE非ACE動(dòng)脈收縮交感興奮醛固酮↑阻力容積ACEI類(lèi)藥物降血壓機(jī)制血管擴(kuò)張血容量↓醛固酮↓交感興奮↓ACE緩激肽↑

降解產(chǎn)物↓AⅠAⅡ↓①②④③降低高血壓血管驚惶素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機(jī)理：能有效的降低腎小球內(nèi)高壓降低系統(tǒng)高血壓→降低球內(nèi)高壓（間接作用）擴(kuò)張出球小動(dòng)脈＞擴(kuò)張入球小動(dòng)脈→降低球內(nèi)高壓（干脆作用）

ACEI致出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，從而降低球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過(guò)（“三高”）FilteredProteins球內(nèi)壓出球小A擴(kuò)張入球小動(dòng)脈毛細(xì)血管袢腎小囊出球小動(dòng)脈尿蛋白血管驚惶素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機(jī)理：改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性AⅡ能變更腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑屏障，增加大孔物質(zhì)通透性ACEI阻斷了AⅡ生成，故能削減尿蛋白、尤其大分子蛋白濾過(guò)血管驚惶素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機(jī)理：削減腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM）蓄積AⅡ刺激腎小球細(xì)胞增多ECM產(chǎn)生AⅡ刺激纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）生成→纖溶酶原激活劑tPA被抑制→纖溶酶及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生削減→ECM降解削減--ACEI阻斷了AⅡ的上述致病作用，削減ECM蓄積降低腎小球內(nèi)“三高”間接效應(yīng)干脆效應(yīng)改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性削減細(xì)胞外基質(zhì)蓄積

治療機(jī)制：血壓依賴(lài)非血壓依賴(lài)腎小球血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)非腎小球血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)血管驚惶素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管驚惶素轉(zhuǎn)換酶抑制劑①減低腎小球內(nèi)“三高”②改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性③削減細(xì)胞外基質(zhì)蓄積減少尿蛋白排泄延緩腎損害進(jìn)展血管驚惶素轉(zhuǎn)換酶抑制劑用藥留意事項(xiàng)：SCr＜3mg/dl時(shí)可用ACEI治療，但是需留意如下副作用：①引起高鉀血癥②血清肌酐（SCr）上升兩種狀況：

----前者為正常反應(yīng)，后者提示腎臟缺血SCr上升幅度＜30％，常發(fā)生用藥頭2月內(nèi)SCr上升幅度＞30～50％血管驚惶素轉(zhuǎn)換酶抑制劑腎缺血的常見(jiàn)病因：過(guò)度利尿，腹瀉嘔吐→脫水腎病綜合征→有效血容量不足嚴(yán)峻左心衰竭→心搏出量削減非甾類(lèi)消炎藥→入球小動(dòng)脈收縮腎動(dòng)脈粥樣硬化→腎血流灌注削減血管驚惶素轉(zhuǎn)換酶抑制劑腎缺血導(dǎo)致SCr異樣增高的處理：暫停用ACEI，訂正腎缺血

腎缺血被訂正腎缺血不能訂正再用ACEI禁用ACEI

血管驚惶素轉(zhuǎn)換酶抑制劑用ACEI監(jiān)測(cè)SCr（1-2W)SCr無(wú)變化調(diào)節(jié)ACEI劑量使血壓達(dá)標(biāo)繼續(xù)用ACEI監(jiān)測(cè)SCrSCr上升<30%SCr上升>50%血壓已達(dá)標(biāo)繼續(xù)用ACEI監(jiān)測(cè)SCr血壓未達(dá)標(biāo)加其它降壓藥使血壓達(dá)標(biāo)檢查有無(wú)腎缺血停用ACEIArchInternMed,2000,160:685-693血管驚惶素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

ARB在治療高血壓上可能有

ACEI

療效，還可能比

ACEI有如下優(yōu)點(diǎn)：

①不抑制ACE，無(wú)刺激咳嗽副作用

②療效不受AⅡ非ACE催化生成的影響

③療效不受ACE基因多態(tài)性影響

④促進(jìn)AⅡ與AT2受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)血管驚惶素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑腎臟局部作用上，ARB與ACEI可能有如下不同：

①擴(kuò)張出、入球小動(dòng)脈強(qiáng)度的差異，ARB不如ACEI明顯（AT1受體密度學(xué)說(shuō)，緩激肽學(xué)說(shuō)）

②腎臟貯鉀作用

ARB

比

ACEI輕（前列腺素作用）血管驚惶素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

在對(duì)抗細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蓄積上，ARB與ACEI可能有如下不同：

ACEIARBAⅡ刺激ECM生成阻斷阻斷AⅡ抑制ECM降解阻斷無(wú)效（AⅡ在氨肽酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)锳

Ⅳ,然后與血管內(nèi)皮細(xì)胞上A

Ⅳ受體結(jié)合刺激PAI-1合成）血管驚惶素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

藥物作用

ACEIARB高血壓

↓↓↓↓入球小動(dòng)脈阻力↓↓出球小動(dòng)脈阻力↓↓↓↓↓腎小球?yàn)V過(guò)率↓↓↓尿蛋白

↓↓↓↓血管驚惶素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑藥物作用ACEIARB血尿酸–↓↓*血清鉀↑↑↑RI時(shí)調(diào)整劑量多數(shù)是否HD時(shí)調(diào)整劑量多數(shù)是否注*僅氯沙坦有此作用ACEI療效：ACEI試驗(yàn)（1993，Lewis等，DN1）

AIPRI試驗(yàn)（1996，Maschio等）

REIN試驗(yàn)（1997-99，3篇）ACEI比CCB：AASK試驗(yàn)（2001，Wright等，高血壓腎病）

ESPIRAL試驗(yàn)（2001,Marin等）

J-MIND試驗(yàn)（2001,Baba等，DN2）

AT1RA療效：RENAAL試驗(yàn)（2001年,Brenner等，DN2）

IDNT試驗(yàn)（2001，Lewis等，DN2）ACEI/ARB治療的循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)鈣通道阻滯劑有關(guān)雙氫吡啶類(lèi)CCB愛(ài)護(hù)腎臟作用的爭(zhēng)論：降低系統(tǒng)高血壓→降低腎小球內(nèi)高壓擴(kuò)張入球小動(dòng)脈＞擴(kuò)張出球小動(dòng)脈→增加腎小球內(nèi)高壓鈣通道阻滯劑---有無(wú)愛(ài)護(hù)作用關(guān)鍵是能否將血壓降達(dá)目標(biāo)值如能將血壓限制達(dá)目標(biāo)值即能有效愛(ài)護(hù)腎臟

雙氫吡啶CCB的血壓非依靠性腎臟愛(ài)護(hù)作用削減腎臟肥大調(diào)整系膜大分子轉(zhuǎn)運(yùn)削減生長(zhǎng)因子的促有絲分裂作用削減自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集降低殘余腎臟的代謝活性改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)鎮(zhèn)靜鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑腎小球損傷與毛細(xì)血管壓力和血管壁張力有關(guān)血管壁張力由腎小球內(nèi)壓力（PGC）和血管半徑（RGC）確定腎臟肥大 腎小球毛細(xì)血管半徑 血管壁張力用Northernblot,Westernblot或酶譜法檢查了五種CCBs對(duì)平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的作用結(jié)論:CCBs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原合成CCBs能增加MMPCCBs能抑制TIMP——所以，CCBs具有抑制細(xì)胞外基質(zhì)蓄積作用Michaeletal.ProcNatlAcadSciUSA1996；93：5478～82鈣通道阻滯劑當(dāng)應(yīng)用ACEI/ARB后血壓仍不能限制達(dá)標(biāo)時(shí)，方才配伍應(yīng)用雙氫吡啶CCB增加降血壓治療效果更有效延緩腎損害進(jìn)展若非ACEI/ARB禁忌，不首選及單獨(dú)應(yīng)用雙氫吡啶CCB鈣通道阻滯劑

CCB在治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓上并非第一選擇藥，但是，是應(yīng)用最多的降壓藥物。因?yàn)椋孩贋橛行Ы祲篈CEI/ARB常需配伍CCB應(yīng)用；②當(dāng)ACEI/ARB副作用限制應(yīng)用時(shí)，CCB仍能應(yīng)用。鈣通道阻滯劑其它降血壓藥物都具有血壓依靠性腎臟愛(ài)護(hù)效應(yīng)，只要把系統(tǒng)高血壓降達(dá)目標(biāo)值，均能延緩腎功能損害進(jìn)展當(dāng)用ACEI（或ARB）、利尿劑及雙氫吡啶CCB降壓效果不佳時(shí)，可協(xié)作應(yīng)用這些降壓藥治療首選ACEI（或ARB)與利尿劑配伍應(yīng)用（尤其水鈉潴留明顯時(shí)）再與CCB配伍應(yīng)用上述藥物禁忌或聯(lián)合應(yīng)用療效不佳時(shí)，選擇應(yīng)用其它降壓藥腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥物選擇血壓超過(guò)降壓目標(biāo)15/10mmHgScr<1.8mg/dl血壓超過(guò)降壓目標(biāo)15/10mmHgScr≥1.8m