化藥審評的關注點第1頁/共40頁內容創(chuàng)新藥化藥3類仿制藥第2頁/共40頁創(chuàng)新藥

藥學研究的深度和廣度隨著藥物開發(fā)進程不斷延伸，不同階段藥學研究目的不同。藥學審評需充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的漸進性和不確定性，審評所把握的技術要求應與研發(fā)階段相適應。第3頁/共40頁創(chuàng)新藥I期臨床申請

藥理毒理是評價的核心DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII藥學審評重點關注與安全性相關的問題，包括雜質、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產條件和滅菌/除菌方法等第4頁/共40頁創(chuàng)新藥II/III期臨床申請

臨床及統(tǒng)計分析是評價的核心DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII藥學審評依然關注與安全性相關的問題，包括持續(xù)更新的與安全性相關的雜質、穩(wěn)定性等方面的數據，以及可能影響藥物安全性的各類變更，如導致雜質譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無菌制劑滅菌方法的變更等第5頁/共40頁創(chuàng)新藥NDA申請臨床/藥學專業(yè)是評價的核心

藥學審評要對所建立的藥品質量控制體系（包括物料/包材控制、過程控制、終產品控制）進行全面評價。第6頁/共40頁創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥關注點（一）

臨床研究批次產品的雜質控制，應得到動物安全性評價試驗用樣品的雜質數據支持

臨床前安全性試驗批次、臨床試驗批、商業(yè)批的雜質水平第7頁/共40頁創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥關注點（二）雜質譜（如無機雜質、有機雜質、殘留溶劑）的界定，結合藥物結構和生產工藝說明是否存在潛在的遺傳毒性雜質

用于臨床前動物試驗、臨床試驗等不同試驗的藥物質量具有可比性；用于患者的藥品具有和臨床試驗樣品具有一致的/持續(xù)穩(wěn)定的質量

第8頁/共40頁創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥關注點（三）

Ⅲ期臨床批次的數據，是NDA藥學審評關注的重點關注的質控參數：有關物質、粒度、晶型、溶出度等第9頁/共40頁內容創(chuàng)新藥化藥3類仿制藥第10頁/共40頁化藥3類我國特有的一種注冊分類；廣義上的仿制藥，介于創(chuàng)新藥與仿制藥之間第11頁/共40頁化藥3類研發(fā)方式按照創(chuàng)新藥：主要靠自行研發(fā)獲取證據（藥理毒理與完整的臨床研究，成本高）

立題認可后，按照仿制藥：質量一致基礎上借用原研發(fā)廠安全有效性的證據，再通過驗證性臨床證明其安全性、有效性（橋接性的臨床研究，成本低）第12頁/共40頁化藥3類申報臨床階段

完成較為完善的藥學研究工作：應進行工藝放大研究，積累多批樣品的研究數據，確定關鍵工藝步驟與關鍵工藝參數,采用中試及以上規(guī)模的樣品進行質量對比研究第13頁/共40頁化藥3類申報生產階段

應完成生產工藝驗證工作，必要時可對工藝進行優(yōu)化調整，但需針對變更開展相應的質量研究和其他的驗證工作第14頁/共40頁化藥3類化藥3類關注點（一）

立題：國外原研藥物的上市背景、安全及有效性研究基礎（上市國家與時間）；結合國內臨床治療現狀、同類藥物的使用情況，分析3類藥在國內的臨床價值和前景第15頁/共40頁化藥3類化藥3類關注點（二）

質量一致性（首先考慮物質基礎、釋藥機制）：處方工藝一致；處方不一致，替代研究、工藝一致；處方工藝不一致，創(chuàng)新研究對比研究：只能與原研發(fā)廠產品進行關鍵參數：難溶性API的晶型、粒度，雜質，溶出度/釋放度等第16頁/共40頁化藥3類化藥3類關注點（三）

研發(fā)難點：原研數據的可獲得性（影響對立題的評價）；原研發(fā)廠藥品的可獲得性（影響對一致性的評價）

第17頁/共40頁化藥3類化藥3類關注點（四）對策：購買原研產品進行全面分析；參考美國FDA、歐盟EMA、日本厚生省關于原研產品的評價信息，以及相關的文獻信息（包括專利、說明書等）第18頁/共40頁內容創(chuàng)新藥化藥3類仿制藥第19頁/共40頁仿制藥

為原研藥的替代產品，研發(fā)的總體目標是要達到與原研藥具有相同的臨床療效和安全性，在臨床上可以互換使用第20頁/共40頁仿制藥研發(fā)思路：分析原研產品的質量特性進行處方工藝開發(fā)以及質量對比進行人體生物等效性研究確定處方工藝、建立質控體系、獲得穩(wěn)定性數據第21頁/共40頁仿制藥仿制藥

口服固體制劑：不強調物質基礎一致（BE試驗驗證），但釋藥機制要一致（涉及BE參比制劑的選擇,簡單）注射劑：無菌保證水平、雜質譜、輔料（抗氧劑、助溶劑等）、包裝材料選擇第22頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（一）立題：安全有效性問題（早期上市品種，地標升國標品種等）（1）如骨肽注射液、復方骨肽注射液、天麻素、曲克蘆丁、穿琥寧、炎琥寧注射劑、葛根素注射液等第23頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（二）

（2）如含右丙氧芬、西布曲明、鹽酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPA）等成分的藥物

第24頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（三）

（3）含有鹽酸偽麻黃堿的，存在技術問題一般不給發(fā)補機會，按不批準處理；對于此類藥物的仿制、改劑型一律不批準；對于變更偽麻由植物提取變更為全合成，考慮到資源保護等原因，可以批準

第25頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（四）

（4）含鹽酸克倫特羅的藥品一律不再批準

（5）含國家禁止進口的牛源性成分，如天然牛黃等，經確認后，不予批準

第26頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（五）立題：劑型合理性問題

（1）基本劑型：片劑、膠囊；其它改劑型（如顆粒劑、干混懸劑、口腔崩解片等）關注其適應癥、用藥人群和藥物性質等第27頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（六）

（2）分散片，混懸劑（包括干混懸劑或濃混懸液），原料藥的溶解度屬于“極微溶解”、“幾乎不溶或不溶”范圍，基本認可

第28頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（七）

（3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，關注無菌保證水平及藥品質量、穩(wěn)定性或安全性第29頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（八）立題：規(guī)格合理性問題（1）基本原則：根據藥品用法用量、劑型特點等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量

第30頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（九）（2）與同品種已上市規(guī)格不一致

雖為同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要除氯化鈉及葡萄糖靜脈輸液外，大容量注射劑采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格

第31頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（十）輔料：輔料的來源及質控輔料的給藥途徑輔料用量的安全性

重要參考信息來源：CDE輔料數據庫

FDA輔料信息庫第32頁/共40頁仿制藥CDE輔料數據庫第33頁/共40頁仿制藥FDA輔料信息庫第34頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（十一）主要質控方法：有關物質檢查方法溶出度/釋放度檢查方法含量測定方法

第35頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（十二）主要質控方法可行性評價：方法學驗證的要求，對于采用已有的較為成熟的方法（如歐美藥典收載的方法，原研廠標準中方法）的情況，方法學驗證可以簡化，重點驗證方法對申報品種的適用性。第36頁/共40頁仿制藥仿制藥關注點（十二）主要質控方法可行性評價：有關物質檢查方法重點驗證系統(tǒng)適用性試驗、檢測限、對主要雜質的分離檢出能力、輔料干擾情況。溶出度的定量方法、含量測定方法重點驗證輔料是否干擾等。第