發育神經生物學基礎神經損傷和神經營養物質第1頁/共25頁1、影響中樞神經再生的主要因素

（1）膠質瘢痕(glialscar)：CNS損傷后，受損神經纖維發生潰變，星形膠質細胞反應性增生，當清除潰變產物后，以其突起充填遺留的空隙，形成致密的glialscar。盡管反應性膠質細胞能釋放NGF，刺激神經元的生長和再生，但glialscar構成的屏障阻止軸突的生長，使再生流產。第2頁/共25頁

（2）缺乏誘導結構：PNS中的雪旺細胞有引導軸突生長的作用。CNS沒有雪旺細胞，而少突膠質細胞有抑制神經元突起生長的作用。

（3）產生神經生長抑制因子(NGI)：如少突膠質細胞的NI-35、NI-250，星形膠質細胞的cytotactin/tenascin(CT)和chondroitin-sulfate/keratansulfateproteoglycan(CS/KS-PG)。第3頁/共25頁2、CNS損傷性和退行性疾病治療的主要策略【可能機制】Schwann可提供適當的神經營養因子，可能有引導中樞神經再生軸突的延伸。

（1）周圍神經移植物的中樞移植：如坐骨神經段的視網膜移植、脊髓移植等。第4頁/共25頁

（2）中樞神經組織的異體移植（腦移植）以供體胎腦組織為移植物，植入宿主腦內，從而代替受損的神經元。影響腦移植成功率的因素：

①供體的胎齡：胎齡越小，移植后存活率越高，最好能獲取尚未發出軸突的神經上皮細胞群移植物，已處于成神經細胞階段的組織增殖力低。第5頁/共25頁

②移植部位：最常用部位——腦室三要素：a.能使移植物易于形成血管

b.能充分接觸腦脊液

C.有足夠的生長空間

③移植方法：注射移植法預制腔移植法

④免疫因素：宿主對移植物的免疫排斥作用，同種移植弱于異種移植；幼年期宿主的排斥率較低。第6頁/共25頁

（3）干細胞移植：以具有多向分化潛能的神經干細胞(NSC)或骨髓間充質干細胞(MSC)作為移植物，植入CNS，給以合適的條件，調控其分化為神經元。MSC的優點：①具有多向分化潛能，可分化為成骨細胞、軟骨細胞、成肌細胞、脂肪細胞、神經元、神經膠質細胞、心肌細胞等。②免疫原性弱，具有特異的移植后免疫耐受性。③自我更新能力強，來源豐富，取材方便。第7頁/共25頁二、周圍神經的損傷、修復與再生第8頁/共25頁㈠神經元對損傷的反應

遠側段神經纖維的順行性潰變（Waller潰變）近側段神經纖維的逆行性潰變（間接Waller潰變）細胞體的變化——軸突反應跨神經元潰變Waller潰變：軸突的變化：先是線粒體的局部堆積，隨之細胞器發生顆粒性分解，后來軸突腫脹、斷裂、溶解，最后被吸收。髓鞘的變化：收縮→斷裂→清除。細胞體的變化：胞體、胞核腫脹，尼氏體溶解或消失。第9頁/共25頁㈡周圍神經的再生

再生的條件：胞體存活；軸突基膜完整，圍成神經膜管。

神經上皮發育為成神經細胞后，即失去合成DNA的能力，故神經元一旦受損，不能以細胞分裂的方式進行修復，只能是周圍神經纖維再生。再生的機制：

1、雪旺細胞增殖，形成Bungner帶雪旺細胞的作用：吞噬潰變的軸突和髓鞘，合成和分泌多種NTF，合成和分泌ECM。

2、軸突的芽生第10頁/共25頁第11頁/共25頁第三節神經營養物質第12頁/共25頁NGF的發現者Levi-Montalcini、Cohen獲1986年諾貝爾生理學獎NTF第13頁/共25頁NTF與神經元的存活、死亡與再生發育期神經元的存活成熟神經元的存活、死亡與再生NTF缺乏或不足，可導致CNS的退行性改變，如Alzheimer病、Parkinson病

NGF對實驗性Alzheimer病大鼠，可防止90~100%的膽堿能神經元死亡

bFGF、EGF可增強體外培養的胎鼠DA神經元存活及生長PCD前期：不依賴于靶區PCD期：依賴于靶區產生的NTF自然死亡休止期：較少地依賴于靶區第14頁/共25頁一、神經營養素家族1、神經生長因子（NGF）【分布】主要集中在海馬等腦區，大部分Ach能神經元為NGF陽性神經元。

【主要功能】促進外周感覺神經元、交感神經元的分化和成熟；促進腦內膽堿能神經元的發生、存活、損傷的保護和修復。第15頁/共25頁2、腦源性神經生長因子（BDNF）

【分布】分布廣泛，是腦中含量最多的NTF。

【主要功能】促進感覺神經元、運動神經元、DA神經元、基底前腦Ach能神經元的生長、分化和存活。3、神經營養素-3、4/5

【分布】分布廣泛，NT-3在海馬、小腦較多，NT-4/5在腦干和間腦含量最豐富。

【主要功能】NT-3主要是促進脊神經節感覺神經元的生長和存活；NT-4/5主要是促進交感神經的生長、分化和存活。第16頁/共25頁二、其他神經營養因子【主要功能】

⑴促進大多數來源于中胚層和神經外胚層細胞的分裂增殖（包括成纖維細胞、神經元等）。⑵對神經元、神經膠質有營養活性，參與神經元的保護和神經纖維的再生。如bFGF能維持腦內ach能神經元的存活。FGF-1：酸性成纖維細胞生長因子（acidicFGF,aFGF）FGF-2：堿性成纖維細胞生長因子（basicFGF,bFGF）FGF-3~71、成纖維細胞生長因子（FGF）第17頁/共25頁【主要功能】⑴刺激皮膚和中胚層細胞的生長⑵加速膠質細胞的增殖⑶細胞培養實驗中，能增加神經元的存活時間，促進軸突生長。2、上皮生長因子（EGF）3、睫狀節神經營養因子（CNTF）【主要功能】

促進多種神經元（脊神經節、睫狀神經節、交感神經節、脊髓前角和側角、海馬）的存活。第18頁/共25頁

【主要功能】⑴促進腦內單胺類神經元的存活、生長與保護。如支持黑質DA能神經元的存活。⑵營養腦干和脊髓運動神經元。⑶對其他神經元的營養：大腦皮質、海馬、內側韁核、小腦蒲肯野細胞、交感神經元、感覺神經元等。4、膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）5、胰島素樣生長因子（IGF）【主要功能】可能是CNS發育時期的重要因子。第19頁/共25頁三、神經營養活性物質1、細胞因子（cytokine）【特點】

分子量小多數為小于25kD的糖蛋白作用效能高通常以旁分泌或自分泌方式作用于附近細胞或自身細胞因子之間可相互調節

是指對細胞間相互作用、細胞的生長和分化有重要調節作用的小分子多肽。屬于細胞間信號分子系統之一。第20頁/共25頁（1）白細胞介素（interleukin，IL）【來源】主要由單核-巨噬細胞和T淋巴細胞分泌產生，也可來自其他組織細胞。已正式命名的有IL-1~15【主要功能】IL-1可增加CNS內NGFmRNA的表達；刺激腦組織星形膠質細胞的增生和膠質瘢痕的形成。

IL-6可促進多種細胞的增殖，誘導神經元的分化；刺激星形膠質細胞合成內啡肽。第21頁/共25頁（2）轉化生長因子-β（TGF-β）【主要功能】

促進成纖維細胞、成骨細胞、雪旺氏細胞的增殖，抑制上皮細胞、內皮細胞和破骨細胞的生長。促進細胞外基質(ECM)如膠原蛋白的表達，抑制ECM的降解。（3）其他細胞因子：腫瘤壞死因子（TNF）干擾素（interferon，IFN）第22頁/共25頁2、神經細胞黏附分子

鈣黏素(cadherin)：在突起延伸過程中起重要作用整合素(integrin)

免疫球蛋白超家族(IgSf)

神經細胞黏附素（N-CAM）

L-1神經細胞黏著分子

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