白三烯受體拮抗劑(LTRA)是一類非激素類抗炎藥，主要通過競爭性結合半胱氨酰白三烯(CysLTs)受體、阻斷CysLTs的活性而發揮作用。白三烯(LT)是一種重要的炎性介質，在呼吸道炎癥中起重要作用，LT的發現和化學合成作為重大成就，分別獲得1982年諾貝爾生理學/醫學獎和1990年諾貝爾化學獎。在此基礎上，默沙東福斯特研究所經過18年努力，成功研發出LTRA，并于1998年獲得美國食品和藥品管理局(FDA)批準上市，2000年進入中國。近10余年來，大量臨床試驗表明，LTRA針對哮喘等呼吸道炎癥性疾病療效良好，且具有很好的安全性和依從性。但在臨床實際工作中，LTRA的應用仍面臨著一些尚待解決的問題及挑戰，如LTRA在不同呼吸系統疾病的治療療程需要進一步規范，尤其是在毛細支氣管炎、變應性鼻炎(AR)、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)等兒童常見呼吸系統疾病的治療中，尚需根據最新研究成果對LTRA的使用達成共識，以此來指導今后的臨床實踐與研究。鑒于此，中華醫學會兒科學分會呼吸學組基于LTRA國內外研究進展及相關數據，在遵循循證醫學原則的基礎上結合兒科專家臨床經驗，制定了《白三烯受體拮抗劑在兒童常見呼吸系統疾病中的臨床應用專家共識》，旨在指導臨床使用，更好地使患兒受益。本共識數據來源包括：(1)Medline數據庫截止至2015年10月有關LTRA的文獻；(2)Embase數據庫截止至2015年10月有關LTRA的文獻；(3)Cochrane數據庫截止至2015年10月有關LTRA的文獻；(4)萬方數據庫截止至2015年10月有關LTRA的文獻；(5)CNKI數據庫截止至2015年10月有關LTRA的文獻；(6)專家的個人經驗與意見。相應證據等級采用全球支氣管哮喘防治創議(GINA)[1]標準分為4級：A級證據是從設計良好的隨機對照試驗(RCTs)或薈萃分析的終點得出的；B級證據是從干預研究的終點得出的，這些研究僅涉及有限數量的患者，包括了RCTs的事后分析或亞群分析或RCTs的薈萃分析；C級證據是由非對照或非隨機試驗的結果，或是由觀察性研究得出；D級證據為專家組基于不滿足上述3種標準的臨床經驗和知識。1CysLTs及白三烯調節劑1.1CysLTsCysLTs是變態反應中重要的炎性介質之一，是由細胞膜磷脂中的花生四烯酸經脂氧酶代謝而得到的一組化合物，包括LTC4、LTD4和LTE4，主要由肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和巨噬細胞合成并釋放[2]。CysLTs通過與呼吸道炎性細胞、血管內皮細胞、支氣管平滑肌細胞、支氣管上皮細胞等靶細胞膜表面的CysLTs受體結合發揮生物效應[2]，可促進炎性細胞，如嗜酸性粒細胞的遷徙、存活及活化[3-4]，與其他炎性介質，如IL-13等相互作用放大炎性反應[2,5]，引起血管內皮通透性增高[6]、黏液分泌亢進[6-7]。支氣管平滑肌收縮[8]，并與呼吸道組織纖維化和重塑有關[9]。1.2白三烯調節劑白三烯調節劑主要通過以下2種途徑抑制LT的作用：(1)白三烯合成抑制劑：可在多個環節抑制LT的合成，目前使用的合成抑制劑主要為5-脂氧化酶抑制劑；(2)LTRA：與CysLTs受體選擇性結合，競爭性地阻斷CysLTs的作用，其代表藥物為孟魯司特，研究報道較其他LTRA更多，臨床應用也更為廣泛[10-11]。2孟魯司特在兒童常見呼吸系統疾病中的臨床應用2.1支氣管哮喘(簡稱哮喘)哮喘是兒童最常見的慢性呼吸道炎癥性疾病。近年來，我國兒童哮喘的患病率呈明顯上升趨勢。2010年全國城市14歲以下兒童哮喘的累積患病率達3.02%，按此年齡段2.22億人口計算，全國哮喘患兒達600萬以上[12]。但目前國內兒童哮喘未控制率達到53%[13]，主要與患兒家長對哮喘的知、信、行水平低有關[14]。同時，哮喘規范化管理水平較低、未采取合理的治療方案也是重要的原因之一。兒童哮喘分為急性發作期、慢性持續期和臨床緩解期，在不同的時期應采用不同的治療方案。孟魯司特作為重要炎性介質白三烯受體的拮抗劑，從抗炎的角度講，在哮喘的不同時期均可以發揮作用。對運動誘發哮喘、病毒誘發哮喘、阿司匹林誘發哮喘，孟魯司特還有其相對獨特的作用。2.1.1治療原則哮喘控制治療是一個長期、持續、規范化和個體化的過程。在急性發作期應給予緩解治療，需使用作用迅速的藥物緩解癥狀，如吸入速效β2腎上腺素能受體激動劑；在慢性持續期和臨床緩解期應采用預防控制治療，如吸入糖皮質激素、LTRA等。兒童哮喘的治療需要長期管理，定期隨訪，逐步降級治療至停藥。GINA[1]、PRACTALL[15]和我國兒童哮喘指南[16]均明確指出：為使患兒的哮喘癥狀獲得完全控制，病情緩解后仍應持續使用長期控制藥物。在某些情況下還可采用預先干預治療、季節性預防治療。2.1.2孟魯司特用于哮喘急性期緩解治療方案在哮喘急性發作時必須盡早采取有效治療措施進行快速緩解治療。若患兒有明顯呼吸困難，氧飽和度＜92%，則應及時給氧，霧化吸入治療應以氧氣作為驅動動力。如經第1小時起始治療未達到明顯緩解，應盡早加用全身型糖皮質激素治療。輕至中度哮喘急性發作時，在短效β2受體激動劑基礎上口服孟魯司特，能更加迅速而明顯緩解癥狀，減輕哮喘嚴重程度[17](證據等級：B)。2015年版GINA指出，急性期緩解治療的家庭初始治療階段，孟魯司特可有效減少哮喘加重的風險及改善后續可能發生的哮喘急性發作癥狀[1,18-19](證據等級：A)。建議在哮喘急性發作期癥狀控制后繼續維持該治療至少5～7d或作為控制治療藥物長期維持。2.1.3孟魯司特用于哮喘慢性持續期及臨床緩解期控制治療方案輕度持續哮喘，孟魯司特1次/d[20](證據等級：A)；中度到重度持續性哮喘，孟魯司特1次/d與吸入性糖皮質激素(ICS)聯用[21](證據等級：B)，一般不少于1個月(證據等級：D)。當治療達到控制并維持3個月，進入臨床緩解期，可考慮降級治療。孟魯司特與中/高劑量ICS聯用患兒，減低ICS劑量直至最低劑量[21](證據等級：B)；孟魯司特與低劑量ICS聯用，控制3個月后可考慮停用ICS或孟魯司特，維持單藥治療[20,22-24](證據等級：A)。3～6個月評估1次，以完全控制為最終目標。如使用孟魯司特或最低劑量ICS哮喘能維持控制，且6個月～1年無癥狀反復，可考慮停藥。2.1.4孟魯司特用于預干預治療方案在哮喘患兒出現明顯發作誘因，如打噴嚏、流涕等鼻部癥狀和/或明顯咳嗽等發作先兆時，盡早進行預先干預治療，如短程服用孟魯司特7～20d，可有效減少哮喘加重的風險并改善后續可能發生的哮喘急性發作癥狀[18-19](證據等級：A)。2.1.5孟魯司特用于季節性預防方案呼吸道病毒感染是支氣管哮喘急性發作的主要誘發因素。在病毒誘發哮喘發作頻繁的季節前，可選用孟魯司特進行預防性治療6周，可顯著降低哮喘癥狀加重的總天數，顯著減少非計劃就醫次數[25](證據等級：B)。2.2咳嗽變異性哮喘(CVA)CVA是一種特殊類型的哮喘，以咳嗽為唯一或主要表現，無明顯喘息和氣促等癥狀和體征[26]。目前認為CVA是典型哮喘前期或不典型哮喘，早期和規范化抗炎治療可降低CVA發展為典型哮喘的風險[27]。CVA患者的誘導痰中LT水平明顯升高，拮抗LT后CVA患者的誘導痰中嗜酸性粒細胞計數顯著降低[28]，提示LT在這一特殊類型的哮喘中也發揮重要作用。2.2.1治療原則CVA治療原則與哮喘治療相同。2.2.2孟魯司特用于CVA的方案一旦明確診斷CVA，則按哮喘長期規范治療，選擇LTRA或ICS或兩者聯合治療，療程至少8周(證據等級：D)[29-30]。2.3毛細支氣管炎毛細支氣管炎見于2歲以下嬰幼兒，多由呼吸道合胞病毒等感染所致[31]。部分患兒可在急性期后反復喘息或發展為哮喘[32-34]。研究表明，毛細支氣管炎患兒的肺泡灌洗液、血及尿中LT水平明顯升高，且其水平的高低與毛細支氣管炎嚴重程度有關[35-36]。提示LT在毛細支氣管炎發病中發揮了重要作用。因此，LTRA是防治毛細支氣管炎后反復喘息的方法之一。2.3.1治療原則毛細支氣管炎目前尚無特效治療方法，主要措施包括對癥處理、支持治療、維護內環境穩定和防治并發癥。2.3.2孟魯司特用于毛細支氣管炎的方案毛細支氣管炎發作期，在綜合治療的基礎上短程服用孟魯司特2～4周，可改善急性期臨床癥狀，降低呼吸道高反應性，減少住院天數[37-38](證據等級：A)。恢復期，臨床上有部分患兒仍有咳喘遷延或反復發作，尤其是有過敏體質或有家族遺傳傾向者易發展成哮喘。對于此類患兒，建議持續孟魯司特治療4～12周[39-40](證據等級：A)，可以減少毛細支氣管炎后喘息的次數且無明顯不良反應(證據等級：A)[41]。停藥后如存在臨床癥狀反復，則提示哮喘的可能性，應按哮喘進行標準化治療。雖然根據說明書孟魯司特適用于1歲以上兒童，但研究顯示其對于3～12個月嬰兒耐受良好[41](證據等級：A)。2.4ARAR是一種由易感個體接觸變應原所引起的IgE介導的鼻黏膜非感染性炎癥，以鼻塞、鼻癢、流清水樣鼻涕、打噴嚏為主要特征。國內外大量的流行病學調查顯示，近年來AR的發病率明顯上升，在我國兒童的患病率約為10%，且呈逐年上升趨勢[42]。兒童AR對下呼吸道變應性疾病(如哮喘)的發病、嚴重程度及臨床轉歸均有重要影響。在AR發病過程中，LT在速發相和遲發相均發揮重要作用，是引發AR發病中鼻塞、流涕等癥狀的重要炎性介質[5]。2.4.1治療原則避免接觸變應原是最好的方法。如無法避免，可通過藥物治療有效地控制和減輕AR的癥狀，減少發作頻率。由于上、下呼吸道在形態和功能上的連貫性及一致性，AR和哮喘被形容為“同一呼吸道，同一疾病”。因而，臨床上應將AR和哮喘作為呼吸道變應性疾病的一個整體進行治療。AR的控制有助于哮喘、過敏性結膜炎、咽炎、腺樣體肥大、鼻竇炎、鼻息肉、中耳炎等并發癥的預防和控制。2.4.2孟魯司特用于AR的方案對鼻塞為主要癥狀的AR患兒，可單獨使用孟魯司特，或鼻用激素聯合孟魯司特，療程2～4周[43](證據等級：D)。中重度AR患兒，孟魯司特常與鼻用激素聯合使用[44](證據等級：B)。治療2～4周后進行評估，如癥狀緩解維持治療1個月，如癥狀無緩解，需再次確認AR的診斷是否正確。對于AR合并哮喘的患兒，孟魯司特尤其適用，可同時改善上、下呼吸道癥狀[45-46](證據等級：A)。對于季節性發作的AR患兒，在相應流行季節前2～3周預防用藥[46](證據等級：D)。2.5OSAS兒童期OSAS是指睡眠過程中頻繁發生部分或全部上呼吸道阻塞，擾亂兒童正常通氣和睡眠[47]。腺樣體和/或扁桃體肥大是其主要病因[48-49]。研究發現OSAS患兒的扁桃體組織中LT的水平及LT受體表達均明顯升高[50]，OSAS癥狀的嚴重程度與LT水平相關[51]。LT可以促進離體的腺樣體和/或扁桃體肥大細胞增生復制[52]。上述研究為LTRA治療OSAS提供了實驗室證據，同時，國外已有臨床研究證實了抗炎藥物治療輕-中度兒童OSAS的有效性[53]。2.5.1治療原則2012年美國兒科學會《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診斷治療指南》指出對于OSAS患兒應早診斷早治療，以避免嚴重并發癥的發生。手術切除肥大的腺樣體和/或扁桃體是治療兒童OSAS的首選方法[54]。但輕癥OSAS是否應該手術治療仍未達成共識，且腺樣體、扁桃體切除術術后OSAS殘存的比例仍高達13%～29%[47]。因此，許多臨床醫師正在探索非手術治療兒童OSAS的方法。2.5.2孟魯司特用于OSAS的方案對于腺樣體和/或扁桃體肥大的兒童OSAS(輕-中度為主)，可選擇孟魯司特(證據等級：B)和/或鼻用激素治療(證據等級：C)，療程不少于12周[53,55-56]；治療后臨床癥狀明顯改善的患兒，可隨訪觀察；對于藥物治療無效者宜行手術治療。對于腺樣體和/或扁桃體切除術術后OSAS殘存患兒，可選擇孟魯司特和鼻用激素治療12周[57](證據等級：C)。但孟魯司特治療OSAS患兒的遠期療效尚需進一步開展臨床相關研究，以優化治療策略。3安全性大量臨床研究顯示，兒童對HYPERLINK"32:10000/_cl/_dr/info.aspx?drid=21