精準(zhǔn)出擊，直擊靶點(diǎn)從高選擇性到臨床獲益SACN.DPP.18.01.0013本材料有效期至2019年04月該信息僅作醫(yī)學(xué)和科研參考，賽諾菲不建議以任何所批準(zhǔn)的處方信息不符的方式使用本品。本材料僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士使用。阿格列汀高選擇性帶來(lái)的臨床獲益2型糖尿病亦需精準(zhǔn)治療1目錄獨(dú)特結(jié)構(gòu)帶來(lái)“精準(zhǔn)”定位23中國(guó)糖尿病防治形勢(shì)極其嚴(yán)峻根據(jù)最新版IDF糖尿病世界地圖，全球糖尿病患者超過(guò)4.5億，中國(guó)成為糖尿病第一大國(guó)IDFDIABETESATLAS.8thEdition.2017中國(guó)糖尿病發(fā)病率高達(dá)10.9%共有1.14億糖尿病患者隨著科學(xué)進(jìn)步，糖尿病的管理手段不斷完善研究者首次通過(guò)化學(xué)方法證實(shí)糖尿病患者尿液中有糖存在糖尿病被分為1型（胰島素依賴）和2型（非胰島素依賴）2種口服降糖藥出現(xiàn)首個(gè)血糖檢測(cè)儀被發(fā)明研究者發(fā)現(xiàn)動(dòng)物胰島素（豬/牛胰島素）研究者首次基因合成人胰島素HbA1c

檢測(cè)出現(xiàn)胰島素類似物出現(xiàn)，并不斷更新FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)重組DNA人胰島素類似物1800’s1922195519591970197619771990s。。。19962005-20062013FDA批準(zhǔn)新型降糖藥物SGLT2抑制劑美國(guó)FDA批準(zhǔn)新型降糖藥物GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-IV抑制劑后續(xù)的降糖新藥正在研發(fā)過(guò)程中，將陸續(xù)造福患者糖尿病相關(guān)醫(yī)療支出越發(fā)龐大1100億美金IDFDIABETESATLAS.8thEdition.2017中國(guó)糖尿病患者的醫(yī)療支出高達(dá)1100億美金兩倍支出一個(gè)糖尿病患者的平均醫(yī)療支出是無(wú)糖尿病人群的兩倍。但是中國(guó)糖尿病的管理現(xiàn)狀依舊堪憂已知患病比例為：已知患糖尿病人數(shù)/總糖尿病患者數(shù)；接受治療比例為：已經(jīng)接受降糖藥物治療人數(shù)/總糖尿病患者數(shù)；治療達(dá)標(biāo)率為：已經(jīng)接受降糖藥物治療的患者中，HbA1c<7%的比例；2017年發(fā)表的最新的中國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)糖尿病患者接受治療的比例低，達(dá)標(biāo)率不到50%。中國(guó)3B研究顯示，很多糖尿病患者受到慢性并發(fā)癥的困擾。WangL,etal.JAMA.2017Jun27;317(24):2515-2523.JiL,etal.AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.已知患病比例患者比例(%)接受治療比例治療達(dá)標(biāo)率36.5%32.2%49.2%心血管疾病腦血管疾病糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變外周血管疾病14.9%10.1%14.4%16.4%15.1%1.5%患者比例(%)“精準(zhǔn)”醫(yī)療也許能助力突破“重圍”精準(zhǔn)醫(yī)療（PrecisionMedicine）是一種將個(gè)人基因、環(huán)境與生活習(xí)慣差異考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與處置的新興方法。

2015年1月20日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”，希望精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可以引領(lǐng)一個(gè)醫(yī)學(xué)新時(shí)代引領(lǐng)醫(yī)學(xué)新時(shí)代精準(zhǔn)醫(yī)療的重點(diǎn)不在“醫(yī)療”，而在“精準(zhǔn)”；目前主要運(yùn)用于腫瘤的預(yù)防與治療中。腫瘤的預(yù)防與治療？對(duì)于2型糖尿病這樣的慢性疾病，“精準(zhǔn)”醫(yī)療又能帶來(lái)什么樣的啟示呢？2型糖尿病治療？阿格列汀高選擇性帶來(lái)的臨床獲益2型糖尿病亦需精準(zhǔn)治療1目錄獨(dú)特結(jié)構(gòu)帶來(lái)“精準(zhǔn)”定位23多重因素導(dǎo)致T2DM患者血糖升高Defronzo

RA.Diabetes.2009Apr;58(4):773-95.腸促胰素作用減弱中樞對(duì)葡萄糖攝取的抑制反應(yīng)降低脂解作用增加腎臟葡萄糖重吸收增加胰高糖素生成增加高血糖肝糖輸出增加胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少2008年，Defronzo教授在“三重奏”基礎(chǔ)上提出高血糖“八重奏”

DPP-4i是基于腸促胰素作用減弱而研發(fā)的新型降糖藥物朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海:復(fù)旦大學(xué)出版社.2011.1-2GrunbergerG.DiabetesObesMetab.

2013Mar;15Suppl1:1-5.1922年人類第一次使用牛胰島素治療1936年魚精蛋白和魚精蛋白鋅胰島素1946年NPH胰島素1952年長(zhǎng)效(鋅)胰島素1978年胰島素泵1979年重組人胰島素1981年胰島素筆1996年賴脯胰島素2000年門冬胰島素和甘精胰島素2004年谷賴胰島素2005年地特胰島素2006年吸入胰島素（撤銷）1921年發(fā)現(xiàn)胰島素1957年相繼問(wèn)世一代、二代磺脲類及雙胍類1990年α-糖苷酶抑制劑1997年瑞格列奈、噻唑烷二酮類2006年GLP-1類似物2007年DPP-4抑制劑2012年每周一次GLP-1類似物2013年SGLT2抑制劑2000年那格列奈19202015DPP-4i通過(guò)抑制DPP-4酶，增加GLP-1水平，從而顯

著降低血糖DPP-4抑制劑DPP-4分解GLP-1和GIP提高GLP-1和GIP水平胰腺β細(xì)胞α細(xì)胞肝胰高血糖素血糖升高胰島素葡萄糖吸收脂肪肌肉DPP-4DPP-4抑制劑GIPGLP-1和GIP受體GLP-1葡萄糖KiefterTJ,HabenerJF.EndocrRev.1999;20(6):876-913.DruckerDJ.TheDiabetesEducator.2006;32(suppl.2):65S-71S.目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有5個(gè)DPP-4抑制劑上市，但結(jié)構(gòu)不同DeaconCF.etal.DiabetesObesMetab.

2011Jan;13(1):7-18..雖然同為DPP-4抑制劑，但是較晚上市的利格列汀和阿格列汀在結(jié)構(gòu)上比較特殊，屬于非擬肽類DPP-4抑制劑，針對(duì)性較強(qiáng)。2010201120122013….西格列汀沙格列汀維格列汀利格列汀阿格列汀擬肽類非擬肽類擬肽類指模擬DPP-4酶的底物分子結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)，與其他DPP-4酶底物形成競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而抑制DPP-4酶活性。擬肽類非擬肽類非擬肽類指通過(guò)特異性的和DPP-4酶上的活性位點(diǎn)結(jié)合，從而滅活DPP-4酶。非擬肽類DPP-4抑制劑阿格列汀：采用SBDD*技術(shù)，精準(zhǔn)定位DPP-4活性位點(diǎn)設(shè)計(jì)JMedChem,50,2297,2007-2300.根據(jù)DPP-4結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的以喹唑酮為骨架的先導(dǎo)化合物SBDDStructureBasedDrugDesign基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)DPP-4活性位點(diǎn)表面及結(jié)構(gòu)*SBDD:StructureBasedDrugDesign,基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)與DPP-4活性位點(diǎn)進(jìn)行4模精準(zhǔn)結(jié)合，形成更強(qiáng)結(jié)合力JMedChem,50,2297,2007-2300.34212*SBDD:StructureBasedDrugDesign,基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì).π疊加作用(酪氨酸547)氫鍵結(jié)合作用(酪氨酸631、精氨酸125)疏水作用(S1口袋)靜電作用(谷氨酸205，谷氨酸206)12344模結(jié)合維格列汀和沙格列汀易與Ser630發(fā)生共價(jià)結(jié)合GhateM,etal.MiniRevMedChem.2013May1;13(6):888-914.NabenoM,etal.BiochemBiophysResCommun.2013May3;434(2):191-6.維格列汀沙格列汀能夠提供共價(jià)鍵的部位與Ser630發(fā)生共價(jià)結(jié)合維格列汀與DPP-4結(jié)合的X射線晶體衍射圖沙格列汀與DPP-4酶結(jié)合的X射線晶體衍射圖“包含Ser630在內(nèi)的S1口袋在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源，與Ser630發(fā)生共價(jià)結(jié)合可能會(huì)導(dǎo)致藥物對(duì)DPP-4的選擇性差“西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀選擇性抑制DPP4超過(guò)DPP8/9的倍數(shù)＞2600＜100＜100>14000＞10000選擇性抑制DPP4超過(guò)FAP的倍數(shù)＞5550＞300＞14000＞14000<100從而導(dǎo)致沙格列汀和維格列汀對(duì)DPP-4酶的選擇性低BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.IndianJEndocrinolMetab.

2011Oct-Dec;

15(4):298–308.針對(duì)DPP-4活性位點(diǎn)的SBDD設(shè)計(jì)使阿格列汀的DPP-4選擇性高于同類上市產(chǎn)品不同DPP-4抑制劑的結(jié)合模式也不盡相同1.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.2.FengJ.JMedChem.

2007May17;50(10):2297-300.與DPP-4的活性部位形成可逆性共價(jià)鍵結(jié)合例如：維格列汀和沙格列汀與DPP-4的活性部位的基團(tuán)形成非共價(jià)鍵結(jié)合例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀共價(jià)結(jié)合非共價(jià)結(jié)合與DPP-4共價(jià)結(jié)合可能增強(qiáng)脫靶效應(yīng)帶來(lái)更強(qiáng)毒副作用陳莉明.中華糖尿病雜志.2016.8(8):508-510.維格列汀和沙格列汀通過(guò)可逆共價(jià)鍵與DPP-4結(jié)合共價(jià)結(jié)合增強(qiáng)了與靶標(biāo)的親和性如果脫靶，共價(jià)抑制劑這種親和性增強(qiáng)作用也會(huì)同樣發(fā)生在脫靶靶點(diǎn)上，從而也帶來(lái)增強(qiáng)的毒副作用共價(jià)結(jié)合西格列汀、利格列汀和阿格列汀通過(guò)非共價(jià)方式與DPP-4結(jié)合可以避免共價(jià)抑制劑過(guò)度的親和作用所導(dǎo)致的毒副作用非共價(jià)結(jié)合阿格列汀藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)阿格列汀說(shuō)明書參數(shù)阿格列汀絕對(duì)生物利用度（%）100達(dá)最大血藥濃度時(shí)間(h)1-2終末期分布容積(L)417血漿蛋白結(jié)合率(%)20CYP代謝很少t1/2(h)21腎清除率(L/hr)9.6腎臟排泄(%)76糞便排泄(%)13阿格列汀高選擇性帶來(lái)的臨床獲益2型糖尿病亦需精準(zhǔn)治療1目錄獨(dú)特結(jié)構(gòu)帶來(lái)“精準(zhǔn)”定位23阿格列汀精準(zhǔn)治療帶來(lái)潛在臨床獲益1.免疫毒性低，皮膚病變較少；2.持久抑制DPP-4酶，顯著提高GLP-1水平；1.和其他藥物不發(fā)生相互作用；準(zhǔn)臨床獲益精精確定位DPP-4酶，選擇性最高CYP影響極少DPP家族在細(xì)胞內(nèi)廣泛分布KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.

GhateM,etal.MiniRevMedChem.2013May1;13(6):888-914.KangNS,etal.BioorgMedChemLett.2007Jul1;17(13):3716-21.sDPP-4:溶解形式的DPP-4DPP家族成員在細(xì)胞內(nèi)的分布細(xì)胞核細(xì)胞核細(xì)胞膜DPP-8DPP-9FAPDPP-4sDPP-4DPP-L1(DPP-6)DPP-L2(DPP-10)在非選擇性DPP-4抑制劑的藥物毒理學(xué)研究中，副反應(yīng)的發(fā)生與抑制DPP-8和DPP-9的活性相關(guān)。DPP-4主要定位于細(xì)胞外DPP-8/9主要定位于細(xì)胞基質(zhì)中精：精確定位DPP-4酶，選擇性最高動(dòng)物毒性反應(yīng)選擇性DPP-4抑制劑（mg/kg）選擇性DPP-8/9抑制劑量(mg/kg)發(fā)生率（發(fā)生例數(shù)／總例數(shù)）大鼠脫毛無(wú)1005/10血小板減少無(wú)303/10貧血無(wú)無(wú)—網(wǎng)織紅細(xì)胞減少無(wú)302/10脾大無(wú)104/10死亡率無(wú)1002/10狗腹瀉無(wú)103/3動(dòng)物試驗(yàn)中抑制DPP-8、DPP-9與免疫毒性相關(guān)為了明確DPP-4抑制劑選擇性的高低對(duì)糖尿病治療的重要性，分別檢測(cè)選擇性DPP-4抑制劑，選擇性DPP-8/9抑制劑在大鼠(10,30,100mg/kg/d治療2周)和狗(單一劑量10mg/kg)模型中的毒性反應(yīng):LankasGR,etal.Diabetes.2005Oct;54(10):2988-94.精：精確定位DPP-4酶，選擇性最高維格列汀和沙格列汀在臨床前期研究

中觀察到猴子出現(xiàn)潰瘍和壞死性皮膚損傷Reviwer:FredAlavi,Ph.D.NDANo.22-350沙格列汀(10mg/kg/day)維格列汀(40/20/30/20mg/kg/day)MFMF樣本量3333尾部掉落0111尾部結(jié)痂3100鼻潰瘍/糜爛1110鼻出血1100生殖部位潰瘍/糜爛/結(jié)痂/水腫2221手足潰瘍/結(jié)痂2311胸水/腹水1000精：精確定位DPP-4酶，選擇性最高阿格列汀治療13周未觀察到猴子發(fā)生皮膚不良反應(yīng)ADA.68thScientificSessions.Abstract.2101-PO獼猴給藥13周安慰劑

N=6 阿格列汀1、10或30mg/kg/d，N=6/組尾部皮膚損傷鼻部皮膚損傷生殖器皮膚損傷上下肢皮膚損傷胸部皮膚損傷未出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)精：精確定位DPP-4酶，選擇性最高一項(xiàng)動(dòng)物研究：24只獼猴隨機(jī)分為4組，每組6只，分別接受安慰劑、阿格列汀1、10或30mg/kg/d治療13周，評(píng)估阿格列汀對(duì)皮膚的影響。沙格列汀和維格列汀增加血管性水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1317-26.BrownNJ,etal.Hypertension.2009Sep;54(3):516-23.一項(xiàng)meta分析：納入18項(xiàng)涉及維格列汀的RCT研究（17項(xiàng)雙盲，1項(xiàng)開放），其中2754例患者使用維格列汀，1819例使用對(duì)照藥物治療，評(píng)估維格列汀的血管性水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究：16492例T2DM患者在已有糖尿病和心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)接受沙格列汀（n=8280）或安慰劑（n=8212）治療，中位隨訪時(shí)間2.1年，探討沙格列汀在已有心血管病史或心血管高危的T2DM患者中的心血管安全性精：精確定位DPP-4酶，選擇性最高SAVOR研究中沙格列汀的血管性水腫發(fā)生情況OR(95%CI)所有患者維格列汀50mg/d0.38（0.03-4.27）維格列汀50mgbid2.19（0.84-5.70）維格列汀100mg/d2.62（1.14-6.01）血管性水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)接受ACEI類的患者維格列汀50mg/d1.07（0.02-48.84）維格列汀50mg

bid7.51（1.84-30.66）維格列汀100mg/d6.22（2.02-19.13）Meta分析中維格列汀的血管性水腫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)減少風(fēng)險(xiǎn)增加0.010.1110100EXAMINE：阿格列汀不增加血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1327-35.EXAMINE研究中的血管性水腫發(fā)生情況一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究，5380例T2DM患者在已有糖尿病和心血管疾病標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)接受阿格列汀（n=2701）或安慰劑（n=2679）治療，中位隨訪時(shí)間18個(gè)月，探討阿格列汀在近期發(fā)生急性冠脈綜合征的T2DM患者中的心血管安全性精：精確定位DPP-4酶，選擇性最高阿格列汀可持久抑制DPP-4酶RADeFronzo,etal.ClinTher.2008;30:499-512.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照、多劑量研究：納入54例T2DM患者，隨機(jī)接受安慰劑(n=11)或阿格列汀25mg(n=15),100mg(n=14),400mg(n=14)QD,治療14天后,評(píng)價(jià)阿格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和耐受性。血漿DPP-4的抑制(%)081624324048566472-20020406080100給藥后時(shí)間(h)安慰劑25mg100mg400mg精：精確定位DPP-4酶，選擇性最高阿格列汀可以顯著提高體內(nèi)GLP-1濃度KapoorS,etal.Diabetalogia2012;55(4);915-925.*p<0.05**p<0.01***p<0.001與安慰劑比較阿格列汀25mgn=25時(shí)間（h）安慰劑n=24-101234567802468101214GLP-1(pmol/L)*****************精：精確定位DPP-4酶，選擇性最高相比其他DPP-4i，阿格列汀對(duì)GLP-1的升高作用最為顯著對(duì)阿格列汀、利格列汀、維格列汀等不同DPP-4抑制劑的臨床藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)探討顯示，不同DPP-4抑制劑對(duì)GLP-1水平的升高倍數(shù)存在差異，阿格列汀治療可使血漿GLP-1水平升高3-4倍ChenXW,etal.ClinExpPharmacolPhysiol2015,42(10):999-10241.5-2倍2倍2-3倍2-3倍3-4倍擬肽類DPP-4抑制劑非擬肽類DPP-4抑制劑精：精確定位DPP-4酶，選擇性最高不同DPP-4抑制劑對(duì)GLP-1水平的升高倍數(shù)另外，在選擇藥物時(shí)需要注意藥物間相互作用準(zhǔn)：直擊病因，CYP影響很少2013版老年糖尿病診療措施專家共識(shí)指出需要關(guān)注聯(lián)合用藥時(shí)的藥物相互作用中國(guó)的糖尿病患者，多合并心血管疾病等慢性并發(fā)癥，因此在選擇降糖藥物時(shí)更需要關(guān)注藥物間存在的相互作用。而影響藥物相互作用最主要的是肝臟中與藥物代謝密切相關(guān)的CYP。什么是CYP？徐月萍.中國(guó)藥物與臨床.

2003;4(2):141-3.準(zhǔn)：直擊病因，CYP影響很少藥物在體內(nèi)代謝，不論是哪一種方式，都有酶的參與。與藥物代謝關(guān)系最大的是細(xì)胞色素P450酶系，它主要存在于人體肝臟的微粒體中；該酶有許多同工酶，故稱細(xì)胞色素P450酶系，簡(jiǎn)稱為CYP450S。與藥物代謝密切相關(guān)的CYP酶徐月萍.中國(guó)藥物與臨床.

2003;4(2):141-3.CYP1A2CYP2CCYP2D6CYP2E1CYP2A6準(zhǔn)：直擊病因，CYP影響很少CYP亞型藥物作用CYP3A4是成人肝CYP450S中最重要的成分，約占CYP450S總量的30%～40%，該酶在許多內(nèi)外源化合物的代謝中起著重要作用，參與紅霉素、尼莫地平、利多卡因、環(huán)孢素、奧美拉唑、可的松，雌二醇，HMG-CoA拮抗劑等38個(gè)類別共150多種藥物在體內(nèi)的代謝。藥物是否經(jīng)過(guò)CYP450途徑代謝是否是P糖蛋白底物與其他藥物的相互作用與其他藥物相互作用的途徑需要特殊注意的藥物使用建議阿格列汀非P糖蛋白底物，幾乎不經(jīng)過(guò)CYP450酶代謝目前尚未發(fā)現(xiàn)阿格列汀具有臨床意義的CYP相關(guān)的藥物相互作用沙格列汀是是酮康唑（沙格列汀AUC↑145%，Cmax↑62%；酮康唑AUC↓13%，Cmax↓16%），地爾硫卓緩釋劑（沙格列汀AUC↑109%，Cmax↑63%；地爾硫卓Cmax↑15%）利福平（沙格列汀AUC↓76%c，Cmax↓53%）辛伐他汀（沙格列汀AUC↑12%，Cmax↑21%）法莫替丁（沙格列汀Cmax↑14%）CYP450酶途徑與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑(如酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、泰利霉素

#)合用時(shí)，應(yīng)將沙格列汀的劑量限制為2.5mg/天西格列汀是是地高辛（地高辛AUC↑11%,Cmax↑18%）環(huán)孢素（西格列汀AUC↑29%，Cmax↑68%）P糖蛋白途徑與地高辛聯(lián)合使用需緊密監(jiān)測(cè)

利格列汀是是利福平（利格列汀AUC↓40%，Cmax↓44%）CYP誘導(dǎo)劑

*P糖蛋白途徑CYP450途徑與利福平合用時(shí)強(qiáng)烈建議使用其他替代藥物代替利格列汀維格列汀少量是纈沙坦（纈沙坦AUC↑24%，Cmax↑14%）P糖蛋白途徑各產(chǎn)品說(shuō)明書ScheenAJ.ClinPharmacokinet.2010Sep;49(9):573-88.陳莉明.中華糖尿病雜志.2016;8(8):67-69