PAGE安徽中醫(yī)學(xué)院2007級碩士研究生開題報告洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的研究StudyonLoxoprofenSodiumOsmoticPumpControlledReleaseTablets姓名：專業(yè)：藥劑學(xué)研究方向：藥物制劑新技術(shù)導(dǎo)師：教授2009年9月10目錄一立題依據(jù)與研究背景…………………11研究背景……………………12立題依據(jù)……………………2二國內(nèi)外研究現(xiàn)狀………31洛索洛芬鈉的基本理化性質(zhì)………………32洛索洛芬鈉的作用機制及藥動學(xué)研究……33洛索洛芬鈉的臨床適用癥…………………44滲透泵片概況………………4三課題研究內(nèi)容、擬解決的問題以及技術(shù)路線……61課題的研究內(nèi)容……………62課題擬解決的問題…………63技術(shù)路線……………………7四可行性分析………………15五實驗進度安排……………15六預(yù)期成果…………………15七經(jīng)費預(yù)算…………………15參考文獻……………………16洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的研究PAGE22一立題依據(jù)與研究背景1研究背景解熱鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，且大多數(shù)還具有顯著的抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物，故稱為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyreticanalgesicandanti-inflammatorydrugs）。鑒于此本類藥物的抗炎作用與具有甾體結(jié)構(gòu)的糖皮質(zhì)激素不同，1974年在意大利米蘭召開的國際會議中，將本類藥物歸入非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）[1]。自1899年德國拜爾公司研制出乙酰水楊酸（阿司匹林）(acetylsalicylicacid,aspirin,ASA)[2]問世以來的百年間，發(fā)現(xiàn)了許多不同類別的非甾體抗炎藥，極大的豐富了臨床治療學(xué)，并廣泛應(yīng)用于臨床。目前，非甾體抗炎藥是全球處方藥和非處方藥用量最大的藥物之一，在內(nèi)、外、婦、兒科均廣泛使用，在風(fēng)濕病臨床中也占有很重要的地位。阿司匹林是非甾體抗炎藥的原形藥物，至今仍在使用，并且開發(fā)其新的用途。20世紀(jì)50年代出現(xiàn)的吡唑酮類藥物，如保泰松，以及20世紀(jì)60年代上市的吲哚乙酸類藥物，如吲哚美辛（消炎痛），以其強大的抗炎、鎮(zhèn)痛作用而廣泛應(yīng)用于臨床。20世紀(jì)70年代至今，可謂非甾體抗炎藥發(fā)展最快的年代，相繼上市的丙酸類藥物，如布洛芬和酮基布洛芬等；苯乙酸類藥物，如雙氯芬酸；萘乙酸類藥物，如萘普生等。這些新型藥物由于在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變更，與阿司匹林或保泰松或吲哚美辛相比，療效相當(dāng)或更好，而不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均明顯下降。此外，為了提高療效，同時減少其不良反應(yīng)，出現(xiàn)了不同劑型的非甾體抗炎藥，如戴芬（德國生產(chǎn)）是雙氯滅酚的雙釋膠囊，布洛芬緩釋劑型芬必得等[3]。近年來，國內(nèi)外已證實非甾體抗炎藥主要的作用機制是抑制花生四烯酸(arachidonicacid,AA)代謝中的環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase,COX)和脂氧化酶(LOX),阻礙前列腺素(PG)、前列環(huán)素(PGI)和白三烯(LT)的致炎增敏作用[4]。前列腺素和前列環(huán)素能使血管舒張并增強血管通透性,間接成為引起炎癥的媒介,并且延長炎癥時間，此外，前列腺素還可以使痛覺神經(jīng)末梢增敏，產(chǎn)生疼痛。白三烯是過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)的主要成分,能增強血管通透性并促進血漿滲出。通過AA代謝所產(chǎn)生的大部分炎癥介質(zhì)均可為NSAID所阻斷[5]。除此之外，非甾體抗炎藥的作用機制還包括：解除氧化磷酸化偶聯(lián)；抑制溶酶體酶釋放；從血漿蛋白里置換出內(nèi)源性抗炎多肽；抑制補體活化；拮抗激酶活性及其產(chǎn)生；抑制氧自由基產(chǎn)生；抑制白細(xì)胞聚集和黏附[6]。非甾體抗炎藥的種類繁多，其“家族成員”還在不斷增多，分類方法有很多種。根據(jù)對COX抑制特性將NSAIDs分為四類：第一類COX－1傾向性抑制劑，如小劑量腸溶性阿司匹林；第二類為非選擇性COX抑制劑，如吲哚美辛、雙氯芬酸等；第三類為選擇性COX－2抑制劑，如美洛昔康等；第四類為COX－2特異性抑制劑，如羅非昔布、塞來昔布等[7]。還可以根據(jù)其對花生四烯酸的不同代謝途徑來分類以及根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)來分類。洛索洛芬鈉（LoxoprofenSodium）又稱環(huán)氧洛芬鈉、羅索普洛芬鈉、氯索洛芬鈉，由日本三共株式會社（Sankyo）研發(fā)，1986年7月在日本以商品名為“樂松”（Loxonin）上市。本品是第一個苯丙酸類前體型非甾體抗炎藥，具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用，尤其是鎮(zhèn)痛作用最強。其鎮(zhèn)痛作用強度比吲哚美辛（消炎痛）強10倍，其抗炎和解熱作用則與之相當(dāng)。由于本品為前體藥物，經(jīng)胃腸道吸收后轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物而發(fā)揮作用，故對胃腸道副作用少，使用更加安全。臨床上廣泛用于治療慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、腰疼等[8]。2立題依據(jù)近年來，為增加藥物的市場價值和競爭力，開發(fā)藥物的新劑型成為重要的途徑。在各種投放于市場的新型給藥系統(tǒng)中，口服控釋給藥系統(tǒng)能夠減小血藥濃度的波動和給藥次數(shù)，具有明顯的給藥方便性和較好的患者順應(yīng)性的優(yōu)點。在各種口服控釋給藥系統(tǒng)中，滲透泵片獨特的優(yōu)點已成為研究開發(fā)的熱點件[9-12]。對于一般的口服控釋給藥系統(tǒng)，釋藥環(huán)境pH值、食物和其他生理因素會影響藥物的釋放，而滲透泵片釋藥利用了滲透壓的原理，其釋藥行為對上述因素變化不敏感，釋藥達到均勻恒速，并且體內(nèi)外試驗相關(guān)性良好，可同時控釋多種藥物[13]。因此，被公認(rèn)是目前最理想的口服控釋給藥方法。國內(nèi)外研究報道表明，洛索洛芬鈉顯著的治療效果和較小的副作用受到臨床醫(yī)生和患者的普遍認(rèn)可，是我國“九五”及2010年醫(yī)藥科技發(fā)展規(guī)劃推薦品種之一。在日本專利1997年4月到期后，福建匯天生物藥業(yè)有限公司1998年開始對該品種進行研制開發(fā)，并于2002年7月獲得國家新藥證書和生產(chǎn)批件。目前，洛索洛芬鈉普通片、分散片、口腔速崩片、顆粒劑、膠囊劑、貼劑。國內(nèi)尚未見自主研制的緩控釋制劑上市。因此，積極開發(fā)推廣本品的新劑型是值得我們關(guān)注的一項工作。將洛索洛芬鈉制成控釋片劑，可以減少給藥次數(shù)和保持平穩(wěn)的血藥濃度，為病人提供一種相比較而言較為安全、方便的服藥方式。所以本文選擇洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片這一課題進行研究與開發(fā)，力求通過對控釋制劑技術(shù)的研究，研制出設(shè)計合理，性質(zhì)穩(wěn)定，適于生產(chǎn)，同時具有廣大社會效益和經(jīng)濟效益的制劑新產(chǎn)品。二國內(nèi)外研究現(xiàn)狀1洛索洛芬鈉的基本理化性質(zhì)ChemicalstructuresofLoxoprofenSodium化學(xué)名：Monosodium2-｛4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl｝propanoate分子式：C15H17O3Na分子量：268.28本品為白色或淺黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無氣味，味微甜咸。在水、甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮、氯仿、乙醚中不溶。2洛索洛芬鈉的作用機制及藥動學(xué)研究洛索洛芬鈉為苯丙酸類非甾體抗炎藥，為非活性的前體藥。吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素生成，抑制中性粒細(xì)胞向炎癥部位的趨向性及抑制趨向因子形成而發(fā)揮作用[14]。本品口服后經(jīng)胃腸道迅速吸收，轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖胶头词搅u基代謝物，其藥理活性是由反式－羥基代謝物產(chǎn)生[15,16]。健康成人單次口服洛索洛芬鈉60mg，迅速吸收，在肝臟、腎臟、皮膚、其他細(xì)胞外間隙及四肢的炎性組織中濃度較高，在關(guān)節(jié)中濃度持續(xù)時間較長，而在腦組織和骨骼肌中濃度較低。服藥后，原形藥物的血藥濃度達峰時間大約為30分鐘，反式－羥基代謝物的血藥濃度達峰時間大約為50分鐘，給藥1小時后的洛索洛芬鈉原形及反式－羥基代謝物的血漿蛋白結(jié)合率分別為97.0%和92.8%。本品大部分以原形藥物的葡萄糖醛酸的結(jié)合物或羥基化的葡萄糖醛酸結(jié)合物從尿液中排出，服藥8小時內(nèi)約可排泄服用量的一半，服藥24小時后血液中基本檢測不到藥物。健康成人口服本品每次60mg，每日3次，連續(xù)5天，其吸收和排泄均與單次給藥無明顯差異，未見蓄積[17,18]。繆海均等[19]選取18例健康志愿者單劑量口服60mg洛索洛芬鈉片，采用高效液相層析法測定血漿中洛索洛鈉藥物濃度，結(jié)果證明本品口服吸收快，消除半衰期短。3洛索洛芬鈉的臨床適用癥洛索洛芬鈉具有起效迅速，抗炎強效且均衡，胃腸道刺激小的特點。臨床上可廣泛應(yīng)用于各種急性或慢性關(guān)節(jié)炎，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、骨性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等；軟組織風(fēng)濕病，如腰疼、頸臂肩綜合征、肩周炎、網(wǎng)球肘等；手術(shù)后、外傷后及拔牙后疼痛以及急性上呼吸道炎癥的解熱和鎮(zhèn)痛[14]。黃烽等[20]選擇52例活動性強直性脊柱炎患者，口服洛索洛芬鈉，經(jīng)過4wk的治療，總有效率為92.42%，其中對各主要療效指標(biāo)均有明顯改善(P<0.05)且耐受性較好。施冶青等[21]選擇骨關(guān)節(jié)炎患者40例,采用對照法與試驗組(口服洛索洛芬鈉片)比較在治療前后組內(nèi)膝關(guān)節(jié)活動痛、15m行走時間、日常活動能力等指標(biāo)，均顯示有顯著性差異；而組間比較均無顯著性差異。4滲透泵片概況滲透泵型控釋制劑是以滲透壓作為釋藥動力，以零級釋放動力學(xué)為特征的一種釋藥系統(tǒng)。它不僅能夠使血藥濃度較長時間地維持在有效范圍內(nèi)，而且可減少用藥次數(shù)與全身副作用，提高了藥物的安全性和有效性。它具有如下優(yōu)點[22-28]:（1）藥物以零級速率釋放，降低了峰谷現(xiàn)象，使藥物因血藥濃度波動而產(chǎn)生的毒副反應(yīng)降低到最小，非常適合于治療指數(shù)小的藥物。（2）相對于普通制劑藥物恒速釋放時間明顯延長(通常為12－24小時)，因此可減少服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，減輕刺激和不良反應(yīng)，特別適用于半衰期短需頻繁服用的藥物。（3）相對于其它緩控釋制劑其釋藥速率受外界環(huán)境因素(如pH值、胃腸道蠕動等)影響小，因此個體差異小。（4）體內(nèi)外相關(guān)性好，可用體外釋藥參數(shù)預(yù)測體內(nèi)釋藥情況。關(guān)于滲透泵制劑的文獻報到始見于1955年[29]，Rose等設(shè)計了一種利用滲透壓差為釋藥動力的給藥裝置，主要用于埋植在動物體內(nèi)，達到長時間定量釋藥的目的。該裝置體積較大，使用不便。隨著藥劑學(xué)基本理論和制劑工藝學(xué)的發(fā)展，尤其是緩、控釋制劑的不斷開發(fā)應(yīng)用，使人們對滲透泵制劑的研究逐步重視。20世紀(jì)70年代中期，F(xiàn).Theeuwes利用醋酸纖維素作為包衣材料，無機鹽或高分子聚合物作為滲透壓促進劑，制備滲透泵型控釋制劑，大大簡化了滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)，使?jié)B透泵制劑更加適合于工業(yè)化生產(chǎn)，從而使其從實驗室走向市場，奠定了滲透泵制劑在緩、控釋制劑中的特殊地位。按照其結(jié)構(gòu)特點，可將口服滲透泵片分為單層芯滲透泵片、雙層芯滲透泵片和三層芯滲透泵片。單層芯滲透泵片的片芯一般包含藥物、滲透壓活性物質(zhì)和助懸劑，外包一層控釋半透膜，然后用激光或機械打孔的方法在片芯包衣膜上開一個釋藥小孔。口服后胃腸道的水分通過半透膜進入片芯，溶解片芯形成滲透壓活性物質(zhì)的飽和溶液及藥物的飽和溶液或混懸液，使膜內(nèi)具有很高的滲透壓，在膜內(nèi)外滲透壓差的作用下水源源不斷的進入片芯，在包衣膜內(nèi)產(chǎn)生靜壓力，從而使藥液以恒定速率壓出釋藥孔[30]，其流出量與滲透進入膜內(nèi)的水量相等，直到包衣膜內(nèi)外滲透壓差為零。對于一些難溶性藥物，單層芯滲透泵片不能滿足其理想釋藥的目的，通常可制成雙層芯滲透泵片，即在單層芯的基礎(chǔ)上，在藥物層上再加上一層推動層，推動層一般由高分子聚合物和滲透壓活性物質(zhì)組成，當(dāng)滲透泵片處于水性環(huán)境時，水通過包衣膜進入片內(nèi)，推動層高分子聚合物吸水膨脹，推動藥物層經(jīng)釋藥孔釋藥。國內(nèi)有人以格列吡嗪[31]為模型藥物，研究了這種滲透泵片。三層芯滲透泵片將膨脹層置于中間，兩側(cè)為藥物層，當(dāng)膨脹層吸水膨脹后推動兩側(cè)藥物層經(jīng)釋藥孔釋藥。由于雙層芯滲透泵片在打孔前需要對藥物層進行識別，這個過程速度慢而且辨識準(zhǔn)確率也有待提高，而三層芯滲透泵片的片芯制備工藝復(fù)雜[32]，相比之下，單層芯滲透泵片由于工藝簡單而受到了廣大藥學(xué)工作者的青睞。自1983年以來，已有10多個采用口服滲透控釋技術(shù)的產(chǎn)品相繼在國外上市，且多為1日給藥1次，以初級單室滲透泵控釋片和推拉式滲透泵為主。截至2001年12月已有261項相關(guān)的美國專利[33]。國內(nèi)于20世紀(jì)80年代初首次發(fā)表了有關(guān)滲透泵控釋制劑的研究論文[34],1998年國內(nèi)第一臺用于科研和小批量生產(chǎn)的控釋片劑激光打孔機研制成功[35]。近年來國內(nèi)涌現(xiàn)出大量的相關(guān)研究報道，并已有數(shù)個產(chǎn)品上市或注冊新藥，多為每日給藥1次，如硝苯地平、格列吡嗪、硫酸沙定胺醇控釋制劑等。也有少數(shù)激光打孔裝置的研究報道和專利。與國外相比，我國在口服滲透泵給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)理論研究、藥用輔料供應(yīng)、生產(chǎn)設(shè)備、專利技術(shù)等方面仍存在較大差距。對口服滲透泵制劑的研究尚需深入、全面展開。三課題研究內(nèi)容、擬解決的問題以及技術(shù)路線1課題的研究內(nèi)容1.1洛索洛芬鈉滲透泵片的處方前研究1.2洛索洛芬鈉滲透泵片體外分析方法的建立1.3洛索洛芬鈉滲透泵片的制備工藝的研究1.4洛索洛芬鈉滲透泵片的質(zhì)量控制和初步穩(wěn)定性的考察1.5洛索洛芬鈉滲透泵片在家兔體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)研究2課題擬解決的問題本文選擇洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片這一課題進行研究與開發(fā)，以洛索洛芬鈉為模型藥物，采用促滲劑和阻滯劑等其他輔料作為片芯，制備了日服兩次的洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片。從而達到減少服藥次數(shù)，減小血藥濃度波動，降低副作用的目的。本文要解決的問題包括如下幾個方面：2.1確定洛索洛芬鈉最大紫外吸收波長，測定洛索洛芬鈉在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性和溶解度，為滲透泵制劑的研究工作打好基礎(chǔ)。2.2在現(xiàn)代藥物緩控釋理論的指導(dǎo)下，應(yīng)用緩控釋技術(shù)和手段，針對所研究的對象，利用統(tǒng)計學(xué)原理，進行有滲透泵型控釋片的處方篩選及制備工藝的研究。2.3對模型藥物的劑型進行體內(nèi)藥動學(xué)研究，擬建立專屬性高、靈敏度高、準(zhǔn)確的體內(nèi)測定方法，以證明滲透泵片的控釋效果。綜上所述，本文將分為體外試驗和體內(nèi)試驗兩部分:體外試驗主要包括釋放度試驗測定方法的選擇、含量測定方法的選擇、制劑制備工藝的考察和優(yōu)化，以及緩控釋制劑體外釋藥機制的探討;體內(nèi)試驗主要進行了洛索洛芬鈉滲透泵片的體內(nèi)藥物動力學(xué)和體內(nèi)外相關(guān)性的研究，以期對洛索洛芬鈉滲透泵片質(zhì)量進行合理的評價并為臨床合理用藥提供科學(xué)的依據(jù)。3技術(shù)路線洛索洛芬鈉滲透泵片洛索洛芬鈉滲透泵片處方前研究滲透泵片含量測定方法的建立滲透泵片釋放度測定滲透泵片含量測定方法的建立滲透泵片釋放度測定方法的建立滲透泵片處方篩選和優(yōu)化滲透泵片處方篩選和優(yōu)化滲透泵片質(zhì)量控制滲透泵片穩(wěn)定性考察滲透泵片質(zhì)量控制滲透泵片穩(wěn)定性考察滲透泵片家兔體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)滲透泵片家兔體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)研究第一章洛索洛芬鈉處方前研究要設(shè)計制備一個安全、有效和穩(wěn)定的藥物制劑，藥物處方前研究（pharmaceuticalpreformulationstudies）工作是至關(guān)重要的，是藥物制劑研究與開發(fā)必不可少的組成部分。在此，本章對洛索洛芬鈉的溶解度、表觀油水分配系數(shù)、藥物溶液穩(wěn)定性進行了考察。1分析方法的建立1.1吸收波長的確立精密稱取洛索洛芬鈉對照品適量，加溶劑溶解，稀釋，在200－400nm波長范圍內(nèi)進行紫外掃描，確定最大吸收波長。1.2方法學(xué)驗證：標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備、精密度實驗、穩(wěn)定性實驗、加樣回收率試驗2洛索洛芬鈉溶解度的測定2.1洛索洛芬鈉在一些溶劑中的溶解性按《中國藥典》2005版二部凡例五（2）規(guī)定操作，取洛索洛芬鈉適量，于25±2℃一定容量的溶劑中，每隔5min強力振搖30s，觀察30min內(nèi)溶解情況，如無目視可見的溶質(zhì)顆粒時，即認(rèn)為已完全溶解。考察洛索洛芬鈉在常用溶劑蒸餾水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮中的溶解度情況。2.2洛索洛芬鈉在不同介質(zhì)的平衡溶解度取過量的洛索洛芬鈉對照品，分別加入幾種溶劑制成飽和溶液，于37℃恒溫水浴振搖兩天，0.45μm微孔濾膜濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液稀釋后照紫外分光光度法測定吸收度，直至吸收度不變?yōu)橹梗胂鄳?yīng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線計算溶解度。3表觀油水分配系數(shù)的測定本文采用正辛醇/水系統(tǒng)經(jīng)典搖瓶法，測定洛索洛芬鈉的表觀油水分配系數(shù)。4在不同溶劑中的穩(wěn)定性取洛索洛芬鈉適量，加入蒸餾水、0.1mol/LHCL、pH6.8、pH7.4磷酸鹽緩沖溶液，配制成濃度為20μg/ml的供試品溶液，于37℃放置24h，分別于1、2、4、6、8、10、12、24h測定其吸收度，考察洛索洛芬鈉在不同溶劑中的穩(wěn)定性。第二章洛索洛芬鈉滲透泵片體外分析方法的建立1洛索洛芬鈉滲透泵片含量測定方法的建立1.1檢測波長的選擇精密稱取洛索洛芬鈉對照品適量，用蒸餾水溶解，稀釋，在200－400nm波長范圍內(nèi)進行紫外掃描。同時將制劑所用輔料按處方比例用同種方法稀釋，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾后進行紫外掃描。結(jié)果表明，洛索洛芬鈉在222nm有最大吸收，且所用輔料在此波長處無吸收，對主藥測定無干擾，故選擇222nm作為含量測定的波長。1.2色譜條件色譜柱：日本島津VP-ODS（150mm×4.6mm，5μm）；流動相：甲醇－水－冰醋酸－三乙胺(600﹕400﹕1﹕1)；流速：1ml/min；檢測波長：222nm；柱溫：25℃。1.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取干燥至恒重的洛索洛芬鈉對照品10mg，置100ml容量瓶中，用蒸餾水溶解并稀釋至刻度，搖勻得濃度為100μg/ml的對照品溶液。分別精密量取標(biāo)準(zhǔn)貯備液0.5、1.5、3.0、5.0、7.0、10.0mL至10mL容量瓶中，加水至刻度，搖勻，分別進樣10μl，記錄峰面積，以峰面積A對進樣濃度C作線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸方程。1.4精密度試驗分別取低、中、高三個濃度的洛索洛芬鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液，一天內(nèi)重復(fù)測定3次，計算日內(nèi)精密度;每天測定一次，連續(xù)測定3天，計算日間精密度。1.5回收率試驗精密稱取洛索洛芬鈉相當(dāng)于測定濃度80%、100%、120%的水平各三份，按處方比例加入輔料，加水定容，過濾，將續(xù)濾液按本部分“1.2”項下的色譜條件進樣測定，記錄色譜圖，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計算測得量。以測得量對加入量計算回收率。1.6重復(fù)性試驗取同一批洛索洛芬鈉滲透泵片，照含量測定下的方法，分別測定6次，計算標(biāo)示量和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。1.7含量測定方法取洛索洛芬鈉滲透泵片10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取約相當(dāng)于洛索洛芬鈉50mg的細(xì)粉，置100ml容量瓶中，加水50ml，振搖使其溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，用0.45μm微孔濾膜濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液1ml，置10ml容量瓶中，加水稀釋至刻度作為供試液，精密吸取上述溶液10μ1注入液相色譜儀，記錄峰面積，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計算濃度，求含量。2洛索洛芬鈉滲透泵片釋放度測定方法的建立2.1檢測波長的選擇精密稱取洛索洛芬鈉對照品適量，用溶出介質(zhì)溶解，稀釋，按紫外分光光度法在200－400nm波長范圍內(nèi)進行紫外掃描。同時將制劑所用輔料按處方比例用同種方法稀釋，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾后進行紫外掃描。結(jié)果表明，洛索洛芬鈉在溶劑中的最大吸收波長均為222nm，且所用輔料在此波長處無吸收，對主藥測定無干擾，故選擇222nm作為溶出介質(zhì)中藥物濃度的測定波長。2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取干燥至恒重的洛索洛芬鈉對照品10mg，置100ml容量瓶中，用蒸餾水溶解并稀釋至刻度，搖勻得濃度為100μg/ml的對照品溶液。分別精密量取標(biāo)準(zhǔn)貯備液0.5、1.5、2.5、3.5、4.5、5.5mL至10mL容量瓶中，加水至刻度，搖勻，用紫外分光光度法在222nm波長處測定吸收度，用吸收度(A)對濃度(C)作線性回歸，得回歸方程。2.3回收率試驗精密稱取洛索洛芬鈉相當(dāng)于測定濃度80%、100%、120%的水平各三份，按處方比例加入輔料，加水定容，過濾，將續(xù)濾液稀釋，用紫外分光光度法在222nm波長處測定吸收度，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計算測得量。以測得量對加入量計算回收率。2.4精密度試驗分別取低、中、高三個濃度的洛索洛芬鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液，一天內(nèi)重復(fù)測定3次，計算日內(nèi)精密度;每天測定一次，連續(xù)測定3天，計算日間精密度。2.5穩(wěn)定性試驗取洛索洛芬鈉適量，加入蒸餾水、0.1mol/LHCL、pH6.8、pH7.4磷酸鹽緩沖溶液，配制成濃度為20μg/ml的供試品溶液，于37℃放置24h，分別于1、2、4、6、8、10、12、24h測定其吸收度，考察洛索洛芬鈉在不同釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性。2.6釋放度測定方法依據(jù)《中國藥典》2005版二部附錄XC關(guān)于溶出度的測定方法，建立了洛索洛芬鈉滲透泵片溶出度的測定方法。以900ml蒸餾水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100r/min，溫度為37±0.5℃，分別于0.5、1、2、4、6、8、10、12h取樣5ml，同時補加5ml等溫度溶出介質(zhì)，樣品用0.45μm微孔濾膜過濾，必要時用溶出介質(zhì)稀釋適當(dāng)倍數(shù)，以蒸餾水為空白，在222nm出測定吸收度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算累計釋放百分率。第三章洛索洛芬鈉滲透泵片的制備工藝研究1洛索洛芬鈉滲透泵片的制備工藝100目過篩適量粘合劑制粒干燥藥物＋輔料混合物軟材濕顆粒干顆粒整粒壓片包控釋衣膜熟化片芯滲透泵片成品2洛索洛芬鈉滲透泵片的單因素考察2.1單因素考察判斷方法體外釋放曲線是反映制劑體外釋藥行為的最重要指標(biāo)，是處方優(yōu)化、篩選的重要依據(jù)。對于體內(nèi)外相關(guān)性較好的制劑，體外釋放曲線可以直接反映藥物在體內(nèi)的吸收行為。近年來，體外釋藥行為評價與比較的研究報道很多，主要有模型擬合法、方差分析法、相似因子法等，其中相似因子法(f2)以其簡潔的運算和可信的結(jié)果成為美國FDA推薦的體外釋放度比較方法。因此，本文采用相似因子法(f2)對滲透泵片的體外釋藥曲線進行比較。2.2片芯處方的單因素考察2.2.1滲透壓促進劑的種類對釋放的影響2.2.2滲透壓促進劑的用量對釋放的影響2.2.3滲透壓促進劑的比例對釋放的影響2.2.4阻滯劑的種類對釋放的影響2.2.5阻滯劑的用量對釋放的影響2.2.6粘合劑的選擇2.3包衣液處方的單因素考察2.3.1包衣溶劑對釋放的影響2.3.2包衣液濃度對釋放的影響2.3.3包衣增重對釋放的影響2.4工藝因素對釋放的影響2.4.1制片工藝2.4.2片芯壓力2.4.3片芯表面積2.5體外釋放條件對藥物釋放的影響2.5.1釋放介質(zhì)2.5.2溶出度的測定法2.5.3轉(zhuǎn)速3洛索洛芬鈉滲透泵片的正交試驗優(yōu)化處方設(shè)計4因素3水平正交設(shè)計，選用L9(34)表安排實驗。4釋藥機理的初步探討第四章洛索洛芬鈉滲透泵片的質(zhì)量控制和初步穩(wěn)定性的考察一洛索洛芬鈉滲透泵片的質(zhì)量控制1洛索洛芬鈉滲透泵片含量測定見第二章含量測定方法對滲透泵片進行含量測定。2洛索洛芬鈉滲透泵片釋放度測定見第二章釋放度測定方法，測定滲透泵片的釋放度。3片重差異的測定4片劑硬度的測定5片劑含量均勻度的測定6有關(guān)物質(zhì)的檢查二初步穩(wěn)定性研究1考察項目與檢測方法參照藥物穩(wěn)定性實驗指導(dǎo)原則對藥物制劑穩(wěn)定性實驗的要求，分別以性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度作為重點考察項目，對洛索洛芬鈉滲透泵片進行穩(wěn)定性實驗，考察實驗前后各考察指標(biāo)是否有明顯變化。各考察項目的檢測方法均參照上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究項下的相關(guān)方法。2影響因素試驗2.1光穩(wěn)定性試驗取一批樣品置表面皿中，室溫條件下，將放有樣品的表面皿置于光照強度為4500±500lx的光照箱中進行光照試驗。分別于0、5、10天取樣，按考察項目下的方法檢測。2.2熱穩(wěn)定性試驗取一批樣品批號，于60℃烘箱中放置，分別于0、5、10天取樣，按考察項目下的方法檢測。2.3濕穩(wěn)定性試驗取一批樣品批號，分別放置于相對濕度為75%，95%的恒溫（25℃）密閉容器中，分別于0、5、10天取樣3加速實驗取供試品三批，按市售包裝，在穩(wěn)定40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月，所用設(shè)備應(yīng)能控制穩(wěn)定±2℃、相對濕度第五章洛索洛芬鈉滲透泵片在家兔體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)研究隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及研究的深入，人們逐漸認(rèn)識到藥物制劑所產(chǎn)生的藥理效應(yīng)是受到各種復(fù)雜因素的影響，藥效不僅與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，而且還受到各種制劑因素和生物因素的影響。因此，研究藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程的各種機理和理論，研究各種劑型因素和生物因素對藥效的影響，對控制藥物制劑的內(nèi)在質(zhì)量，確保藥物的最終安全和有效，具有十分重要的理論和現(xiàn)實意義。本章對市售片及自制洛索洛芬鈉滲透泵片的藥代動力學(xué)和生物利用度進行考察比較，用藥動學(xué)參數(shù)(Cmax、AUC等)來證實洛索洛芬鈉滲透泵片的控釋效果。1體內(nèi)分析方法的建立1.1色譜條件與系統(tǒng)適用性1.2血漿樣品的處理和測定1.3分析方法的確認(rèn)：方法專屬性、最低檢出限度、標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備、回收率實驗、精密度、穩(wěn)定性2藥物動力學(xué)研究實驗方法2.1受試試劑與參比試劑2.2實驗動物日本長耳大白兔，體重2.0～2.52.3給藥和采血2.4血藥濃度測定結(jié)果2.5數(shù)據(jù)處理血藥濃度數(shù)據(jù)和藥動學(xué)參數(shù)采用DAS軟件進行自動擬合處理，以AIC值判斷房室模型和權(quán)重系數(shù)，求算藥動學(xué)參數(shù)和統(tǒng)計矩結(jié)果。2.6相對生物利用度的計算以上述藥動學(xué)參數(shù)中的AUC0-t數(shù)據(jù)，求算洛索洛芬鈉滲透泵片（受試制劑T）與其普通片（參比制劑R）同劑量的相對生物利用度。相對生物利用度的計算公式：F＝(AUC0-t)T/(AUC0-t)R×100%2.7體內(nèi)外相關(guān)性評價四可行性分析1國內(nèi)外與本課題相關(guān)聯(lián)的研究為本課題的進行提供了理論依據(jù)和技術(shù)保障。2我的導(dǎo)師王成永教授具有豐富的理論知識與實踐經(jīng)驗，完全能夠勝任本課題的指導(dǎo)工作。3本課題制劑學(xué)部分核心工作已基本完成，為課題生物藥劑學(xué)和藥物代謝動力學(xué)部分打下了堅實的基礎(chǔ)。4在學(xué)校、藥學(xué)院、研究生部等領(lǐng)導(dǎo)和老師的關(guān)懷與幫助下，相信本課題能夠圓滿完成。五實驗進度安排2008年9月――2008年11月查閱相關(guān)文獻及實驗準(zhǔn)備工作2008年12月――2009年2月洛索洛芬鈉滲透泵片的處方前研究2009年3月――2009年9月洛索洛芬鈉滲透泵片的處方工藝研究和質(zhì)量控制研究2009年10月――2010年1月洛索洛芬鈉滲透泵片在家兔體內(nèi)藥代動力學(xué)研究2010年2――2010年6月進行資料整理和數(shù)據(jù)統(tǒng)計、撰寫論文、答辯六預(yù)期成果1按照中國藥典2005版緩控釋制劑指導(dǎo)原則，篩選出洛索洛芬鈉滲透泵片的最佳處方及制備工藝。2對滲透泵片進行合理、正確的質(zhì)量方法學(xué)考查，進行初步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。3發(fā)表與本課題相關(guān)論文一篇。七經(jīng)費預(yù)算主要用途預(yù)算（元）查閱文獻，打印資料500試劑和儀器及檢測費用15000實驗動物、飼料1500發(fā)表論文1000課題協(xié)作費2000合計20000參考文獻[1]劉昌治,劉晟,帥武平主編.臨床藥品信息與商品名[M].合肥:安徽科學(xué)技術(shù)出版社,2009:246[2]SneaderW.Thediscoveryofaspirin:areappraisal[J].BMJ,2000,321:1591-1594[3]劉新民,何戎華,陳興華,等.臨床藥物學(xué)[M].北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,2008:283[4]石浩強,蔡怡,黃海,等.非甾體抗炎藥評述[J].臨床醫(yī)學(xué),2006,26(1):85-86[5]王浴生.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2002,30-31[6]SmithTJ.CyclooxygenaseastheprincipaltargetsfortheactionsofNSAIDs[J].RheumDisClinNorthAm,1998,24:501[7]BaigeutC,PatronC.SelectiveCyclooxygenase-2inhibitors,aspirin,andcardiovasculardisease[J].ArthritisandRheum,2003,48:12-20[8]劉昌治,劉晟,帥武平主編.臨床藥品信息與商品名[M].合肥:安徽科學(xué)技術(shù)出版社,2009:271[9]VermaRK，KishnaDM，GargS.Fomulationaspectsinthedevelopmentofosmoticallycontrolledoarldurgdeliveysystems[J].JControlRelease，2002，79:7-27[10]KennethCW，MichaelBF.Press-coatingofimmediatereleasePowdersontocoatedcontrolledreleasetabletswithadhesives[J].JControlRelease，2003，89:387-395[11]ZhangY，ZhangZHR，WHF.AnovelPulsed-releasesystembasedonswellingandosmoticpumpingmechanism[J].JControlRelease，2003，89:47-55[12]SantusG,BakerRW.Osmoticdrugdelivery:areviewofthePatentliterature[J].JControlRelease,1995，35:l-21[13]VishalG,VermaS,ArunN,etal.Osmoticallycontrolleddrugdelivery[J].DrugDelivTech,2005,5(7):68[14]湯光,李大魁主編.現(xiàn)代臨床藥物學(xué)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2008:187-188[15]In·WhaKim，Suk-JaeChung，Chang-KooShim..AlteredmetabolismoforallyadministeredLoxoprofeninhumansubjectsafteranoraladministrationofloxoprofenforthreeconsecutivedaysfollowedbyaseven-daywashout[J].J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