白化病生物信息學分析研究小組組員白化病專題知識講座第1頁目錄01020304白化病表型分析白化病診療白化病治療生物信息學分析白化病專題知識講座第2頁

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白化病表型分析白化病專題知識講座第3頁人類白化病是一個因黑色素合成障礙而引發常染色體遺傳病，是罕見病一個，其在世界范圍內發病率約為1/17,000，其在中國發病率約為1/10,000~1/20,000。白化病含有顯著表型特征，所以是最早研究遺傳疾病之一，對其研究能夠追溯到1903年。白化病含有高度遺傳性，當前在人類基因組中已檢測到最少16個基因改變與各種類型白化病相關。白化病專題知識講座第4頁白化病綜合征白化病非綜合征白化病Hemansky-Pudlak綜合征

Chediak-Higashi綜合征

眼白化病眼皮膚白化病酪氨酸酶（TYR）基因突變造成OCA1

P基因突變造成OCA2

酪氨酸酶相關蛋白1（TYRP1）基因突變造成OCA3

膜相關轉運蛋白（MTAP）基因突變造成OCA4

眼白化病屬X聯鎖隱性遺傳，其群體發病率約為1/60,000眼皮膚白化病屬常染色體單基因隱性遺傳病，致病基因在常染色體上，只有純合子才顯出病理性狀。白化病專題知識講座第5頁各型眼皮膚白化病OCA相關致病基因及基因定位OCA類型突變基因基因定位OCA1OCA2OCA3OCA4TYR基因P基因TYRP1基因MTAP基因11q14-q2115q11.2-q129p235p13.3各種類型OCA發病率因民族和地域不一樣而有顯著差異，全世界范圍內OCA1和OCA2患者數分別占OCA患者數40%和50%我國發病率符合這個數字，但高加索人種則不一樣，大部分為OCA2（OCA1：OCA2約為1：3），黑色人種發病率與高加索人種相同，多為OCA2。OCA3大多在黑色人種中發生，但近期也有OCA3在高加索人種中發生報道。OCA4是在年才確定一個OCA類型，我國已經發覺這種類型患者，單從病征上無法與其它三種OCA分開，這種類型多發生在德國和日本人群中。

白化病專題知識講座第6頁OCA1相關TYR基因突變及其分布圖（國際白化病中心突變數據庫）上方為錯義突變，下方為無義突變、移碼突變、剪切位點突變

TYR基因編碼酪氨酸酶屬于酪氨酸蛋白家族，是黑色素合成過程中限速酶，最少含有酪氨酸羥化酶和多巴氧化酶2種活性，催化黑色素合成前兩步反應。TYR基因定位在11q14-q21，長度超出65kb，共包含5個外顯子和4個內含子。從基因突變分布圖中能夠看出：無義突變和移碼突變隨機地分布在酪氨酸基因編碼區域，而錯義突變則大部分位于成熟多肽氨基末端和中間區域,尤其是兩個銅原子結合位點及其附近。在表皮生長因子相同區域，僅發覺3種突變方式。從外顯子上看,第1、2、3、4外顯子上突變較多,第5外顯子僅發覺2種。因為錯義突變大多集中于CuA和CuB上，曾推測這些突變或者影響酶與Cu原子結合，或者干擾酶與底物結合，從而影響酪氨酸酶活性TheInternationalAlbinismCenterAlbinismDatabaseWebSite;Availablefrom:/tad.白化病專題知識講座第7頁與OCA2相關P基因突變及其分布圖（國際白化病中心突變數據庫）上方為錯義突變，下方為無義突變、移碼突變、剪切位點突變OCA2致病基因P基因定位于15q11.2~q12，包含24個外顯子和23個內含子，當前已經報道P基因突變包含80各種多態性變異和80余種造成OCA2病理性突變，其多態性遠遠高于TYR基因多態性。在OCA2眾多突變類型中，基因內2.7kb片斷缺失是最常見類型。OCA2病理性突變主要為錯義突變、移碼突變和剪切位點突變，這些突變多集中于肽鏈C末端，但不是成簇方式出現，錯義突變也不如TYR基因那樣集中，而是位于肽鏈中間部位跨膜區和其附近環上。TheInternationalAlbinismCenterAlbinismDatabaseWebSite;Availablefrom:/tad.白化病專題知識講座第8頁OCA3致病基因TYRP1定位于9p23，包含7個內含子和8個外顯子，外顯子1為非翻譯區。TYRP1基因編碼酪氨酸酶相關蛋白1（TYRP1）由537個氨基酸組成，TYRP1與TYR同屬酪氨酸酶蛋白家族組員，結構和功效都有相同之處。TYRP1含有各種酶活性，可能參加維持黑色素小體結構，并與黑色素細胞增殖和死亡相關。OCA4致病基因MATP（membrane-associatedtransporterprotein）定位于5p13.3，全長約40kb，含有7個外顯子和6個內含子。MATP蛋白是一個跨膜蛋白，由530個氨基酸組成，分子量約為58kDa，含有12個跨膜區，在多數黑色素細胞系中表示。至今已發覺有31種MATP基因突變，突變類型包含錯義突變、插入突變、缺失突變和剪切位點突變，這些突變造成MATP基因功效改變,使酪氨酸酶合成和細胞內分布異常和酶分泌異常，進而造成黑素小體不能成熟。白化病專題知識講座第9頁

02白化病診療白化病專題知識講座第10頁白化病診療臨床表現病理性組織檢驗基因型檢測白化病專題知識講座第11頁最主要臨床表現眼部相關異常最顯著臨床表現皮膚和毛發色素缺失與其表現相同病白癜風、斑駁病跟白化病表型很相同白化病主要臨床表現白化病專題知識講座第12頁眼部異常表現1234患者虹膜、視網膜色素淺淡或缺失

虹膜半透明造成光進入眼內時形成色散，或者造成注視困難白化病最主要異常表現是黃斑中央凹發育不良和視神經通路異常白化病患者視力顯著低下,通常異常視力不能經過配戴眼鏡得到有效矯正白化病專題知識講座第13頁皮膚和毛發色素缺失12表型較輕如OCA1B和OCA2毛發普通呈金黃色和金棕色，皮膚顏色普通不會變黑

OCA1A酪氨酸酶活性完全喪失，所以頭發和皮膚均表現為白色，而且不會改變白化病專題知識講座第14頁

斑駁病、白癜風和白化病臨床表現差異

白癜風斑駁病斑駁病又名圖案狀白皮病，由位于4q12上kit基因突變造成，呈顯性遺傳。臨床表現為發部、前額、胸腹、四肢表現為白色斑塊，形狀大小不一，邊界清楚，周圍無色素加深。不隨年紀增加改變。白癜風是一個取得性色素缺失病，臨床表現為局部色素脫落斑，呈乳白色，皮損內毛發亦變白。大小形狀不一，邊界清楚，有色素加深帶，皮損可移行于正常皮膚白化病專題知識講座第15頁白化病、斑駁病、白癜風臨床表現白化病白癜風斑駁病白化病專題知識講座第16頁病理性組織檢驗和基因型檢測病理性組織檢驗組織病理為基底層有透明細胞，外觀及數量正常，但銀染后可發覺黑色素缺失基因型檢測酪氨酸酶基因(TYP)突變P基因突變酪氨酸相關蛋白1突變膜相關轉運蛋白基因突變OCA1OCA2OCA3OCA4劉玲白化病遺傳異質性100()05-0416-03白化病專題知識講座第17頁

03白化病治療白化病專題知識講座第18頁白化病治療物理方法：降低紫外對皮膚和眼睛損傷對癥治療：用光敏性藥品或者激素使白斑減弱預防為主：產前診療白化病專題知識講座第19頁產前診療預防胎兒頭皮或皮膚毛囊活檢電鏡診療：有創傷胎兒鏡直接診療：誤診率較大產前基因診療：絨毛活檢或羊水穿刺獲取胎兒DNA,準確率高創傷小產前診療方法白化病專題知識講座第20頁

04生物信息學分析白化病專題知識講座第21頁基因突變蛋白突變同源比對二級結構預測分析三級結構預測分析白化病專題知識講座第22頁該患者酪氨酸酶被發覺有兩個突變位點，299位氨基酸發生突變，400位氨基酸位點突變。白化病專題知識講座第23頁299位氨基酸高度保守白化病專題知識講座第24頁突變蛋白在299位和未突變蛋白結構相同都是無規則卷曲，不過突變蛋白在這之后多了3個α螺旋。造成跨膜結構起始提前，跨膜螺旋降低。白化病專題知識講座第25頁突變造成蛋白與銅離子結合結構域消失，酪氨酸酶失活白化病專題知識講座第26頁400位氨基酸保守性很高白化病專題知識講座第27頁400位氨基酸附近差異不大，但在其它位置缺失四個β折疊白化病專題知識講座第28頁對比未突變蛋白少了些α螺旋和β折疊，結構上部分不能重合白化病專題知識講座第29頁白化病研究模型中國科學院廣州醫藥與健康研究院用CRSPY/CAS9基因敲除技術構建酪氨酸酶基因敲除小豬，用于白化病研究。白化病專題知識講座第30頁OMIM數據庫1、OMIMEntry-*611409-OCA2GENE/entry/611409