系統綜述和Meta分析SystematicreviewandMeta-analysis唐

時

幸

教授有意識地、明確地、審慎地利用當前的最佳證據制定關于個體病人的診治方案。實施循證醫學意味著要參酌最好的研究證據、臨床經驗和病人的意見。EBM實踐就是通過系統研究，將個人的經驗與能獲得最佳外部證據融為一體。EBM強調，任何醫療決策的確定都要基于臨床科研所取得的最佳證據，即臨床醫生確定治療方案、專家確定治療指南、政府制定衛生政策都應根據現有的最佳證據來進行。循證醫學的概念區分和對待不同來源的證據RCT系統綜述隨機對照研究有對照的研究無對照的研究基礎醫學研究個人經驗最高質量最低質量EBM證據的分級級別I：研究結論來自對所有設計良好的RCT的Meta分析及大樣本多中心臨床試驗。級別Ⅱ：研究結論至少來自一個設計良好的RCT。級別Ⅲ：研究結論來自設計良好的準臨床試驗，如非隨機的、單組對照的、前后隊列、時間序列或配對病例對照系列。級別Ⅳ：結論來自設計良好的非臨床試驗，如比較和相關描述及病例研究。級別Ⅴ：病例報告和臨床總結及專家意見。目

錄第一節

概

述第二節

步驟和方法第三節Meta分析常用統計方法第四節

偏倚及其檢查第一節

概述簡

史基本概念為什么要進行系統綜述和Meta分析一、系統綜述的基本概念系統綜述

針對某個主題進行的二次研究

在復習、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻的基礎上進行

綜述過程依照一定的標準化方法

是循證決策的良好依據Areviewthatisconductedaccordingtoclearlystated,scientificresearchmethods,andisdesignedtominimizebiasesanderrorsinherenttotraditional,narrativereviews.系統綜述的特征1.清楚地表明題目和目的2.采用綜合檢索策略3.明確研究入選和排除標準4.列出所有入選的研究5.清楚地表達每個入選研究的特點并對它們的方法學質量進行分析6.闡明所有排除的研究的原因7.如果可能使用meta

分析合并合格的研究的結果8.如果可能對合成的結果進行敏感性分析9.采用統一的格式報告研究結果Meta分析的概念定義

以綜合研究結果為目的，通過查閱文獻收集與某一特定問題相關的多個研究并對這些研究的結果所進行的統計分析優點

幾個、甚至上百個研究者在不同地區進行研究并發表研究結果進行整合后所得到的綜合結果（證據）更有說服力

區別

經過統計分析的研究結果(Meta分析)

分析單位

原始數據(一般統計分析)Meta分析的概念Meta(after,morecomprehensive,secondary)希臘詞1976年以綜合研究結果為目的而對不同的研究結果進行收集、合并及統計分析的一種方法(Glass)1986年對先前研究結果進行統計合并和評述的一種新方法(Sack)1987年用以匯總眾多研究結果的各種定量分析(Hedge)1991年是一類統計方法，用來比較和綜合針對同一科學問題所取得的研究結果(Fleiss和Gross)系統綜述（systematicreview）

被公認為客觀地評價和綜合針對某一特定問題的研究證據的最佳手段。

Meta分析（Meta-analysis）

作為系統綜述中使用的一種統計方法，過去20年間在醫學研究領域也得到了廣泛的應用。二、系統綜述的演變與發展系統綜述的思想最早可以追溯到17世紀瑞利勛爵（LordRayleigh，1842～1919）最早描述這樣一種方法1898年Gould進一步明確1904年Pearson首次提出數據合并的概念20世紀20年代，Fisher介紹了對若干獨立試驗結果的P值進行合并的方法二、系統綜述的演變與發展1955年,首次對治療的有效率進行Meta分析的文

章發表1976年,英國心理學家Glass首次將合并統計量的文獻綜合研究稱為Meta分析

20世紀70年代,Chalmers醫生經過10年的努力，對產科常規使用的226種診療方法進行了系統綜述，由此開啟了循證醫學的序幕三、為什么要開展Meta分析海量信息需要整合避免“只見樹木不見森林”克服傳統文獻綜述的缺陷連接新舊知識的橋梁Meta分析與傳統綜述的區別

傳統文獻綜述的缺陷主觀綜合缺乏共同遵守的原則和步驟注重統計學是否“有意義”等價對待每篇文獻，無權重定性而非定量

系統綜述和Meta分析的功能

定量綜合

提供系統的、可重復的、客觀的綜合方法

通過對同一主題多個小樣本研究結果的綜合，提高原結果的統計效能，解決研究結果的不一致性，改善效應估計值

回答原各研究未提出的問題第二節Meta分析步驟與方法擬定研究計劃收集資料根據入選標準選擇合格的研究復習每個研究并進行質量評估提取信息，填寫過錄表，建立數據庫計算各獨立研究的效應大小異質性檢驗敏感性分析總結報告一、擬定研究計劃

明確研究目的

提出檢驗假設

特殊注意的亞組

確定和選擇研究的方法和標準

提取和分析資料的方法和標準二、收集資料

原則

多途徑、多渠道、最大限度

途徑

利用多途徑廣泛收集資料

多種電子資源數據庫

參考文獻的追溯

注意

未正式發表“灰色文獻”（greyliterature）——這些文獻中可能包含陰性研究結果

會議專題論文

未發表的學位論文三、根據入選標準選擇合格的研究

檢索大量的文獻根據入選和排除標準進行仔細的篩選挑出合格的研究進行系統綜述和Meta分析四、復習每個研究并進行質量評估

方法學質量研究設計和實施過程中避免或減小偏倚的程度精確度（隨機誤差的程度）一般用可信限的寬度來表示外部真實性研究結果外推的程度隨機對照試驗(RCT)的方法學質量考察

受試者分組是否真正隨機隨機方案是否隱藏是否詳細說明入選標準組間基線是否可比研究過程中是否使用了盲法對失訪、退出及不良反應病例是否進行了詳細錄，是否報告失訪原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結果患者的依從性（compliance）如何RCT質量評價的Jadad量表記分為1～5分（1或2分：低質量，3～5分：高質量）：隨機化方法恰當如計算機產生的隨機數字或類似的方法(2分)不清楚試驗描述為隨機試驗，但沒有告知隨機分配產生的方法(1分)不恰當如采用交替分配或類似方法的半隨機化(0分)RCT質量評價的Jadad量表記分為1～5分（1或2分：低質量，3～5分：高質量）：隨機化方法恰當如計算機產生的隨機數字或類似的方法(2分)不清楚試驗描述為隨機試驗，但沒有告知隨機分配產生的方法(1分)不恰當如采用交替分配或類似方法的半隨機化(0分)RCT質量評價的Jadad量表盲法：恰當使用完全一致的安慰劑或類似的方法(2分)不祥試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法(1分)非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當(0分)失訪與退出：具體描述了撤除與退出的數量和理由(1分)未報告撤除或退出的數目或理由(0分)JadadScoreExampleStudyRandomizationBlindingDrop-out1+++++2+++03++0+4+++++50+++五、提取信息，填寫過錄表，建立數據庫

按事先制定的資料摘錄表內容提取相應變量并填表

用meta分析軟件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立數據庫

注意對計量資料必須注明單位

比較的兩組有

x

和S；計數資料要使用相同的率來表示

雙重錄入六、計算各獨立研究的效應大小通常兩組間比較時

計量資料或者連續變量

平均差值

(mean

difference,

MD)采用同樣測量方法測量同一指標時使用權重的均數差（weighted

mean

difference,

WMD)對同一治療效應采用不同的測量方法或單位，可以使用標準化的均數差

(standardized

mean

difference,

SMD)

計數資料或者二分變量：危險差（risk

difference,

RD、比值比（OR）或者相對危險度（RR）七、異質性檢驗（heterogeneity）重要性

Meta分析重要的環節目

的檢查各個獨立研究的結果是否具有可合并性

產生異質性的原因

臨床異質性（概念上的異質性）：對象特征、診斷、干預、對照、研究地點、評價結局等不同方法學異質性：研究設計不同、試驗條件不同統計學上的異質性：實驗觀察到的效應的變異性>隨機誤差

注

意

資料的“可合并性”七、異質性檢驗（heterogeneity）

異質性檢驗：采用卡方檢驗，X2、p和I2值

檢驗假設就是各項研究的總體效應值相同。I2＝[(Q

-

df)

/

Q]

x

100%Q：卡方檢驗的統計值Df：自由度I2：是定量衡量異質性大小的指標，表示由于異質性而不是抽樣誤差導致的研究間變異占總變異的百分比異質性檢驗與資料處理的方法異質性的處理忽略異質性檢驗異質性合并異質性過大，不合并固定效應模型有異質性不合并隨機效應模型亞組分析Meta回歸I2<=25%

>

50%

25~50%P

>

0.1

<

0.1解釋異質性來源固定效應模型與隨機效應模型

固定效應模型：以研究內部抽樣的倒數賦予各項研究相應的權重，研究樣本大小和事件

的數量決定其重要性。（前提是各個研究的治療效應相同）

隨機效應模型：以研究內部和研究變異之和的倒數賦予各研究的權重。（允許不同的治療效應）八、敏感性分析

檢查一定假設條件下所獲得的結果的穩定性的方法

目的

發現影響meta分析研究結果的主要因素解決不同研究結果的矛盾性發現產生不同結論的原因

分層分析按不同研究特征，將各獨立研究分為不同組按Mental-Haenszel法進行合并分析比較各組及其與合并效應間有無顯著性差異九、總結報告研究結果(線寬表示其95%CI)研究結果點估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權重無效應線各個研究合并后的效應估計))AForestPlot第三節

分析常用統計方法

一致性檢驗

是對各研究結果進行的

加權合并

是根據檢驗結果選用固定效應模型或隨機效應模型對各研究的統計量進行的第四節

偏倚及其檢查發表偏倚（publicationbias）

定位偏倚（locationbiases）

引用偏倚（citationbias）

多次發表偏倚（multiplepublicationbias）

有偏倚的入選標準（biasedinclusioncriteria）

偏倚的種類（一）發表偏倚定義

具有統計學顯著性意義的研究結果較無顯著性意義和無效的結果被報告和發表的可能性更大。產生原因醫學文獻中發表偏倚的問題相當嚴重如果meta分析只是基于已經發表的研究結果，可能會夸大療效，甚至得到一個虛假的療效（一）發表偏倚

解決辦法好的meta分析應包括所有與課題有關的可獲得的資料，但應盡最大可能收集未發表的研究先行將所有的RCT進行登記，通過這一系統隨訪并獲得所有研究的結果是解決發表偏倚的根本途徑應用統計學方法，計算拒絕結論所需的未發表研究數量的大小，評估發表偏倚對研究結果的影響（二）定位偏倚

定

義

在已發表的研究中，陽性結果的文章更容易以英文發表在國際性雜志，被引用的次數可能更多，重復發表的可能性更大，從而帶來文獻定位中的偏倚。產生原因

英語偏倚（Englishlanguagebias）

文獻庫偏倚（Databasebias）（三）引用偏倚

產生原因支持陽性結果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻加以引用雜志的知名度對文章的引用也會產生影響

（四）多次發表偏倚產生原因陽性結果的研究更容易多次發表或作為會議報告，這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta分析中Meta分析中如果包括重復數據會高估療效

（五）有偏倚的入選標準產生原因通常文獻入選標準由熟悉所研究領域的調查者來制定，那么這個標準就可能受調查者知識的影響對入選標準的處理可能導致某些陽性結果的研究被選擇，而陰性結果的研究被排除二、偏倚的檢查Meta分析檢查上述偏倚的最佳途徑

先根據一個基本的入選標準收集全部的研究再考慮不同的入選標準進行徹底的敏感性分析檢查偏倚的程度漏斗圖分析（funnelplots）計算失效安全數（fail-safenumber，Nfs）（一）漏斗分析漏斗圖

相對于樣本量的效應值，是以研究的效應估計值作為橫坐標，樣本量作為縱坐標畫出的散點圖漏斗圖分析

1.根據圖形的不對稱程度判斷Meta分析中有無偏倚2.基于治療效應的精確度隨樣本量增大而增加的事實針灸治療中風的49個試驗的漏斗圖分析

（TangTL,1999）如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構成一個對稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現明顯的不對稱，表明偏倚可能存在(見右圖)樣本量小的研究結果通常分散在圖形底部很寬的范圍內樣本量大的研究結果集中在圖形上部一個較窄的范圍內AFunnelPlot（二）失安全系數定義

Meta分析中計算需多少陰性研究結果的報告才

能使結論逆轉用途

估計發表偏移的程度P為0.05和0.01時計算公式如下

研究個數各個獨立研究的Ｚ值意義

失安全數增加,說明Meta分析的結果越穩定,

結論被推翻的可能性降低。AnAuthorofaGoodSystematicReview…FormulatesaQuestionConductsaLiteratureSearchRefinesthesearchbyapplyingpredeterminedinclusionandexclusioncriteriaExtractstheappropriatedataandassesstheirqualityandvaliditySynthesizes,interprets,andreportsdata“Asystematicreviewshouldbebasedonprinciplesofhypothesistesting,andthehypothesesmustbeconceivedapriori.”Meta-analysis:ReportingtheResultsAmeta-analysisshouldinclude:Atitle,abstract,anintroductionMethods,results,anddiscussionsectionsTheIntroductionTheintroductionshouldindicatetheclinicalquestionofinterest,thehypothesisbeingtested,thetypesoftreatmentorexposurebeingstudied,thestudydesignstobeincluded,andadescriptionofthestudypopulation.TheMethodsSection“Themethodssectionshoulddescribetheliteraturesearch,specificallythedatabasesused,andifthesearchwasrestrictedinanyway.Theselectionprocessforarticles,qualityassessment,methodsofdataabstraction,andsynthesis.”

TheResultsSectionTheresultssectionshouldIncludeaflowchartofstudiesincludedAfiguredisplayingtheresultsfromeachindividualstudy(forestplot),resultsofheterogeneitytesting,overallsummarystatistic,andresultsofasensitivityanalysisandmeta-regression,ifperformed.“Hangon.Systematicreviewscollect,appraiseandcombineevidence.”

“Sowhydoweneedtoappraisethem?”Notallsystematicreviewsarehighquality!

Appraisingasystematicreview?ToolsforcriticalappraisalCASP:CriticalAppraisalSkillsProgrammeChecklistsCriticallyAppraisedTopics:genericsystematicreviews(ACPJournalclub)SIGN:ScottishIntercollegiateGuidelinesNetworkGATEFrame2stepstoCEBMsystematicreviewappraisalsheet:Step1:Aretheresultsofthereviewvalid?Step2:Whatweretheresults?6questionsintotalWearegoingtoworkthrougheachsectionasagroupQuestion–whatisthePICO(etc.)Finding–comprehensive?Appraise–didtheyselectgoodones?Synthesise–numerically/appropriate?Step1–Aretheresultsofthereviewvalid?1.Whatquestion(PICO)didthesystematicreviewaddress?Isquestionclearlystatedearlyon?Treatment/exposuredescribed?Comparator/controldescribed?Outcome(s)described?Title,abstract,introduction2.Isitunlikelythatimportant,relevantstudiesweremissed?LookforWhichbibliographicdatabaseswereused?Morethan1?Searchtermsused(textandMeSH)?Searchforunpublishedaswellaspublishedstudies?Searchfornon-Englishstudies?MethodsIsfindingallpublishedstudiesenough?Negativestudieslesslikelytobepublishedthan‘Positive’onesHowdoesthishappen?PositivestudiesSUBMITTED2.5xmoreoftenthannegative(Dickersin,JAMA,1992)3.Werethecriteriausedtoselectarticlesforinclusionappropriate?LookforInclusion/exclusioncriteriaapriori?AreeligibilitycriteriarelatedtoPICO?Typesofstudies?MethodsIsitworthcontinuing?4.Weretheincludedstudiessufficientlyvalidforthetypeofquestion?LookforCriteriaforqualityassessmentdefined?Appropriateforthequestion?Weretheassessmentresultsprovided?Methods,ResultsCriteriaforqualityassessmentdefined?Appropriateforthequestion?Wereassessmentresultsprovided?5.Weretheresultssimilarfromstudytostudy?ConsiderwhetherTheresultsofalltheincludedstudiesareclearlydisplayedTheresultsarecombined(meta-analysis)ArestudiessufficientlysimilarThereasonsforanyvariationsinresultsarediscussedOveralleffectFORESTPLOTSConfidenceintervaltrialsLineofnoeffectMeasureofeffectSmallestLargestP<0.05P<0.05Istreatmentbetterthancontrol?Whichisthesmalleststudy?Whichisthelargeststudy?Howmanyarestatisticallysignificant?Howmuchbetter?Effectsize=1–0.66=0.340.34x100=34%Thereisa34%reducedriskofmortalityinthetreatmentcomparedtothecontrolgroupHeterogeneity“Thequalityorstateofbeingdiverseincharacterorcontent”Heterogeneity(diversity)ClinicalheterogeneityVariabilityintheparticipants,interventionsand/oroutcomesstudiedMethodologicalheterogeneityVariabilityinstudydeignandriskofbiasStatisticalheterogeneityTheobservedinterventioneffectsbeingmoredifferentfromeachotherthanwewouldexpectduetorandomerror(chance)aloneAretheresultssimilaracrossstudies?3tests:‘Eyeball’test–dotheylooktheysame?FormaltestsProportionofvariationnotduetochance(I2)Variationbetweentests,nowpreferredestimate0%to40%:mightnotbeimportant;30%