第七章

藥物動力學概述第一節藥物動力學的概念及其發展概況一、概念

藥物動力學pharmacokinetics應用動力學原理與數學處理方法，定量描述藥物及其代謝物在體內隨時間動態量變規律，即研究體內藥物的存在位置、數量或濃度與時間之間的關系。對臨床合理用藥、客觀評價藥物，新藥設計等具有重要的實用價值。二、發展概況1913年，Michaelis和Menten首先提出了藥物在生物體內隨時間而變化的動力學問題。1919年，Widmark利用數學公式對體內藥物的動態變化數據進行了相應分析，并于1924年與Tandbery共同構建了動力學模型的雛形，提出了開放式單室動力學模型。1937年，生理學家TorstenTeorell提出了二室模型假設，并用數學公式詳細描述了二室模型動力學規律，發表了“物質進入機體的分布動力學”論文，更為明確地分析了藥物在生物體內的動力學過程，初步奠定了藥物動力學研究的理論基礎和基本方法。

1953年，FH.Dost博士的第一本藥物動力學教科書問世。1972年，國際衛生科學研究中心在美國馬里蘭州召開的藥理學與藥物動力學國際會議上“藥物動力學”被正式確認為一門獨立學科。近20年來，我國藥物動力學從無到有，從翻譯國外教材到編寫自己的教材，已有了很大的發展。第二節藥物動力學的研究內容建立藥物動力學模型預測不同給藥方案下的血漿、組織和尿液的藥物濃度

探討藥物濃度與藥物療效或毒性之間的關系

估算藥物和/或代謝物的可能蓄積探討藥物結構與藥動學及藥效學之間的關系探討藥物劑型因素與藥物動力學規律的關系，開發新型給藥系統根據藥物動力學參數進行臨床藥物治療方案的制定

以藥物動力學觀點和方法進行藥物質量的認識和評價新藥的生物利用度和生物等效性研究

第三節藥物動力學的基本概念一、藥動學模型（一）房室模型compartmentmodel整個機體視為一個系統，并將該系統按動力學特征劃分為若干個房室，把機體看成是由若干個房室組成的一個完整的系統，稱為房室模型。房室劃分的依據是藥物在體內各組織或器官的轉運速度而確定的。1一室開放模型靜脈注射k1一室開放模型一級動力學吸收kak12二室開放模型靜脈注射k12k21k二室開放模型一級動力學吸收12k12k21kka房室模型特點視身體為一系統，按動力學特點分若干房室為假設空間，與解剖部位或生理功能無關依據藥物濃度-時間轉運規律，把藥物在體內轉運速度相同的劃分為同一隔室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統開放性一室模型和開放性二室模型為常見（二）生理藥物動力學模型根據生理學與解剖學的知識，以血液連接各組織器官模擬機體系統，每一組織器官中藥物按血流速度、組織/血液分配系數并遵循物質平衡原理進行轉運，以此基礎處理藥物動力學實驗數據的方法（三）藥動學－藥效學結合模型藥物效應的產生與受體部位的藥物量有關，效應產生的快慢、強弱及持續時間與藥物到達受體部位的速度、量及維持時間有關。PK-PD結合模型就是通過不同時間測定血藥濃度和藥物效應，將時間、濃度、效應三者進行模型擬合，定量分析三者關系的方法。印曉星等美托洛爾光學異構體在犬體內的藥動學-藥效學結合模型藥學學報1997；32：（6）：411-5印曉星等美托洛爾在犬體內的藥動學-藥效學結合模型中國藥理學通報1997；13（5）：467-70YinXXetal.ThePharmacokinatic-pharmacodynamiccombinedmodelingofMetoprololstereoisomersonsponteniouslyhypertensiverat.ActaPharmcologSin1997；18（2）：104-8印曉星等美托洛爾光學異構體在藥動學和藥效學上的差異徐州師范學院學報1996；14（4）：46-51印曉星等美托洛爾在正常大鼠和自發性高血壓大鼠體內的藥代動力學-藥效學結合模型中國藥理學與毒理學雜志1996；10（2）：140-5二、藥物轉運的速度過程藥物自血漿的消除是指進入血液循環的藥物由于分布、代謝和排泄，其血藥濃度不斷衰減的過程。式中n＝1時為一級動力學（first-orderkinetics）n＝0時為零級動力學（zero-orderkinetics）特點：半衰期與劑量無關一次給藥的血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比（二）零級速度過程指血藥濃度按恒定消除速度進行消除，與血藥濃度無關，又稱定量消除多為體內藥量過大，超過機體最大消除能力所致當體內藥物過多時，機體只能以最大能力將體內藥物消除，消除速率與C0高低無關。為恒速消除。當血藥濃度下降至最大消除能力以下時，則按一級消除動力學消除。特點：半衰期隨劑量的增加而延長；藥物從體內消除的時間取決于劑量的大小消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/hTime(h)0.10Bmg/mlTime(h)0.80AlogTime(h)0.10C狗iv乙醇后血漿乙醇的時-量曲線。A：大劑量乙醇，藥物按零級動力學消除，23小時后轉入一級動力學消除。B：小劑量乙醇，以一級動力學方式消除。C：小劑量乙醇?？v座標以對數表示。一級動力學消除，對數濃度與時間呈直線關系。（三）非線性速度過程半衰期與劑量有關血藥濃度-時間曲線下面積與劑量不成正比藥物在體內的過程有酶和載體的參與其動力學過程可用米氏方程表示三、藥物動力學參數速率常數（rateconstant）描述速度過程的重要動力學參數可以定量的比較藥物轉運速度的快慢單位：時間的倒數，min-1或h-1

速率參數具有加和性半衰期（halflife,t1/2）指血漿藥物濃度（或量）下降一半所需的時間→血漿半衰期/消除半衰期生物半衰期（biologicalhalflife）→藥物效應（生物效應）下降一半所需的時間用t1/2表示，單位：時間單位t1/2可幫助了解藥物的消除速度，為臨床給藥提供指導。一級消除動力學積分得：恒定值t1/2的意義反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；一次用藥后經過5個t1/2后體內藥物基本清除干凈；按t1/2的長短常將藥物分為5類：超短效為t1/2≤1h，短效為1～4h，中效為4～8h，長效為8～24h，超長效為>24h；肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應延長，此時應依據病人肝腎功能調整用藥劑量或給藥間隔。表觀分布容積（apparentdistributionvolume,Vd）體內藥量與血藥濃度間相互關系的一個比例常數假設體內的藥物按血漿濃度分布時，所需要體液的理論容積Vd=A（總藥量）/C0（初始血藥濃度）Vd不是機體中真正的容積數值，只是一種比例因素血漿3L細胞間液11L細胞內液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (±L/70kg)氯喹（Chloroquine） 17000異煙肼（Isoniazide）46氨茶堿（Theophylline） 30鏈霉素（Streptomycin）14甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6甘露醇（Mannitol）3血漿3L，細胞內外液46L（包括3L）如藥物僅在血漿中分布，則V=3L大多數藥物向組織低、中程度分布，則3L<V<46L如藥物在全身均勻分布，則V=46L如藥物在體內高度分布（藥物被組織高度萃取-蓄積），則V>46L曲線下面積（areaunderconcentrationcurve,AUC）用數學方法可求得藥時曲線下的面積，它代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。PlasmaconcentrationhrsAUC

AUC

Areaundercurve生物利用度（bioavailability，F）生物利用度指口服藥物后，藥物到達體循環的相對程度和速度。藥物