主要組織相容性抗原

概述人類MHC/HLA復合體

HLA抗原系統

MHC的功能

HLA與醫學的關系主要內容主要內容移植物的排斥反應TransplantrejectionEarlyattemptstotransplanttissuesfailedRejectionoftransplantedtissuewasassociatedwithinflammationandlymphocyteinfiltrationIMMUNEGRAFTREJECTION

*組織相容性抗原/移植抗原：誘發移植排斥反應的抗原。

*主要組織相容性抗原：引起快而強排斥反應的組織相容性抗原。

*主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC):

位于哺乳動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其編碼產物參與抗原提呈、制約細胞間相互作用及誘導免疫應答。*人類MHC→HLA復合體→編碼HLA抗原;*小鼠MHC→H-2復合體→編碼H-2抗原;概念

*組織相容性抗原/移植抗原：誘發移植排斥反應的抗原。*主要組織相容性抗原：引起快而強排斥反應的組織相容性抗原。*主要組織相容性復合體

(majorhistocompatibilitycomplex,MHC):

位于哺乳動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其編碼產物參與抗原提呈、制約細胞間相互作用及誘導免疫應答。*人類MHC→HLA復合體→編碼HLA抗原;*小鼠MHC→H-2復合體→編碼H-2抗原;概念HLA

復合體HLA復合體位于人第六號染色體短臂,現發現239個基因座位(locus)。按其產物的結構、分布與功能分為三群。(HumanLeukocyteAntigen,HLA)SimplifiedmapoftheHLAregionMaximumof9typesofantigenpresentingmoleculeallowinteractionwithawiderangeofpeptides.ClassIIIMHCClassIIDPLMP/TAPDMDQDR1BCAMHCClassIPolygenyCLASSI:3typesHLA-A,HLA-B,HLA-C(sometimescalledclassIagenes)CLASSII:3typesHLA-DPHLA-DQHLA-DR.4533extraDRgenesinsomeindividualscanallow3extraHLA-DRmolecules1．HLA-I類基因*經典I類基因:HLA-A、-B、-C

參與遞呈內源性抗原*非經典I類基因:HLA-E、-G、-F

2．HLA-II類基因*經典II類基因:HLA-DP、-DQ、-DR

參與遞呈外源性抗原*非經典II類基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，參與抗原的加工和轉運3.HLA-Ⅲ類基因

*包括編碼補體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關分子TNF、HSP70等基因HLA復合體的基因組成及定位6924611028MHC的多態性多態性：指在一隨機婚配的群體中，同一基因座位存在兩個以上等位基因。多態性機制1復等位基因Variation>1%atasinglegeneticlocusinapopulationofindividualsEachpolymorphicvariantiscalledanalleleInthehumanpopulation,over1,546MHCalleleshavebeenidentifiedababab338520992253DRDPDQClassII486248113ABCNoofpolymorphismsClassIDatafromJuly2002847alleles699allelesExpressionofMHCallelesisco-dominant多態性機制2：共顯性遺傳多態性機制3：多基因性MHC多態性的意義利于群體適應復雜多變的環境及應付各種病原體的侵襲，從而維持種群的生存;實現對機體免疫應答的遺傳控制;可用于個體識別，但不利于尋找同種移植物供者。Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYMHC多態性的意義利于群體適應復雜的環境改變，從而維持種群的生存;實現對機體免疫應答的遺傳控制;可用于個體識別，但不利于尋找同種移植物供者。單元型遺傳和連鎖不平衡單元型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基因組成。HLA單元型遺傳：以單元型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）：群體中各HLA等位基因非隨機地組成單元型的現象。InheritanceofMHChaplotypes

BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren

概述人類MHC-HLA復合體

HLA抗原系統

MHC的功能

HLA與醫學的關系主要內容主要內容MHC-I類分子結構α鏈：43KDaβ鏈：12KDa其基因位于15號染色體HLA-I類抗原1．分子結構：

(1)肽結合區（a1/a2）：結合抗原肽

(2)Ig恒定區樣結構（a3）：與CD8結合

(3)跨膜區:固定HLA-I類抗原于膜上

(4)胞漿區:信號轉導

(5)b2微球蛋白：維持I類分子空間構型的穩定性

2．組織分布：分布于所有有核細胞表面MHC-II類分子結構α鏈：34KDaβ鏈：29KDaMHCclassIImoleculestructurea-chainPeptideb-chainCleftismadeofbothaandbchains1.分子結構：

(1)肽結合區(a1/b1)：結合抗原肽

(2)Ig恒定區樣結構(a2/b2)：與CD4結合

(3)跨膜區：固定HLAII類抗原于膜上

(4)胞漿區：信號轉導2.組織分布:

專職APC、活化T細胞和胸腺上皮細胞HLAII類抗原

概述人類MHC-HLA復合體

HLA抗原系統

MHC的功能

HLA與醫學的關系主要內容主要內容MHC的功能

一、抗原提呈

MHC分子的抗原結合凹槽選擇性結合抗原肽→形成抗原肽-MHC分子復合物→以MHC限制性的方式供給T細胞識別→啟動特異性免疫應答。

CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigensAntigenPresentationMHCclassIaccommodateaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof>13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideSlicesthroughMHCclassImolecules,whenviewedfromaboverevealdeep,wellconservedpocketsPeptidebindingpocketsinMHCclassImoleculesSlicesthroughMHCclassIImolecules,whenviewedfromaboverevealshallow,poorlyconservedpocketscomparedwiththoseinMHCclassImoleculesPeptidebindingpocketsinMHCclassIImoleculesMHC-bindingpeptidesEachhumanusuallyexpresses:3typesofMHCclassI(A,B,C)and3typesofMHCclassII(DR,DP,DQ)ThenumberofdifferentTcellantigenreceptorsisestimatedtobe1,000,000,000,000,000EachofwhichmaypotentiallyrecogniseadifferentpeptideantigenHowcan6invariantmoleculeshavethecapacitytobindto1,000,000,000,000,000differentpeptides?PeptidescanbeelutedfromMHCmoleculesPurifystableMHC-peptidecomplexesFractionateandmicrosequencepeptidesAcidelutepeptides同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifsPeptidesboundtoaparticulartypeofMHCclassImoleculehaveconservedpatternsofaminoacidsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCTetheringaminoacidsneednotbeidenticalbutmustberelatedY&FarearomaticV,L&IarehydrophobicSidechainsofanchorresiduesbindintoPOCKETSintheMHCmoleculeSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQLDifferenttypesofMHCmoleculebindpeptideswithdifferentpatternsofconservedaminoacidsAcommonsequenceinapeptideantigenthatbindstoanMHCmoleculeiscalledaMOTIFAminoacidscommontomanypeptidestetherthepeptidetostructuralfeaturesoftheMHCmoleculeANCHORRESIDUES抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎*錨著殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復合物中，抗原肽的兩個或兩個以上專司和MHC分子結合的氨基酸殘基稱為錨著殘基。

*錨著位（pocket）MHC分子抗原結合槽中與抗原肽錨著殘基相對應的氨基酸殘基稱為錨著位。YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeComplementaryanchorresidues&pocketsprovidethebroadspecificityofaparticulartypeofMHCmoleculeforpeptidesMHCmoleculescanbindpeptidesofdifferentlengthPSASIKSPSAIKSPeptidesequencebetweenanchorscanvaryNumberofaminoacidsbetweenanchorscanvaryArchedpeptide不同的MHC分子提呈抗原肽的基序不同AnchorresiduesandTcellantigenreceptorcontactresiduesCellsurfaceMHCclassISlicedbetweena-heliciestorevealpeptideTcellantigenreceptorcontactresidueside-chainspointupMHCanchorresidueside-chainspointdownT細胞的TCR識別pMHC復合物（雙識別）二、參與T細胞限制性識別*TCR識別抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遺傳背景一致的細胞相互作用。

二、參與T細胞限制性識別抗原特異性的TCR與Tc之間MHC型別相同

識別抗原相同MHC型別不同

不識別MHC型別相同抗原不同

不識別參與T細胞限制性識別*MHC制約相互作用的細胞類型,即MHCI類分子將抗原肽提呈給CD4T細胞，

MHCII類分子將抗原肽提呈給CD8T細胞。三、MHC分子的其他生物學作用

*參與T細胞在胸腺的發育*誘導同種移植排斥反應*參與對免疫應答的遺傳控制1322m2121AllelicpolymorphismisconcentratedinthepeptideantigenbindingsitePolymorphismintheMHCaffectspeptideantigenbindingAllel