胃癌圍手術期

綜合治療和合理用藥胃癌AJCC分期（六版vs七版）N0（N0）N1（N1）N2（N1）N3a（N2）N3b（N3）01-23-67-15≥16T1（T1）粘膜、粘膜下層IA（IA）IB（IB）IIA（IB）IIB（II）IIB（IV）T2（T2a）肌層IB（IB）IIA（II）IIB（II）IIIA（IIIA）IIIA（IV）T3（T2b）漿膜下IIA（IB）IIB（II）IIIA（II）IIIB（IIIA）IIIB（IV）T4a（T3）漿膜IIB（II）IIIA（IIIA）IIIB（IIIA）IIIC（IIIB）IIIC（IV）T4b（T4）臨近臟器IIIB（IIIA）IIIB（IV）IIIC（IV）IIIC（IV）IIIC（IV）胃癌術后生存狀況（六版vs七版）DanieleMarrellietal.AnnSurg2012;255:486–491第六版分期第七版分期胃癌術式的選擇對預后的影響D2切除需要手術者接受過相當程度的訓練并擁有相應的專業技能東亞國家的標準手術西方國家推薦術式D2基礎上聯合脾切除或D3式手術不優于D2式手術LancetOncol.2010May;11(5):439-49.D1：將受累的近端胃、遠端胃或全胃切除（遠端或全胃切除），并包括大、小網膜淋巴結（包含了賁門右、賁門左淋巴結，胃小彎、胃大彎，幽門上、幽門下淋巴結）。D2：D1附加胃左血管旁淋巴結、肝總動脈旁、腹腔干、脾門和脾動脈旁淋巴結清掃。

胃癌圍手術期治療的目的胃癌單純手術存在局限性：T4或部分T3病例手術難度及風險較大擴大手術不能帶來治愈率的提高根治術后復發和轉移率較高胃癌圍手術期治療的目的：提高局部切除率，改善遠期生存LAGC手術前后輔助治療發展歷程1960’s~輔助化療的觀察性研究2007~2010輔助化療META分析2011CLASSIC：XELOX2005MAGIC2009EORTC40954？1993~20026篇輔助化療META分析術后輔助治療2001CRT：INT01162014CRT：ARTISTOngoing：MAGIC2…2007FFCD97032007~2010ACTSGC

S-1China：？手術前后輔助治療病例數：3809pts方法:12RCT（1998.1～2007.12）日本：4,意大利：4,法國：2,西班牙/波蘭：1D1以上手術病例納入，并且排除病理分期為T1病例手術組(1913pts)vs化療+手術組(1896pts)BritishJournalofSurgery,Jan,2009;96:26-33

BrJSurg.2009Jan;96(1):26-33結果:輔助化療可降低術后22%死亡風險，HR:0·78(95CI0·71to0·85)亞組分析顯示，輔助化療的優勢不受如下因素影響：腫瘤侵犯深度淋巴結轉移情況淋巴結清掃情況東西方人種給藥途徑Meta-analysisshowssurvivalbenefitofadjuvantchemotherapygroup病例數：3838pts方法:17RCT（1984.1～2007.12）日本：4,歐美：13手術組(1924pts)vs化療+手術組(1857pts)5年OS：49.6%vs55.3%死亡風險降低18%

胃癌輔助治療適合人群有淋巴結轉移者或T3/T4者根治術后應作輔助化療T1-2N0M0一般情況下不行術后輔助化療T2N0M0患者具有高危因素行術后輔助化療分化程度差；淋巴管、血管、神經受侵、年齡低于50歲胃癌圍手術期治療主要研究

研究方案n5YOS/MSTMAGIC1）ECF+手術

+ECF25036%手術

25323%INT-01162）手術

+CRT28135mon手術

27527monACTS-GC3）手術

+S-152971.7%手術

53061.1%CLASSIC4）手術

+XELOX52078%手術

51569%1）DCunningharnetal.,NewEngJmed;35511-20,2006.2）JSMacdonaldetal.,NEnglJMed;345725-730,2001.4）WCGICO-00073）MSasakoetal.,JClinOncol29:4387-4393.2011術后輔助化療——S1單藥ACTS-GC1059例(stageII/III，D2)隨訪3年S-1單藥組529casesOS:80.1%72.2%OS:70.1%單純手術組530casesS-1治療12個月，80mg/m2/dx4周,休息2周78%的病例完成了6個月治療，71%完成了12個月3/4度毒性反應少見(惡心、腹瀉3-4%)50%分期II期，40%III期

45%T3-4，90%N+SakuramotoSetal.NEnglJMed2007;357:1810-1820

新型口服氟尿嘧啶類藥物:·Tegafur(5FU前體藥物)·吉美嘧啶·奧替拉西三藥復合制劑DFS:72.2%DFS:59.6%亞組分析-II期

012345050100232233230226186178100882527(years)No.atriskTS-1手術

3年OS-TS-1

90.7%手術

82.1%HR=0.59[0.36-0.99]p=0.042(log-ranktest)01234505010023123321520716114385681919(years)3yRFS-TS-183.7%-手術

72.1%HR=0.55[0.36-0.83]p=0.004(log-ranktest)OverallsurvivalRelapse-freesurvival(%)亞組分析-IIIA期

01234505010019420319119613613267591814(years)No.atriskTS-1手術3yearOS-TS-1

77.4%-手術

62.0%HR=0.66[0.45-0.97]p=0.032(log-ranktest)0123450501001942031761701111025247117(years)3yearRFS-TS-1

69.1%-手術

56.5%HR=0.64[0.45-0.90]p=0.009(log-ranktest)OverallsurvivalRelapse-freesurvival(%)

亞組分析-IIIB期01234505010089838576595434251010(years)No.atriskTS-1手術

3yOS-TS-1

63.4%-手術

56.6%HR=0.73[0.45-1.18]p=0.192(log-ranktest)012345050100898376604335261756(years)3yRFSTS-1

49.9%--手術

38.3%HR=0.69[0.46-1.04]p=0.075(log-ranktest)OverallsurvivalRelapse-freesurvival(%)不良事件：S-1組安全參數,%所有等級3/4級腹瀉603.1惡心393.7嘔吐22.61.2白細胞減少59.41.2厭食61.16膽紅素升高461.5白細胞減少59.41.2血小板減少260.2貧血90.11.2S-1

安全人群（n=517）SakuramotoSetal.NEnglJMed.2007;357(18):1810-20.消化道反應相對較重，用藥需注意患者飲食和體重情況II、IIIA期根治術后患者,S-1單藥輔助化療顯著改善總生存期和無復發生存指南推薦：適用于D2根治術后II期和IIIA期患者，對于IIIB期，僅適用于年老體弱或體力狀況較差的患者ACTS-GC結果II,IIIA

/IIIB*

期胃癌D2切除術患者

既往未接受過化療和放療XELOX8周期（6個月）無輔助化療隨機分組主要終點：3年DFS?次要終點：OS及藥物安全性n=1035n=520n=515*第6版AJCC/UICC腫瘤分期手冊（2003-2010）?根據分期、國家及年齡、性別和淋巴結分期等分層分析?GASTRICproject:3年DFS與5年OS極為相關（Burzykowskietal.ASCO2009）卡培他濱:

1000mg/m2bidd1–14q3w奧沙利鉑:

130mg/m2d1q3w1：1?

2013WCGICA,Abstract#0-0007[AnnalsofOncology24(4):iv11–iv24,2013]術后輔助化療——XELOXCLASSICCLASSIC-DFS亞組分析結果2013WCGICA,Abstract#0-0007[AnnalsofOncology24(4):iv11–iv24,2013];Lancet.2012Jan28;379(9813):315-21.不良事件：XELOX組安全參數,%所有等級3/4級腹瀉482惡心668嘔吐397口腔炎12<1手-足綜合征191外周神經病變562中性粒細胞減少6022血小板減少268心功能紊亂2<1XELOX安全人群（n=496）Bangetal.Lancet2012;379:315-21.2013WCGICA,Abstract#0-0007[AnnalsofOncology24(4):iv11–iv24,2013]可切除胃癌圍手術期化療--MAGIC研究胃癌（占85%）或低位食管癌（15%）ECF*3cs-手術-ECF3cs單一手術N=250R069.3%N=253R066.4%ECF:E50mg/m2C60mg/m2FU200mg/m2/dcivD.Cuuningham2005ASCOabs4001Cunninghametal,NEJM2006Logrankp-value=0.009HazardRatio=0.75

(95%CI0.60-0.93)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomization0122436486072CSCSSurvivalrate36.3%23%含D1，D2以及胃食管切除術D2約占40%不良事件：化療組3/4級不良反應%術前化療術后化療中性粒細胞減少23.827.8淋巴細胞減少19.916.9白細胞減少11.511.1惡心6.412.3嘔吐5.610.1外周神經病變3.83.6口腔炎4.33.6腹瀉2.63.6皮膚改變3.41.5Cunninghametal,NEJM2006圍手術期化療組2例病人開始治療60天內死于心臟疾病圍手術期化療推薦方案及療程術前化療可以降期，提高手術切除率圍手術期化療提高遠期生存ECF圍手術期化療成為歐洲胃癌標準治療ECF（推薦分級為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）術前化療周期數為2-3周期（2B）ECF（標準）術前、后各三周期EPI50mg/m2IVd1;CDDP60mg/m2IVd1;5-FU200mg/m2IVciv24hd1-21EOF（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;

OXA130mg/m2IVd1;5-FU200mg/m2IVciv24hd1-21ECF及其改良方案q21dq21dECX（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;CDDP60mg/m2IVd1;

5-FU500-600mg/m2civ24hd1-5EOX（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;

OXA130mg/m2IVd1;

5-FU500-600mg/m2civ24hd1-5ECF及其改良方案q21dq21dECX（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;CDDP60mg/m2IVd1;

CAPE625mg/m2POBIDd1-21EOX（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;

OXA130mg/m2IVd1;

CAPE625mg/m2POBIDd1-21ECF及其改良方案q21dq21d新輔助化療與輔助化療方案的關系新輔助治療不僅可以提高手術完整性切除率，同時又是患者術后輔助化療方案選擇的最重要決定因素之一。術前新輔助化療方案有效者，輔助化療時可以繼續原方案要考慮患者術后消化道重建帶來的病理生理變化，以及重復化療的耐受性，必要時適當調整。新輔助化療無效者，輔助化療可考慮換其他藥物或定期觀察，目前缺少相應證據。入選標準:

可切除IB-VIM0胃或胃食管結合部腺癌5FU/LVOBSERVATION5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2MacdonaldJSetal,ASCOGICancersSymposium2004,Abstract6.術后輔助放化療--INT-0116研究281例275例大部分腫瘤位于胃遠端20%為賁門癌69%為T3~4期85%有淋巴結轉移D0/D1:90%D2:10%隨機分組輔助放化療較單純手術的總生存和無復發生存率提高MacdonaldNEJM345:725-730;2001化放療僅手術(P<0.001)41%50%48%31%(P<0.001)3年無復發生存（48vs31%）3年生存（50vs41%）化放療僅手術局部復發比例（19vs29%）不良事件：術后放化療組3/4級不良反應例%血液學毒性14854胃腸道反應8933流感樣癥狀259感染166外周神經病變124心血管毒性114疼痛93肺損傷11死亡31MacdonaldNEJM345:725-730;2001D0或D1術后輔助治療選擇胃癌術后復發轉移模式與手術技術和范圍密切相關施行D0/D1根治術,術后局部復發率高施行D2根治術，術后局部復發率明顯下降未達到D2手術切除或手術中可能腫瘤殘余或預計局部復發率高的患者應考慮化療聯合局部放療。D0或D1切除術后患者，放化療有助于改善生存期。D0/D1胃癌根治術后的局部進展期胃癌，可給予氟尿嘧啶類單藥（含卡培他濱）聯合放療進行輔助化療術后放化療術后放化療

適應癥：主要針對胃癌(包括胃食管結合部癌)根治術后(R0),D0或D1式淋巴結清掃

放射野：包括根治術后原發腫瘤高危復發區域和區域淋巴引流區

照射劑量：DT45-50.4Gy，每次1.8Gy，共25-28次

化療方案：選擇氟尿嘧啶類藥物（5-FU滴注或卡培他濱）術后放化療方案CAPE：

750-1000mg/m2POBID1-14q28d

放化療前1周期,放化療后2周期CF：LV200mg/m2IVPd1,15或d1,2,15,16

5-FU400mg/m2IVPd1,15或d1,2,15,16

5-FU1200mg/m2civ24h，d1,2,15,16

q28d；放化療前1周期,放化療后2周期術后放化療方案同期放化療：CAPE625-825mg/m2POBIDd1-5或d1-7,qw,5w5-FU200-250mg/m2IVciv24h,d1-5或d1-7qw,5wD2根治術后

輔助化療vs化療+放療(ARTIST)

XP:

卡培他濱2000mg/m2/dayd1-14

順鉑60mg/m2d1q3w

最多6療程

D2根治胃癌主要終點:3年無病生存率次要終點:總生存,毒性,生物標記分析458例患者隨機化隨

機化XP:

2療程卡培他濱

1625mg/m2/day+放療45Gy

5周XP:

2療程LeeJetal.JCO2012;30:268-273LeeJetal.JCO2012;30:268-273全部病人淋巴結陽性病人ARTIST結果

術后輔助化療+放化療不優于單純化療D2式根治術后不推薦輔助化療聯合放療2014年最終結果p=0.0922JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstr4008)胃癌術后輔助化療的療程尚無一致結論，歐美傾向于數月，日本多施行1年由于沒有進一步的循證醫學依據，部分專家建議沿用結腸癌的經驗，也可參照上述兩項臨床試驗聯合方案6個月單藥不超過12月術后輔助化療基本原則術后輔助化療開始時間：術后各臟器功能基本恢復正常，應盡早進行，最好在術后4周左右開始，不宜超過8-12周如超過3月再進行輔助化療可能難以帶來生存益處手術分期越晚、淋巴結清掃越不徹底、高危因素越多，術后輔助化療的力度就應該越強。還需結合患者術后體力恢復情況、年齡和伴隨基礎疾病來進行選擇。如分期較早、高齡、體質差、營養攝入不足而又具有輔助化療適應癥者，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥如S1或卡培他濱化療。輔助治療參考流程圖胃腺癌（術前分期）可切除T1NO可切除>T1N0手術或內鏡下切除術前化療手術手術術后化療D0/D1輔助放化療輔助化療病例一男性，56歲胃竇癌遠端胃大部切除術后4周手術記錄見腫物位于胃竇，侵透漿膜，胃周多發腫大淋巴