ACS抗凝全面管理策略的探索無論采取何種治療方式，

抗凝都是ACS的重要治療策略JAmCollCardiol,2008.51(2):p.210-47.EurHeartJ,2011.32(23):p.2999-3054.美國醫學會雜志中文版.2007,26(6):374-375ACS抗缺血抗血小板抗凝……PCI：經皮冠狀動脈成形術CABG：冠狀動脈旁路移植術ACS抗凝需要全面管理應對所有疾病類型覆蓋所有患者群體適應所有治療方案STEMIUA/NSTEMI老年患者腎功能不全患者糖尿病患者……PCI溶栓保守治療實現ACS抗凝全面管理的核心：

有效權衡獲益/風險缺血、再發MI、卒中……出血不同ACS亞型，出血存在差異：

STEMI患者面臨更高出血風險與UA/NSTEMI相比，STEMI患者因血管病變本身及治療方案增加出血風險患者比例（%）大出血所有ACSUAACS患者發生大出血的概況溶栓及聯用血小板GPIIb/IIIa抑制劑與STEMI大出血相關EurHeartJ.2003;24:1815-1823.變量校正OR95%CIP值溶栓1.451.07-1.970.017血小板GPIIb/IIIa抑制劑1.951.40-2.70<0.0001溶栓+血小板GPIIb/IIIa抑制劑2.091.35–3.230.0009

ACS患者基線情況與出血風險直接相關

老年及腎功能不全患者出血風險顯著增高，尤其應重視此類人群的出血與缺血平衡EurHeartJ.2003;24:1815-1823.變量校正OR95%CIP值年齡(每遞增10歲)1.281.21-1.37<0.0001女性1.431.23-1.66<0.0001腎功能不全史1.481.19–1.840.0004出血史2.831.94–4.13<0.0001平均動脈壓(每遞減20mmHg)1.111.04-1.190.0016ACUITY研究中，對于ACS患者遠期死亡的影響：再發MI：隨時間而減弱，30天已無顯著性大出血和輸血：存在持續影響，1年時仍具顯著性EurHeartJ.2009;30:1457-1466.大出血0-1天

2-7天

8-30天

>31天0.512481632HR(95%CI)死亡P值<0.001<0.0010.0010.12<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225MI0-1天

2-7天

8-30天

>31天輸血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)

相對缺血事件，出血對遠期預后的影響更為嚴重

ACS抗凝全面管理策略的探索給藥劑量的摸索給藥時機的把握給藥方法的轉換STEMI領域抗凝策略的探索UA/NSTEMI領域抗凝策略的形成給藥劑量的摸索給藥時機的把握給藥方法的轉換STEMI領域抗凝策略的探索UA/NSTEMI領域抗凝策略的形成UA/NSTEMI抗凝選擇：

依諾肝素的療效和安全性已獲循證依據證實TESSMA薈萃分析*：依諾肝素治療的UA/NSTEMI患者在所有時間點的死亡/再梗構成的復合終點事件發生率均降低18%-20%Antman,E.M.,Cohen,M.,Radley,D.,etal.,Circulation,1999.100(15):p.1602-8.*匯總分析TIMI11B和ESSENCE臨床試驗的結果在UA/NSTEMI患者PCI治療中進一步體現獲益SYNERGY研究中未交叉用抗凝藥人群進行分析發現，依諾肝素連貫治療較UFH治療顯著降低死亡或MI風險達15%（P=0.006）JAMA,2005.294(20):p.2594-600死亡或MI發生率（%）隨訪時間（天）普通肝素依諾肝素UA/NSTEMI抗凝策略：

權威指南更新促成逐步完善2002ACC/AHA2007ACC/AHA2011ACCF/AHAUA/NSTEMI患者在24h內不行CABG的情況下,依諾肝素的抗凝效果優于普通肝素(IIa類推薦，A級證據)UA/NSTEMI患者在住院期間給予依諾肝素，持續8天(I類推薦，A級證據)JAmCollCardiol,2002.40(7):p.1366-74JAmCollCardiol,2007.50(7):p.e1-e157.Circulation,2011.123(18):p.2022-60.小結循證依據已充分證實依諾肝素用于UA/NSTEMI患者保守治療及PCI治療的療效和安全性權威指南的逐步更新，促成UA/NSTEMI抗凝策略趨向成熟和完善給藥劑量的摸索給藥時機的把握給藥方法的轉換STEMI領域抗凝策略的探索UA/NSTEMI領域抗凝策略的形成STEMI抗凝之路面臨諸多挑戰針對高齡、腎功能不全等特殊人群的獲益/風險進行權衡實現STEMI患者的理想凈獲益，需要個體化方案的探討給藥劑量的摸索給藥時機的把握給藥方法的轉換基于治療方案選擇和藥物自身藥代動力學特點進行考量滿足導管室直接PCI患者快速抗凝的需要給藥劑量的摸索給藥時機的把握給藥方法的轉換STEMI領域抗凝策略的探索UA/NSTEMI領域抗凝策略的形成權衡各類人群的獲益/風險，進行個體化劑量設計ExTRACT–TIMI25研究中：根據患者年齡和腎功能情況進行了依諾肝素劑量調整：并且針對使用不同溶栓劑的亞組進行了分析

依諾肝素

<75y:30mg負荷劑量

皮下1.0mg/kgq12h(HospDC)

≥75y:無負荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h(HospDC)EurHeartJ,2007.28(13):p.1566-73

依諾肝素CrCl≤30：1.0mg/kgq24h按年齡按腎功能無論何種治療方案和基線情況，

依諾肝素使STEMI患者凈獲益達14%~22%

PCI治療4總體人群1溶栓治療5(特異性溶栓藥)糖尿病患者6腎功能不全2（CrCl<30ml/min）性別3RRR17%P=0.019RRR18%P<0.001RRR22%P<0.001RRR14%P=0.02(女性）P=0.001(男性)RRR17%RRR14%P<0.0011.AntmanEM,MorrowDA,McCabeCH,etal.NEnglJMed2006;354:1477-882.FoxKA,AntmanEM,MontalescotG,etal.JAmCollCardiol2007;49(23):2249-553.MegaJL,MorrowDA,Ost?rE,etal.Circulation.2007;115(22):2822-84.GibsonCM,MurphySA,MontalescotG,etal.JAmCollCardiol2007;49(23):2238-46

5.GiraldezRR,NicolauJC,CorbalanR,etal.EurheartJ,2007；28(13):1566-736.MorrowDA,AntmanEM,MurphySA,etal.AmHeartJ.2007;154(6):1078-84,30天臨床凈獲益（死亡、非致死性MI或大出血）不同年齡患者均體現理想的獲益/風險75歲以下：多減少27次缺血性事件，僅增加4次出血事件75歲以上：多減少22次缺血性事件，僅增加2次出血事件非致命性心梗非致命性緊急血運重建死亡非致命性TIMI大出血Dataonfile依諾肝素顯著降低主要終點事件相對風險與UFH相比，依諾肝素在隨訪30天時顯著降低主要終點事件（死亡＋非致命性心梗）風險達17%(9.9%vs12.0%，P<0.001)EurHeartJ,2007.28(13):p.1566-73相對風險:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依諾肝素普通肝素051015202530隨訪時間（天）03691215主要終點事件(%)相對風險:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相對風險:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%28依諾肝素實現更佳臨床凈獲益與UFH組相比，隨訪30天時，依諾肝素組三項預設的臨床凈獲益復合終點事件率均更低(P＜0.001)30天臨床凈獲益復合終點的發生率EurHeartJ,2007.28(13):p.1566-73RRR14%RRR18%新型抗凝藥用于ACS的安全劑量尚在探索中ARISTOTLE、AVERROES研究證實：阿哌沙班5mgbid減少房顫患者卒中及其他血栓栓塞事件的療效和安全性ACS患者安慰劑阿哌沙班2.5mgbidp.o.10mgqdp.o.10mgbidp.o.20mgqdp.o.NEnglJMed,2011.365(11):p.981-92NEnglJMed,2011.364(9):p.806-17.Circulation,2009.119(22):p.2877-85阿哌沙班組出血風險增加

阿哌沙班以相當于房顫患者的服用劑量預防ACS急性缺血，卻未能實現理想的凈獲益阿哌沙班申請適應征獲FDA優先審查權APPRAISE研究因出血事件終止研究安全劑量的確定并非一蹴而就FDA專家小組否決利伐沙班用于治療ACSATLASACS2溶栓試驗數據缺失NEnglJMed,2012.366(1):p.9-19小結權衡各類人群的獲益/風險，進行個體化劑量設計的依諾肝素給藥方案，使得各種基線情況、接受不同治療的STEMI患者全面實現臨床凈獲益給藥劑量的摸索給藥時機的把握給藥方法的轉換STEMI領域抗凝策略的探索UA/NSTEMI領域抗凝策略的形成平衡PCI患者的缺血-出血風險，需要恰當的給藥時機ExTRACT-TIMI25主研究中有4676例患者行PCI術，對術前依諾肝素的給藥時機做了嚴密的設計：追加0.3mg/kgiv.不再次給藥BrJClinPharmacol.2005;60:364-73JAmCollCardiol,2007.49(23):p.2238-46.8h12h依諾肝素1mg/kg皮下注射，有效抗凝時間至少可保持8小時，12小時后，抗凝活性將回落至0.5AXaIU/ml使抗Xa活性保持在0.5以上最后一次給藥依諾肝素顯著降低PCI患者缺血事件發生率隨訪結果：依諾肝素組30天的死亡或非致死性再梗、卒中和MI發生率均顯著低于UFH組30天的缺血事件發生率JAmCollCardiol,2007.49(23):p.2238-46.RRR22%RRR27%RRR67%P=0.001P=0.006P＜0.001在PCI患者，依諾肝素較UFH實現更佳臨床凈獲益綜合權衡有效性和安全性，依諾肝素組30天死亡、MI和大出血復合事件發生風險較UFH降低22%30天臨床凈獲益發生率JAmCollCardiol,2007.49(23):p.2238-46.RRR22%P＜0.001給藥時機的確定需考量藥物的作用機制OASIS-5研究：磺達肝癸鈉藥物機制導致導管內血栓增加

權威指南不推薦磺達肝癸鈉單獨用于PCI上游治療JNEnglJMed,2006.354(14):p.1464-76.與UFH和LMWH不同，磺達肝癸鈉對于組織因子途徑抑制物沒有影響，對接觸性血栓的預防作用較弱導管內血栓發生率（%）P=0.001OR=3.59（1.64-7.84）給藥時機確定需考量藥物的作用機制：

PCI術不推薦交叉抗凝交叉用藥增加PCI患者出血風險交叉使用UFH，依諾肝素治療組出血風險增高：

-依諾肝素→UFH(OR=2.68)-UFH→依諾肝素(OR=3.89)依諾肝素連貫治療組獲益顯著：-30天死亡和（或）MI風險較UFH連貫治療組降低17.9％，且不增加出血風險。AmHeartJ,2006.152(6):p.1042-50.NEnglJMed,2006.354(14):p.1464-76.AmCollCardiol,2007.50(7):p.e1-e157ACC/AHA明確指出：從PCI術前至整個PCI過程中應維持一致的抗凝藥，不建議交叉使用抗凝藥未考量依諾肝素藥動學數據，導致過度抗凝依諾肝素1mg/kg

ih.，療效持續8hPCI術前，最后一次依諾肝素給藥6小時以上即加用一次普通肝素過度抗凝依諾肝素產生的抗Xa因子活性仍處于高峰狀態OASIS-5SYNERGY基于ExTRACT-TIMI25研究，

ACC/AHA給出STEMI依諾肝素抗凝的詳細推薦2007年指南更新，IA級推薦依諾肝素為LMWH抗凝治療之選，并給出詳細的用藥建議，2009年STEMI/PCI指南合并更新保留此推薦I IIa IIb IIIA因延長UFH治療時間可使HIT發生危險增高，如抗凝時間>48h，建議予非UFH抗凝治療方案依諾肝素抗凝方案:<75歲，腎功能正常：初始30mg靜推,15min后繼以皮下注射1.0mg/kgq12h；≥75歲：不予靜推用藥，0.75mg/kgq12h皮下注射；肌酐清除率<30ml/min：不予靜推給藥，1.0mg/kg/24h皮下；推薦持續給予克賽?維持劑量至8天，或使用至出院（未到8天）。PCI術前接受依諾肝素治療的患者，如最后一次皮下給藥<8h，無須額外給依諾肝素；如最后一次皮下給藥時間為8~12h，額外給予依諾肝素0.3mg/kg.iv。BAAntmanEM,HandM,ArmstrongPW,etal.Circulation.2008;117(2):296-329小結給藥時機的把握需充分考量藥物的作用機制依諾肝素有效抗凝時間持續8小時，基于這一機制靈活調整PCI術前抗凝方案，實現PCI患者更佳臨床凈獲益給藥劑量的摸索給藥時機的把握給藥方法的轉換STEMI領域抗凝策略的探索UA/NSTEMI領域抗凝策略的形成PPCI患者的獲益有賴于快速可靠的抗凝BrJClinPharmacol,2005.60(4):p.364-73.Lancet,2011.378(9792):p.693-703依諾肝素靜脈注射起效迅速、抗凝效果可預測

-依諾肝素0.5mg/kg單次靜脈注射立即起效，抗Xa活性超過0.5IU/ml，有效抗凝時間可維持2.7小時依諾肝素可有效對抗ACS病理機制中起關鍵作用的因素：-與內皮細胞的親和力和抗炎作用較弱-對vonWillebrand因子釋放和糖蛋白Ib/IX受體作用顯著保障STEMI患者90min內行PPCI有效降低STEMI患者缺血風險PPCI：直接PCISTEMI→PPCIPPCI依諾肝素0.5mg/kgiv.×4.6d用或不用血小板GPIib/IIIa受體抑制劑UFHiv.×4.1d合用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑時50～70U/kg，不合用時70～100U/kg依諾肝素ih.UFHiv.或ih.隨訪30天結果依諾肝素較UFH顯著降低死亡、再發MI或ACS、或緊急血運重建次要終點事件發生風險41%（11.3%vs.6.7%，P=0.015）Lancet,2011.378(9792):p.693-703ATOLL研究設計：隨訪時間（天）次要終點發生率（%）依諾肝素RRR41%PPCI術前靜脈注射依諾肝素，顯著降低缺血風險權衡缺血-出血平衡，依諾肝素改善主要終點依諾肝素降低死亡、并發MI、手術失敗或大出血主要終點達17%（34%vs.28%，P=0.06）患者百分比（%）RRR17%Lancet,2011.378(9792):p.693-703依諾肝素在PPCI患者中實現顯著臨床凈獲益平均使用依諾肝素4.6天治療較UFH（4.1天）降低死亡、并發MI、大出血終點事件發生危險達32%（15%vs.10%，P=0.03）患者百分比（%）RRR32%Lancet,2011.378(9792):p.693-703小結基于依諾肝素靜脈注射起效迅速、抗凝效果可預測的特點，以及有效對抗ACS病理機制中關鍵因素的特性，靈活轉換給藥方式，為PPCI患者實現顯著凈獲益多項臨床研究的薈萃分析：

在STEMI患者，依諾肝素臨床凈獲益優于普通肝素27,000例患者的薈萃分析研究顯示：依諾肝素臨床凈獲益（死亡/再發MI/大出血）優于UFHEurHeartJ,2007.28(17):p.2077-86.最終臨床廣泛獲益

抗凝藥物研發RCT研究在經選擇人群中驗證療效和安全性上市后出血或其他不良反應的監測臨床實際應用驗證試驗結果的可靠性真實世界安全性監測顯示：無論CRUSADE出血評分分層如何，接受LMWH治療的NSTEMI患者大出血比例顯著低于UFHJACCCardiovascInterv,2010.3(11):p.1166-77大出血事件發生率（%）CRUSADE評分

依諾肝素在ACS領域的應用

得到權威機構的一致推薦

病種/治療方式推薦機構指南名稱推薦類別證據級別STEM