抗微生物藥物1概述

--P78回顧簡述藥物選擇的原則；簡述藥品質量的特征；藥品包裝的作用；外包裝大包裝標簽應注明；要求1．掌握抗感染藥的基本概念2．掌握抗感染藥的分類及各類藥物的作用特點3．熟悉合成抗菌藥重要品種的作用、用途和國內外進展動態，熟悉抗結核藥的主要品種及作用特點4．了解抗病毒藥、抗真菌藥和抗寄生蟲藥的作用特點及典型品種的臨床用途5．熟悉該類藥的處方藥和非處方藥的商品名抗微生物藥物概述概述

--P78抗微生物藥物市場特點市場需求大產品更新換代快濫用問題日趨嚴重化療藥物（抗感染藥）抗菌藥抗微生物藥物抗真菌藥抗病毒藥抗寄生蟲藥物抗感染藥的一種；它指具有殺滅或抑制各種病原微生物（細菌、真菌、病毒、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體）作用的藥品；抗感染藥物的概念抗感染藥物：用于治療病原體、原蟲、蠕蟲等所致感染的各種藥物。包括抗微生物藥和抗寄生蟲藥兩類；抗菌藥物：具有抑制或殺滅病原微生物的人工合成藥物抗生素：某些微生物產生的代謝產物或其人工半合成衍生物,具有抑制或殺滅其它微生物作用。（廣義）抗微生物藥病原體抗菌作用耐藥性

免疫

不良反應

體內過程機體致病抗微生物藥物的藥理學特點9常用術語抑菌藥

抑制病原菌生長繁殖；無殺滅作用殺菌藥

殺滅病原菌生長繁殖抗菌譜：

抗菌藥物的抗菌作用范圍

（窄譜和廣譜）抗菌活性抗菌藥物抑制和殺滅細菌的能力

最低抑菌濃度（MIC）

-體外抑制培養基內細菌生長的最低藥物濃度

最低殺菌濃度（MBC）

-體外殺滅培養基內細菌最低藥物濃度常用術語化療指數：評價化療藥物有效性與安全性的指標。LD50/ED50或LD5/ED95

化療指數(>3-5)，治療效果，毒性，臨床應用價值抗菌后效應：將細菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，在除去培養基中的抗菌藥后的一定時間，細菌繁殖不能恢復正常的現象。常用術語抗菌藥物作用機制抗菌藥作用機制影響細胞壁合成青霉素頭孢菌素影響胞漿膜通透性多粘菌素類抑制細菌蛋白質合成四環素氨基糖苷類影響葉酸核酸代謝磺胺類利福平喹諾酮類Ａ抑制細菌細胞壁合成細菌細胞壁的主要成分:糖類、蛋白質、類脂質

G+：壁質（黏肽、多糖肽）50%-60%

耐胞內20-30個大氣壓的滲透壓；

G-：黏肽層較薄，胞漿滲透壓低；外膜構成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白；

胞漿膜受損后，通透性增加，菌體內氨基酸、核苷酸、蛋白質、糖等內容物外漏，導致細胞死亡；多粘菌素類、多烯類抗真菌藥；Ｂ.影響胞漿膜通透性Ｃ.抑制蛋白質合成作用于30S亞基四環素類、氨基糖苷類作用于50S亞基結合，阻止肽鏈形成和延長

氯霉素、林可霉素和紅霉素Ｄ.影響細菌葉酸及核酸代謝影響細菌葉酸代謝：磺胺類，甲氧芐啶

抑制核酸合成

喹諾酮類：抑制DNA回旋酶利福霉素類：抑制DNA依賴RNA聚合酶組合圖細菌的耐藥性耐藥性：指細菌與藥物反復接觸后，細菌對藥物敏感性下降甚至消失，造成抗菌藥物對耐藥菌感染的療效降低或無效。種類：固有耐藥性獲得性耐藥性1、產生滅活酶2、降低外膜通透性3、改變靶位結構4、加強主動流出系統5、改變代謝途徑耐藥性產生機制耐藥機制一產生滅活酶水解酶——β-內酰胺類酶合成酶——氨基苷類抗生素鈍化酶

耐藥機制二降低外膜通透性耐藥機制三改變靶位結構靶蛋白與抗生素結合的親和力靶蛋白的生成或者產生新的靶酶耐藥性產生機制耐藥機制四藥物的主動外排系統特點：（1）主動泵出：需能量（2）非特異性（3）產生多重耐藥（4）泵出系統由轉運子，外膜蛋白和附加蛋白組成（5）主要對β-內酰胺類，大環內酯類，四環素

耐藥性產生機制耐藥機制五細菌代謝途徑的改變金葡菌對磺胺類耐藥的原因：

&對氨基苯甲酸生成增多

&耐藥菌株直接利用外源性葉酸耐藥性產生機制避免細菌耐藥性的產生合理選用抗菌藥足夠的劑量和療程必要時聯合用藥有計劃的輪換供藥開發新的抗菌藥四、抗菌藥物應用基本原則根據致病菌和藥物特點選藥抗菌藥物的預防性應用肝、腎功能不良者抗菌藥應用老年人、兒童、孕婦抗菌藥應用防止藥物的不合理應用抗菌藥物的聯合應用抗菌藥的預防性應用1)腸術后2)閉塞性脈管炎截肢術或外傷---氣性壞疽3)流腦,結核,瘧疾或破傷風4)風濕—青霉素5)風心病,先心病者拔牙目的：提高療效,降低毒副反應,延緩抗藥性適應癥：①病原菌未明的嚴重感染②單一抗菌藥物不能控制的嚴重混合感染③長期用藥細菌有可能產生耐藥抗菌藥物的聯合應用

①病毒感染不用;②發熱原因不明者不用;③避免皮膚粘膜等局部應用;④劑量要適當，療程應足夠;⑤慎用新藥,貴藥;防止抗菌藥物的不合理應用聯合用藥結果：無關：聯合應用≤較強的單一藥物作用相加：聯合應用=各藥作用之和增強：聯合應用>各藥作用之和拮抗：聯合應用——無效或療效減弱抗菌藥物的聯合應用聯合用藥應有明確的針對性

防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大類：

I類：繁殖期或速效殺菌劑，如β-內酰胺類。Ⅱ類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環素類、大環內酯類、氯霉素等Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類。▲Ⅰ＋Ⅱ→協同作用（青＋慶）

Ⅰ類引起細胞壁缺損，有利于Ⅱ類藥物進入細菌細胞內作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋紅或青+氯）

Ⅲ類因快速抑制細菌細胞內蛋白合成，使細菌處于靜止狀態，致使作用于細菌繁殖期的Ⅰ類藥物殺菌作用減弱，而出現拮抗作用。▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增強作用（慶＋紅）▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（慶＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）

注：1、抗菌譜一致的同一類藥物，一般不作聯用，如氨基糖苷類藥物之間。

2、作用機制（靶點）相似的藥物不能合用，如氯霉素、大環內酯類、林可霉素類等出現競爭性拮抗（50S亞基）課間思考細菌耐藥性產生的原因抗生素1

--P80抗生素的概念在高稀釋度下對一些特異微生物如細菌、真菌、立克次體、支原體、衣原體和病毒等有殺滅或抑制作用的微生物產物（次級代謝物）（狹義）抗生素的分類（按化學結構）1.β—內酰胺類(1)典型β—內酰胺類，包括：青霉素類、頭孢菌素類

(2)非典型β-內酰胺類型：如克拉維酸、舒巴坦、亞胺培南、氨曲南等2.氨基苷類：如慶大霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素等。3.大環內酯類：如紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、琥乙紅霉素等。4.四環素類：如四環素、多西環素等。5.酰胺醇（氯霉素）類：如氯霉素等。6.其他抗生素類：如萬古霉素、克林霉素、去甲萬古霉素、磷霉素等。7.抗真菌抗生素：如兩性霉素Ｂ、制霉菌素、灰黃霉素等。8.抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素Ｄ、博萊霉素、阿霉素等。9.具有免疫抑制作用的抗菌素生素：如環胞菌素。β-內酰胺類抗生素青霉素類抗生素頭孢菌素類抗生素非典型的β-內酰胺類抗生素β-內酰胺酶抑制藥β-內酰胺類抗生素的復方制劑一.β-內酰胺類抗生素分類青霉素的基本結構

β-內酰胺環6-APA1.對人和動物毒性小2.對繁殖期細菌>靜止期細殺菌作用特點產生水解酶--β-內酰胺酶β-內酰胺酶的“陷阱機制”或“牽制機制”細菌細胞壁或外膜通透性改變增強藥物外排細菌自溶酶減少本類藥物耐藥機制青霉素類共同結構特點：6-氨基青霉烷酸（6-APA)分類：天然青霉素青霉素半合成的青霉素口服不耐酶青霉素耐青霉素酶青霉素廣譜青霉素抗革蘭陰性桿菌青霉素青霉素發明者、英國科學家弗萊明澳大利亞物理學家霍華德.弗羅里因進行青霉素化學制劑的研究，而與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學和醫學獎青霉素G（盤尼西林）P83體內過程1.吸收：口服無效,注射吸收迅速而完全。2.分布：主要是細胞外液;房水、腦脊液中分布少，濃度低。3.代謝與排泄:代謝快，90%腎分泌;用藥一日一次，一日二次；為什么？t1/2:0.5~1小時生物生物后效應G+（球、桿菌）作用強；Gˉ球菌有強大殺菌，對Gˉ桿菌作用弱；青霉素G抗菌作用應用G+球菌感染：肺炎G+桿菌感染：破傷風G-球菌感染：流腦，淋病；螺旋體感染：梅毒，回歸熱。本品低毒高效；1．過敏反應最常見蕁麻疹、藥疹等和血清病樣反應較多見。最嚴重的是過敏性休克2.局部疼痛3.大劑量易引起高血鉀癥青霉素G不良反應過敏性休克臨床表現呼吸衰竭：喉頭水腫、肺水腫，支氣管痙攣→呼吸道阻塞→呼吸困難循環衰竭：血壓↓脈細弱中樞抑制：意識喪失、昏迷、大小便失禁等①嚴格掌握適應癥和一問二試三觀察②（一問）詢問過敏史③（二試）皮試：初次用、停藥72小時以上或換批號者必須做方法：同批號青霉素皮下注射，15min后觀察；局部紅腫、腫塊＞1cm，癢--陽性④注意:臨用前新鮮配制（三觀察）藥后需觀察30min才能離開注射點

過敏反應如何防治過敏性a.腎上腺素（首選）b.激素：地塞米松氫化可的松200mg+葡萄糖滴注（也可以抗休克）c.尼克剎米（糾正缺氧，興奮呼吸）d.多巴胺、阿拉明（升壓藥，調節循環）e.非那根（脫敏）出現青霉素過敏休克搶救課堂討論(1)與丙磺舒、阿司匹林等合用→青效↑(2)與氨基苷類合用→協同，但不能混合靜注(3)與抑菌藥合用→青效↓。(4)不能與重金屬，尤銅、鋅、汞配伍⑸不能與氨基酸營養液合用。藥物相互作用半合成青霉素

在青霉素G的主核6-APA上，用化學方法接上不同基團，可獲許多人工半合成青霉素酰胺酶分類藥物抗菌譜耐酸耐酶耐酸青霉素青霉素Ⅴ窄譜+-耐酶青霉素雙氯西林++廣譜，綠膿無效G-有效+-哌拉西林抗綠膿桿菌廣譜青霉素羧芐西林廣譜，綠膿有效G-有效--哌拉西林美洛西林主要作用于革蘭氏陰性菌的青霉素美西林窄譜綠膿無效G-有效-+-+匹美西林替莫西林抗菌譜及活性同青G;窄譜;耐酸可口服,

用于：輕度敏感菌感染,

恢復期鞏固治療

防止感染復發的預防用于耐藥金葡菌感染廣譜青霉素類氨芐西林P85

口服好，廣譜，耐酸不耐酶，對G－桿較強（傷寒、副傷寒沙門菌、痢疾）；對銅綠無效；易產生耐藥性；阿莫西林（阿莫林）--P85

口服好，廣譜，耐酸不耐酶，作用比氨芐西林強；頭孢菌素類

第1代，本代頭孢菌素抗菌譜廣、對革蘭陽性菌作用強，對革蘭陰性菌作用較差第2代，其抗菌譜較第1代為廣，對革蘭陽性菌的作用與第1代頭孢菌素相似或略差，對革蘭陰性菌的作用較第1代增強，但對某些腸桿菌科細菌和銅綠單胞菌等抗菌活性仍較差。腎毒性較第1代小。第3代，本代抗菌譜更廣，抗菌活性強，對革蘭陰性菌9包括綠膿桿菌和大腸桿菌）的抗菌活性甚強第4代，本代藥物抗菌活性高，抗菌譜更廣，對多數耐藥菌株活性超過第3代頭孢菌素及氨基苷類抗菌素生素。基本無腎毒性。各代頭孢菌素類藥物的特點G-G+綠膿桿菌腎毒性酶穩定第一代++++-+++--第二代+++++-