乳腺癌靶向藥物的作用機制及應用綜述,腫瘤學論文乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤，其病死率已位居女性惡性腫瘤首位。盡管乳腺癌治療方式方法諸多，靶向治療仍然是主要治療手段之一。通常根據作用機制不同，靶向藥物可被分成兩大類，一類是靶向腫瘤細胞的藥物，如：抗人表皮生長因子受體2〔HER2〕靶向藥物、PI3K/AKT/mTOR抑制劑、CDK4/6抑制劑和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶〔PARP〕抑制劑等；另一類是靶向腫瘤微環境的藥物，如抗血管新生的靶向藥物等。大量臨床數據已經證實，靶點不同，靶向藥物的臨床療效、臨床應用中面臨的問題以及可能的解決策略也各不一樣。而靶向藥物的臨床療效主要與其在細胞內的作用機制密切相關。因而，本文將乳腺癌靶向藥物的作用機制以及臨床應用策略等方面的最新進展進行綜述。1抗HER2靶向治療自1984年美國學者初次發現乳腺癌的HER2基因，HER2通路在乳腺癌發生、發展中的重要性逐步被人們認識，阻斷HER2信號通路成為靶向治療研究的主要策略。根據分子機制，靶向HER2的藥物主要分3大類：第1類是單克隆抗體，包括曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，它們分別與HER2受體胞外Ⅳ或Ⅱ區域特異性結合，抑制HER2受體活化；第2類是小分子酪氨酸激酶抑制劑，代表藥物為拉帕替尼，其可逆地與表皮生長因子受體〔EGFR〕和HER2受體酪氨酸激酶區的三磷酸腺苷〔ATP〕位點結合，抑制其酪氨酸激酶活性；第3類藥物為單克隆抗體和化療藥的偶聯體，代表藥物為抗體偶聯藥物曲妥珠單抗-emtansine〔TDM1〕，是曲妥珠單抗與抗微管蛋白化療藥物通過二硫鍵有機結合，既具有靶向作用，又具有化療效果，能夠選擇性將化療藥物帶入癌細胞中，加強癌細胞凋亡的誘導作用。在抗HER2的靶向藥物中，曲妥珠單抗是最早被批準上市的靶向治療藥物。既往在晚期乳腺癌，H0648G和M77001兩項關鍵性研究證明：曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物一線治療給病人帶來生存獲益[1-2].其后，在早期乳腺癌，幾項大型臨床研究已經證明：曲妥珠單抗聯合化療能降低HER2陽性早期乳腺癌病人的疾病復發和死亡風險，顯著改善病人預后。因而，指南推薦曲妥珠單抗聯合化療是HER2陽性乳腺癌病人晚期一線以及輔助治療的標準方案。自從1998年曲妥珠單抗被批準在臨床應用，HER2陽性乳腺癌的預后顯著改善。但是，越來越多的臨床實踐證實曲妥珠單抗療效仍然有限，于是具有不同作用機制的靶向HER2的藥物被研發，并應用于臨床。新的治療策略也被廣泛討論，例如不同作用機制的靶向藥物聯合應用的療效研究。CLEOPATRA臨床研究比擬了帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯合多西他賽一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的療效，結果顯示：相對于曲妥珠單抗聯合多西他賽組，雙靶向治療組無進展生存期〔PFS〕延長了6.3個月〔18.7個月vs.12.4個月，HR:0.68,P0.001〕，中位總生存期〔OS〕延長了15.7個月〔56.5個月vs.40.8個月，P=0.0002〕[3],因而，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯合多西他賽治療已經取代曲妥珠單抗聯合化療，成為HER2陽性晚期乳腺癌一線優選治療方案。在新輔助治療中應用雙靶向聯合化療也能顯著提高病理完全緩解〔pCR〕率。NeoSphere研究顯示：帕妥珠單抗+曲妥珠單抗聯合多西紫杉醇〔THP〕較單靶向曲妥珠單抗聯合多西紫杉醇〔TH〕顯著提高pCR率〔45.8%vs.29.0%〕[4].NeoALTTO研究也證實：拉帕替尼+曲妥珠單抗聯合紫杉醇〔LHP〕較曲妥珠單抗單靶向聯合紫杉醇〔HP〕進一步提高PCR率〔51.3%vs.29.5%〕[5].但是，在輔助治療中，雙靶向聯合化療當前尚未獲得陽性結果。2020年美國臨床腫瘤學會〔ASCO〕發表的ALTTO研究沒有能證明拉帕替尼+曲妥珠單抗雙靶向治療在早期乳腺癌的獲益[6],雙靶向治療在晚期和新輔助治療的獲益能否在輔助治療被證實尚需要進一步前瞻性臨床試驗驗證。大量研究證明，曲妥珠單抗是HER2陽性乳腺癌的基礎治療，無論曲妥珠單抗單靶向或雙靶向聯合化療均給病人帶來生存獲益；然而，在臨床實踐中，70%HER2陽性乳腺癌對曲妥珠單抗原發耐藥，幾乎全部病人在治療經過中繼發耐藥[6].怎樣克制曲妥珠單抗耐藥成為抗HER2靶向治療需要解決的關鍵問題。當前主要有3種策略用于解決曲妥珠單抗耐藥的問題。第1種策略是換用不同作用機制的靶向藥物。一項Ⅲ期臨床研究證實，在既往用過蒽環及紫衫類藥物、曲妥珠單抗耐藥的晚期乳腺癌，拉帕替尼聯合卡培他濱顯著提高疾病進展時間〔TTP〕〔8.4個月vs.4.4個月，P0.01〕[7],證明拉帕替尼能夠克制曲妥珠單抗耐藥。EMILIA研究證實，在既往接受紫杉類藥物和曲妥珠單抗治療耐藥的HER2陽性轉移性乳腺癌，TDM1二線治療比照拉帕替尼聯合卡培他濱顯著降低病人疾病進展風險〔PFS:9.6個月vs.6.4個月；HR:0.65,P0.001〕，改善總生存〔OS:30.9個月vs.25.1個月，HR:0.68,P0.001〕[8].因而，當前臨床上TDM1已經取代拉帕替尼成為HER2陽性晚期乳腺癌曲妥珠單抗治療失敗的二線標準治療。第2種策略是不同作用機制的兩種靶向藥物聯合應用。EGF104900研究顯示，曲妥珠單抗耐藥的晚期乳腺癌繼續應用曲妥珠單抗聯合拉帕替尼可改善病人總生存，證明不同作用機制的雙靶向藥物聯合治療逆轉曲妥珠單抗耐藥[9].第3種策略是找到耐藥通路，靶向該通路藥物聯合曲妥珠單抗治療。BOLERO-3研究顯示，對于接受過紫杉類和曲妥珠單抗治療失敗的病人，曲妥珠單抗+依維莫司聯合長春瑞濱比照曲妥珠單抗+長春瑞濱方案延長病人PFS〔7.0個月vs.5.8個月，HR:0.78,P=0.0067〕[10].因而，PI3K/AKT/mTOR通路活化可能是曲妥珠單抗耐藥的主要通路，依維莫司聯合曲妥珠單抗治療有望成為逆轉曲妥珠單抗耐藥的新策略。2抗血管新生靶向治療血管新生是導致腫瘤轉移的主要原因，因而，靶向血管新生的治療也是乳腺癌治療的重要策略之一。當前，可應用于乳腺癌的抗血管新生藥物包括：靶向血管內皮生長因子〔VEGF〕的貝伐單抗和靶向血管內皮細胞生長因子受體2〔VEGFR2〕的雷莫盧單抗，以及多靶點的索拉非尼和舒尼替尼。貝伐單抗在晚期乳腺癌治療中的應用尚存爭議。ECOG2100臨床研究比擬紫杉醇聯合貝伐單抗比照紫杉醇單藥一線治療轉移性乳腺癌的療效，結果顯示，聯合組較對照組PFS延長5.9個月〔11.8個月vs.5.9個月，P0.001〕[11].隨后的AVADO、RIBBON研究顯示，貝伐單抗聯合紫杉、蒽環及卡培他濱一線及二線治療PFS獲益程度均顯著低于ECOG2100研究，且存在嚴重不良反響[12-14].因而，2018年12月美國食品藥品監督管理局〔FDA〕撤銷了貝伐單抗在晚期乳腺癌的適應證。然而，貝伐單抗在晚期乳腺癌的研究并未終止，IMELDA研究顯示，HER2陰性轉移性乳腺癌經太多西他賽聯合貝伐單抗一線治療后，卡培他濱聯合貝伐單抗維持治療較貝伐單抗單藥維持治療PFS和OS均獲益[15].TINIA研究顯示，貝伐單抗聯合化療一線治療進展后，二線及三線貝伐單抗聯合單藥化療無病生存獲益[16].盡管以上陽性結果重新喚起人們對貝伐單抗治療的自信心。但是，鑒于獲益與風險的評估，2020年美國ASCO進展期HER2陰性乳腺癌治療指南提出，貝伐單抗只合適于異常感覺和狀態嚴重或危及生命的內臟轉移病人[17].貝伐單抗的經歷體驗教訓提示，針對VEGF的療效是有限的，我們需要不斷研究新型抗血管生成的靶向治療藥物。索拉菲尼〔sorafenib〕是抗血管生成的多靶點口服藥物，能夠抑制包括VEGFR等多個受體酪氨酸激酶，進而起到抑制腫瘤生長以及抗血管生成的作用。一項Ⅲ期臨床研究表示清楚，索拉菲尼聯合卡培他濱一線、二線治療HER2陰性復發轉移性乳腺癌可改善病人PFS〔6.4個月vs.4.1個月，HR:0.58,P=0.001〕[18].但是，并非所有的抗血管生成藥物均獲得陽性結果。Ⅲ期臨床研究顯示，舒尼替尼單藥比照卡培他濱治療既往接受過治療的HER2陰性晚期乳腺癌并未帶來生存獲益[19].雷莫盧單抗〔ramucirumab〕是一種針對VEGFR2的完全人源化的單克隆抗體，多個隨機對照Ⅲ期臨床研究已經證明其單藥或聯合化療在胃癌和非小細胞肺癌的生存獲益[20-22].然而，2021年剛剛發表在JCO的ROSE/TRIO-12研究顯示，ramucirumab聯合多西他賽比照多西他賽聯合安心撫慰劑治療轉移性乳腺癌僅有PFS獲益趨勢〔9.5個月vs.8.2個月，HR=0.88,P=0.077〕，并未到達主要終點[23].上述研究顯示，抗血管生成靶向藥物在乳腺癌中的治療尚需深切進入討論，將來需要尋找療效預測靶點，優化獲益人群，有針對性地應用抗血管生成治療，才能給病人帶來更大獲益。3PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑在乳腺癌的發生發展經過中，PI3K/AKT/mTOR通路發揮重要作用。它一方面處于HER2通路下游，PI3K/AKT/mTOR通路活化介入曲妥珠單抗治療耐藥；另一方面，它還與雌激素受體〔ER〕信號通路交互激活，介入內分泌治療繼發耐藥的發病機制。依維莫司是mTOR靶蛋白的抑制劑，大量研究證明，依維莫司通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性，逆轉芳香化酶抑制劑耐藥。BOLERO-2研究顯示，對于既往口服來曲唑或阿那曲唑治療失敗的絕經后晚期乳腺癌病人，依維莫司聯合依西美坦顯著延長了病人的PFS〔6.9個月vs.2.8個月，P0.001〕[24].TAMRAD研究證明，對于芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經后轉移性乳腺癌，他莫昔芬聯合依維莫司顯著改善PFS〔8.6個月vs.4.5個月，P=0.0021〕[25].2020年一項Ⅱ期臨床研究顯示，對于芳香化酶抑制劑治療失敗的晚期乳腺癌病人，依維莫司聯合氟維司群的中位TTP為7.4個月，疾病穩定〔SD〕率為35%[26].上述研究結果均提示，對于芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經后晚期乳腺癌病人，換用其他內分泌藥物聯合依維莫司將成為逆轉內分泌治療耐藥的新策略。PI3K/AKT/mTOR通路活化位于HER2下游，曲妥珠單抗對HER2的阻斷勢必繼發性帶來下游信號通路活化，導致耐藥發生。前述BOLERO-3研究已經顯示曲妥珠單抗+依維莫司聯合化療逆轉曲妥珠單抗耐藥。然而，最近發表的BOLERO-1研究沒有能證實依維莫司+曲妥珠單抗聯合紫杉醇一線治療HER2陽性乳腺癌優于曲妥珠單抗聯合紫杉醇療效。依維莫司+曲妥珠單抗一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的失敗告訴我們，PI3K/AKT/mTOR活化可能是曲妥珠單抗治療耐藥的繼發現象，對于曲妥珠單抗治療敏感的病人，這種通路的活化可能不占優勢。這樣的結果也提示我們需要進一步前瞻性研究，尋找療效預測的靶點，明確真正從依維莫司靶向治療獲益的人群。4其他靶向治療藥物CDK4/6抑制劑是細胞周期阻滯劑。Ⅱ期研究結果顯示，CDK4/6抑制劑哌泊塞克雷〔palbociclib〕聯合來曲唑比照單藥來曲唑一線治療絕經后ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌病人，PFS顯著獲益〔20.2個月vs.10.2個月，P0.001〕[27].基于Ⅱ期試驗獲得的重大成果，2021年2月美國FDA加速批準了palbociclib聯合來曲唑作為初始方案治療絕經后ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌。另一個曾經有影響的靶向藥物是PARP抑制劑，它主要通過影響DNA損傷修復，造成DNA損傷累積，最終誘導腫瘤細胞凋亡。PARP抑制劑最早的研究是在治療三陰性乳腺癌方面。既往II期臨床研究顯示，PARP抑制劑iniparib聯合吉西他濱聯合卡鉑〔GC〕治療轉移三陰性乳腺癌，病人的PFS和OS均獲益〔PFS:5.9個月vs.3.6個月，P=0.01;OS:12.3個月vs.7.7個月，P=0.01〕[28].但進一步Ⅲ期研究并沒有獲得陽性結果[29].究其原因，三陰性乳腺癌是異質性疾病，PARP抑制劑并非對全部三陰性乳腺癌治療有效，只是對部分存在DNA修復缺陷的乳腺癌有效，2018年發表的Ⅱ期臨床研究顯示，iniparib聯合GC方案新輔助化療病理評估達RCB0/1比率的病人BRCA1/2突變病人最高〔BRCA1/2突變者：100%,BRCA1/2非突變者：43%〕。將來PARP抑制劑的研究需要尋找療效預測指標，BRCA1/2基因